DE3715955A1 - Tetrahydronaphthalin- und indanderivate - Google Patents

Tetrahydronaphthalin- und indanderivate

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DE3715955A1 DE19873715955 DE3715955A DE3715955A1 DE 3715955 A1 DE3715955 A1 DE 3715955A1 DE 19873715955 DE19873715955 DE 19873715955 DE 3715955 A DE3715955 A DE 3715955A DE 3715955 A1 DE3715955 A1 DE 3715955A1
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Peter Dr Mohr
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate der allgemeinen Formel
worin X und Y -CH2- oder ≦λτC(CH2)2; Z einen Rest -CHR8-, ≦λτCO, ≦λτCR8OR7, -CHR8-CHR8-, -CHOR7-CH2-, -CO-CHOR7 oder -CHOR7-CHOR7- darstellt; R1 Fluor, Chlor, Jod, o- oder m-Brom, nieder-Alkoxy, Acyloxy, Nitro, Hydroxy, Amino, nieder- Alkylamino, di-nieder-Alkyl-amino oder Phenyl; oder nieder-Alkyl in o- oder m-Stellung; R2 und R3 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen und einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl darstellt, R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen; R6 Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl oder einen Rest -OR7; R7 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Acyl; R8 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; m eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt; mehrere anwesende Reste R1, R7 oder R8 untereinander verschiedenen sein können; R6 Wasserstoff ist, wenn gleichzeitig Z -CH2-CH2- und m = 0 sind; mit Ausnahme des 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4- tetramethyl-6-(α-methylstyryl)naphthalins und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierten Derivaten.
Die Bezeichnung "nieder" bezieht sich auf Gruppen mit 1-6 C-Atomen. Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl bzw. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und sek.-Butoxy. Alkyl- und Alkoxygruppen R4 und R5 enthalten vorzugsweise bis zu 10 C-Atome, wie Octyl, Nonyl, Decyl und 2,2-Dimethyloctyl bzw. Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy und 2,2-Dimethyloctyloxy. Beispiele von Acyloxygruppen sind Alkanoyloxygruppen, vorzugsweise nieder- Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy und Caproyloxy; oder Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, p-Nitrobenzoyloxy und Toluoyloxy; oder Aralkanoyloxygruppen wie Phenylacetoxy; oder Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl und Aethoxycarbonyl. Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Verbindungen der Formel I können als trans- oder cis-Isomere oder cis/trans-Isomerengemische vorliegen. Im allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel I bevorzugt.
Von den Verbindungen der Formel I sind weiterhin diejenigen bevorzugt, in denen X und Y eine Gruppe ≦λτC(CH3)2 darstellen, und solche, in denen m = 1 oder 2, insbesondere 1, ist. In Bezug auf die Substituenten R2 und R3 sind Wasserstoff für R2 und nieder-Alkyl, insbesondere Methyl für R3 bevorzugt. R4 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 C-Atomen. R5 und R6 sind vorzugsweise Wasserstoff.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I, die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe solcher Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt,
wobei entweder
A einen der Reste -CH(R3)P⁺(Q)3Y- oder -CH(R3)-P(O)(OAlk)2 darstellt, und B einen Rest R21-CO- darstellt; oder
A einen Rest R31-CO- und B einen der Reste -CH(R2)P⁺(Q)3Y-, oder -CH(R2)-P(O)(OAlk)2 oder -CH(R21)MgHal darstellt; oder
A einen Rest -CH(R31)MgHal und B einen Rest R2-CO- darstellt; wobei in den obigen Formeln Q Aryl: Y- das Anion einer organischen oder anorganischen Säure; Alk eine niedere Alkylgruppe; Hal Halogen; R21 und R31 Wasserstoff, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl ist; und R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6- (α-methylstyryl)naphthalin und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierte Derivate von der Herstellung ausgenommen sind,
worauf gewünschtenfalls eine Nitrogruppe R1 zur Aminogruppe reduziert wird, gewünschtenfalls eine Aminogruppe R1 mono- oder di-alkyliert, gewünschtenfalls eine Acyloxygruppe R1 oder OR7 verseift, eine in Z enthaltene Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert und gewünschtenfalls eine Hydroxygruppe R1 oder OR7 oder eine in Z enthaltene Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann nach den bekannten Methoden der Wittig-, Horner- oder Grignard-Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d. h., bei Verwendung einer Verbindung der Formel II mit A = -CH(R3)P⁺(Q)3Y- oder der Formel III mit B = -CH(R2)P⁺(Q)3Y-, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Von den anorganischen Säureanionen Y- ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q ist vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest wie p-Tolyl.
Bei der Horner-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel II mit A = -CH(R3)-P(O)(OAlk)2 oder der Formel III mit B = -CH(R2)-P(O)(OAlk)2 werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, DMSO, Tetrahydrofran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit A = -CH(R31)MgHal bzw. der Formel III mit B = -CH(R21)MgHal kann in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion vorgenommen werden, z. B. in einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und anschliessender Wasserabspaltung mit sauren Agentien, z. B. mit organischen Säuren wie p-Toluolsulfosäure.
Verbindungen der Formel I, die im Phenylring eine Aminogruppe enthalten (d. h., in denen ein Rest R1 Amino ist) werden zweckmässig über die entsprechenden Nitroverbindungen hergestellt. Eine in einer Verbindung der Formel I enthaltene Nitrogruppe kann in an sich bekannter Weise durch Reduktion, z. B. mit nascierendem Wasserstoff in eine Aminogruppe übergeführt werden. Eine in einer Verbindung I vorhandene Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise mono- oder di-alkyliert werden, z. B. durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln wie Alkylhalogeniden oder -sulfaten, oder durch reduktive Alkylierung mit Aldehyden wie Formaldehyd oder Acetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid. Die Reduktion einer in Z enthaltenen Carbonylgruppe sowie die Alkylierung und Acylierung von Hydroxygruppen kann ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Beispielsweise kann eine Carbonylgruppe durch Behandlung mit Reduktionsmitteln wie Natriumborhydrid zur Hydroxygruppe reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam. Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti- keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergische/ anti-inflammatorische Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann:
  • A) Die anti-keratinisierende Wirkung kann nach dem folgenden Prozedere am Rhinomausmodel bestimmt werden. Die Haut der Rhinomaus zeichnet sich durch das Vorhandensein von mit Keratin ausgefüllten Utriculi der Epidermis und subkutanen Zysten aus, welche beide von Haarfollikeln herrühren. Die Verabreichung von Retinoiden führt zu einer Hyperproliferation der Epidermis und der epithelialen Auskleidung der Utriculi. Die Verdickung der Epidermis und die Reduktion der Grösse der Utriculi führen zu einer Normalisierung der veränderten Struktur der Epithelschicht. Die tägliche topische Applikation von 0,1 ml/cm2 Haut der Rhinomaus von einer 3%igen Acetonlösung einer wirksamen Versuchsverbindung während 3 Wochen bzw. die dreimalige wöchentliche orale Verabreichung in Arachisöl während 3 Wochen führt zu einer signifikanten Proliferation der Epidermis und markanten Verkleinerung der mit Keratin angefüllten Utriculi.
  • B) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedure bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Ratte 15 mg in Arachisöl gelöstes Dimethylbenz(a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzinogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen. Die Volumina werden nach der Formel D/2 · d 2 berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Kontrolltieren, welche ausschliesslich normales Futter erhalten, die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt:
    • 1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
    • 2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
  • C) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantablen Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert. 0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.
    Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet:
  • D) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der folgenden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche Holtzmann-Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen. Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 µg Oestradiolbenzoat und 250 µg Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d. h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginalepithel abgelesen. Für die Berechnung der mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.
  • E) Die Wirkung der Verbindungen I auf die Sebum-Ausscheidung bei Ratten wurde nach dem folgenden Prozedere bestimmt. Männliche Ratten von ungefähr 50-60 g Körpergewicht wurden im Alter von 21-22 Tagen kastriert. Eine Woche nach dieser Operation wurden die Ratten in einer Reinigungslösung gewaschen, um Sebum, das vor der Testperiode ausgeschieden wurde, zu entfernen. Einer Gruppe von Ratten wurden lediglich die verwendeten Trägermaterialien verabreicht. Eine weitere Gruppe von Ratten erhielt gleichzeitig auch noch 100 µg Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl pro Ratte und Tag. Einer weiteren Gruppe von Ratten wurde täglich pro Ratte 100 µg Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl subkutan und die Versuchsverbindungen in verschiedenen Dosen in 0,2 ml Propylenglykol oral verabreicht. Die Ratten wurden während 14 Tagen so behandelt. Am 15. Tag wurde das Sebum von der Hautoberfläche und dem Pelz entfernt, indem der ganze Körper der Versuchstiere in ein bestimmtes Volumen Aceton getaucht und während 2 Minuten darin gebadet wurde. Ein Aliquot des Lösungsmittelbades wurde eingedampft, und der feste Rückstand gravimetrisch bestimmt. Die Inhibierung der Testosteron-stimulierten Zunahme der Sebum-Ausscheidung im Vergleich zu den entsprechenden Werten von nur mit Testosteronpropionat behandelten Ratten wurde als Mass für die Wirkung verwendet.
Die Resultate dieser Versuche A-E mit Verbindungen der Formel I sind in den nachstehenden Tabellen I-V aufgeführt.
Tabelle I
A) Anti-keratinisierende Wirkung an der Rhinomaus
Tabelle II
B) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors
Tabelle III
C) Wirkung am transplantablen Chondrosarkom der Ratte
Tabelle IV
D) Antimetaplastische Wirkung an der Ratte
Tabelle V
E) Hemmung der Sebumproduktion an der Ratte
a: (E)-6-(p-Fluor-α-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin
b: (E)-6-(p-Brom-α-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin
c: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-α-methylstyryl]- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin
d: 1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl]indan
e: (E)-6-(p-Jod-α-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin
f: (E)-6-(p-Chlor-α-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin
g: 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α-methylstyryl)- 7-octylnaphthalin
Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Propylaxe der genannten Affektionen verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
45 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 200 ml 1,2-Butylenoxid suspendiert. Nach Zugabe von 8 g 4-Fluorbenzaldehyd kocht man das Gemisch während 16 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen giesst man die klare, gelbliche Lösung in 1 l Methanol/Wasser (6 : 4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan umkristallisieren und ergibt 11,2 g (E)-6-(p-Fluor-α- methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 99-101°.
In analoger Weise erhält man
(E)-6-[p-Chlor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 125-126°;
(E)-6-[p-Jod-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 124-126°;
(E)-6-[p-Nitro-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 164-165°;
(E)-6-[2-(4-Biphenylyl)-1-methylvinyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt
127-128°;
(E)-6-[m-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 72-73°;
(E)-6-[m-Brom-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 98-99°;
(E)-6-[o-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 75-77°;
(E)-6-[o-Brom-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 64-66°;
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl]indan, Schmelzpunkt 48-50°;
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methyl-p-nitrostyral]- indan, Schmelzpunkt 149-150°;
5-(p-Fluor-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindan, Schmelzpunkt 75-77°;
5-(p-Chlor-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindan, Schmelzpunkt 96-98°;
5-(p-Jod-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindan, Schmelzpunkt 129-131°;
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-p-methoxy-α-methylstyryl]- indan, Schmelzpunkt 83-84°;
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1-dimethyl-6-(α-methylstyryl)- naphthalin, Schmelzpunkt 46-48° (aus Aethanol);
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1-dimethyl-7-(α-methylstyryl)- naphthalin, Schmelzpunkt 58-59° (aus Aethanol);
7-[(E)-p-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,1- dimethylnaphthalin, Schmelzpunkt 64-65° (aus Aethanol).
Beispiel 2
358 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0° mit 400 ml n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0° tropft man eine Lösung von 78,5 g p-Methoxybenzaldehyd in 200 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 2 l Methanol/Wasser (6 : 4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan umkristallisieren und ergibt 138 g 1,2,3,4- Tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-α-methylstyryl]-1,1,4,4- tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 108-110°.
In analoger Weise erhält man
p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]phenylacetat, Schmelzpunkt 114-116°;
m-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]phenylacetat, Schmelzpunkt 83-85°;
o-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]phenylacetat, Schmelzpunkt 78-80°;
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,m-dimethylstyryl) naphthalen, Schmelzpunkt 106°;
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,o-dimethylstyryl) naphthalin, Schmelzpunkt 61-62°;
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,3,5- trimethylstyryl)naphthalin, Schmelzpunkt 113-114°;
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,2,5- trimethylstyryl)naphthalin, Schmelzpunkt 72°;
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,2,6- trimethylstyryl)naphthalin, Schmelzpunkt 78°.
Beispiel 3
6 g 6-[p-Nitro-α-methylstryryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin werden in 200 ml Essigsäure gelöst und nach Erwärmen auf 90° innerhalb von 20 Minuten mit 4,5 g aktiviertem Eisenpulver versetzt. Danach gibt man 60 ml Wasser hinzu und versetzt nach weiteren 30 Minuten erneut mit 60 ml Wasser. Nach 1-stündigem Rühren bei 90° kühlt man ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Aether. Die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter Sodalösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat dampft man ein und erhält ein braunes Oel, das durch Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigsäure 4 : 1) gereinigt wird. Umkristallisation aus Hexan ergibt 4,5 g p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]anilin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 106-108°.
Beispiel 4
320 mg (p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)propenyl]anilin werden in 5 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit 440 mg Acetaldehyd und 190 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten stellt man durch Zugabe von Essigsäure ein pH von 6-7 ein und gibt erneut 440 mg Acetaldehyd hinzu. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, macht durch Zugabe von 2N Kalilauge alkalisch und extrahiert mit Aether. Das nach Trocknen und Eindampfen des organischen Lösungsmittels erhaltene bräunliche Oel wird über Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Essigester 9 : 1) und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 280 mg N,N-Diäthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)propenyl]anilin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 89-90°.
Beispiel 5
6,1 g (1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)- äthylketon werden in 25 ml abs. Aether gelöst und bei 0° zu einer Benzylmagnesiumchlorid-Lösung, hergestellt aus 0,6 g Magnesium und 4,3 g Benzylchlorid in 30 ml abs. Aether, getropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung, extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das so erhaltene Oel wird in 100 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung, extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch Filtration über eine kurze Säule (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) gereinigt und aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert. Man erhält 3 g 6-(α-Aethylstyryl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 65°.
Beispiel 6
1,1 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) werden mit abs. Pentan gewaschen, getrocknet und in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Unter Eiskühlung tropft man eine Lösung von 5,3 g Diäthyl-benzylphosphat in 50 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 1 Stunde lässt man eine Lösung von 5 g 1,2,3,4- Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl-aldehyd in 40 ml Dimethylformamid hinzutropfen und rührt über Nacht bei 40°. Man giesst das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mehrfach mit Aether, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene Oel wird zur Abtrennung des Z-Isomeren chromatographiert (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,1 g (E)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4- tetramethyl-6-styrylnaphthalin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 57-58°.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 6 werden durch Wittig-Horner- Reaktion von 6,8 g Diäthyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)methanphosphonat mit 2,4 g Acetophenon nach Umkristallisation aus Methanol 1,5 g (E)-1,2,3,4-Tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethyl-6-(β-methylstyryl)naphthalin in farblosen Kristallen erhalten, Schmelzpunkt 72-73°.
Das in diesem Beispiel verwendete Phosphonat lässt sich in einfacher Weise ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4- tetramethyl-6-naphthyl-aldehyd herstellen: Reduktion mit Natriumborhydrid in Aethanol zur entsprechenden Hydroxymethylverbindung (Schmelzpunkt 78° aus Pentan), Ueberführung in die Brommethylverbindung durch Reaktion mit Phosphortribromid (Siedepunkt 125°/0,01 mm) und Reaktion mit Triäthylphosphit (16 Stunden, 150°, Schmelzpunkt 55° aus Hexan).
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 werden aus 20 g [1-[5,6,7,8- Tetrahydro-2-naphthyl)äthyl]triphenylphosphoniumbromid und 4 g Benzaldehyd nach Chromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) 4,6 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6-(α-methylstyryl)- naphthalin als farbloses Oel erhalten, Siedepunkt ca. 170°/0,01 mm).
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 3,7 g NaH (50% in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von Diäthylbenzylphosphonat in 30 ml Dimethylformamid. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 12,6 g 7-Acetyl-1,1,4,4,6-pentamethyltetralin in 60 ml Dimethylformamid im Laufe von 2 Stunden hinzu. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend noch 1 Stunde auf 60° erwärmt. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis, extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) und Kristallisation aus Hexan erhält man 3,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4,7- pentamethyl-6-[(E)-α-methylstyryl]naphthalin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 75-77°.
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 9 wird aus Diäthylbenzylphosphonat und 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-3-octyl-2- acetonaphthon 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl- 6-(α-methylstyryl)-7-octylnaphthalin hergestellt, Schmelzpunkt 47-48° (aus Hexan).
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 1 werden aus 7,1 g [1-(1,1,3,3- Tetramethyl-indan-2-on-5-yl)äthyl]triphenylphosphoniumbromid und 1,4 g Benzaldehyd nach Chromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan/Aether = 9 : 1) und Umkristallisation aus Hexan 800 mg das 1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α- methylstyryl]-2-indanon erhalten, Schmelzpunkt 83-85°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Phosphoniumbromid lässt sich in einfacher Weise durch Friedel-Crafts-Acetylierung von 1,1,3,3-Tetramethylindanon, Reduktion der Acetylgruppe mit Natriumborhydrid und Umsetzung mit Triphenylphosphoniumbromid herstellen.
Beispiel 12
1,4 g 1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl]-2- indanon werden in 100 ml Aethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 16- stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mehrfach mit Aether. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand lässt sich aus Hexan umkristallisieren und ergibt 1,1 g 1,1,3,3- Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl]-2-indanol in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 63-67°.
Beispiel 13
Zu einer aus 1,90 g Benzylchlorid und 437 mg Mg-Spänen in 30 ml abs. THF hergestellten Grignard-Lösung werden bei 0° 2,80 g 6′-(tert-Butyldimethylsiloxy)-5′,6′,7′,8′-tetrahydro- 5′,5′,8′,8′-tetramethyl-2-acetonaphthon, in 10 ml abs. THF, getropft. Nach 15 Minuten hydrolysiert man mit H2O, extrahiert mit Aether und wäscht die organischen Phasen gründlich mit H2O. Nach Trocknen und Abziehen der Lösungsmittel wird der Rückstand, ein viskoses Oel, in 20 ml CH2Cl2 aufgenommen und mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 6 Stunden filtriert man über Kieselgel, und behandelt das Rohprodukt ca. 14 Stunden bei 40° mit 6,3 g nBu4NF · 3 H2O in 20 ml THF. Das Reaktionsprodukt wird zwischen Wasser und Aether verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Filtration über Silicagel liefert 2,27 g eines Oels, das alle drei möglichen Doppelbindungsisomeren enthält. Um diese zu äquilibrieren, behandelt man mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml CHCl3 bei 45-50°. Nach 24 Stunden chromatographiert man über eine kurze Silicagelsäule (Petroläther : AcOEt = 7 : 3) und kristallisiert aus Hexan um. Einmalige Wiederholung der Isomerisierung mit der Mutterlauge liefert insgesamt 1,32 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6[(E)- α-methylstyryl]-2-naphthalenol, Smp. 102-103°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
p-Bromphenylessigsäure wird durch doppelte Alkylierung, Ueberführung in das Säurechlorid und Tandem-Friedel-Crafts- Reaktion des Säurechlorids mit Isobutylen unter SnCl4- bzw. AlCl3-Katalyse in 6-Brom-3,4-dihydro-1,1,4,4-tetramethyl- 2(lH)-naphthalenon übergeführt, aus dem man durch NaBH3-Reduktion und Silylierung mit TBDMS-Cl/Imidazol das [(6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-(2-naphthyl)- oxy]tert.-butyl-dimethylsilan erhält. Grignard-Reaktion mit Acetaldehyd und MnO2-Oxidation liefert das 6′-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-5′,6′,7′,8′-tetrahydro-5′,5′,8′,8′- tetramethyl-2-acetonaphthon.
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 13 erhält man aus Benzylmagnesiumchlorid und 7′-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)- 5′,6′,7′,8′-tetrahydro-5′,5′,8′,8′-tetramethyl-2-acetonaphthon das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl- 7-[(E)-α-methylstyryl]-2-naphthalenol, Smp. 89-91°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
m-Brombenzylcyanid wird durch doppelte Alkylierung und basische Hydrolyse in 2-(m-Bromphenyl)-2-methylpropionsäure überführt, die in Analogie zu den in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensstufen über das 7-Brom-3,4-dihydro-1,1,4,4- tetramethyl-2(1H)-naphthalenon weiter umgesetzt wird.
Beispiel 15
144 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion werden in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 740 mg Diäthylfluorphenylmethanphosphonat (hergestellt am Benzylfluorid durch radikalische Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Umsetzung mit Triäthylphosphit) versetzt. nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man 1,15 g 5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-acetonaphthon zu und erwärmt über Nacht bei 55°. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eiswasser, und extrahiert mit Aether. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 1,3 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 99 : 1) gereinigt wird und nach Umkristallisation aus Hexan 77 mg 6-[(Z)-β-Fluor-α-methylstyryl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin ergibt, Smp. 100°.
Beispiel 16
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 19,4 g [1-(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)äthyl]triphenylphosphoniumbromid, 6,9 g Aethyl-p-formylphenylcarbonat und 200 ml Butylenoxid nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 19 : 1) 5 g Aethyl p-[2-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]- phenylcarbonat als gelbliches Oel, das in der Kälte erstarrt und aus Hexan umkristallisiert werden kann. 5 g des so erhaltenen Produktes werden in 50 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 7,4 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man auf Eiswasser, säuert mit 3N Salzsäure an, extrahiert mit Essigester und dampft ein. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Hexan erhält man 2,6 g p-[2-(1,1,3,3- Tetramethyl-5-indanyl)propenyl]phenol in farblosen Kristallen, Smp. 137°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Aethyl p-formyl-phenylcarbonat lässt sich in einfacher Weise durch Reaktion von p-Hydroxybenzaldehyd mit Chlorameisensäureäthylester unter Zusatz von Triäthylamin herstellen. Destillation des Rohproduktes ergibt Aethyl-p-formyl-phenylcarbonat als farblose Flüssigkeit, Sdp. 111-113°/2,5 mm.
Beispiel 17
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 21,9 g [1-(1,1,3,3-Tetramethyl-indan-2-on-5-yl)äthyl]triphenylphosphoniumbromid, 7,6 g Aethyl-p-formyl-phenylcarbonat und 400 ml Butylenoxid nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 4 : 1) und Umkristallisation aus Hexan/Essigester 3,4 g Aethyl-p-[2- (1,1,3,3-tetramethyl-2-oxo-5-indanyl)propenyl]phenylcarbonat, Smp. 130-131°.
Hydrolyse dieses Produktes mit einem Ueberschuss Kaliumhydroxid in Aethanol/Wasser ergibt nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan 1,7 g 5-(p-Hydroxy-α-methylstyryl)- 1,1,3,3-tetramethyl-2-indanon in farblosen Kristallen, Smp. 172-173°.
Beispiel 18
Zu einer Suspension von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 1 g 5-(p-Hydroxy-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethyl- 2-indanon in 10 ml Tetrahydrofuran und lässt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur führen. Nach dem Zutropfen von 50 ml 2N Salzsäure bei 0° extrahiert man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 1 : 1) kristallisiert man aus Essigester/Hexan um und erhält 500 mg 5-(p-Hydroxy-α- methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethyl-2-indanol in farblosen Kristallen, Smp. 148-149°.
Beispiel 19
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus [1-(5,6,7,8- Tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)äthyl]- triphenylphosphoniumbromid und Aethyl-(p-formyl-phenyl)- carbonat das Aethyl [p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]phenyl]carbonat, Smp. 122-123°.
Hydrolyse dieses Produktes mit einem Ueberschuss Kaliumhydroxid in Aethanol/Wasser ergibt nach Umkristallisation aus Methanol p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]phenol, Smp. 181°.
Beispiel 20
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man
aus 7-Acetyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin und Benzylmagnesiumchlorid (E)-6-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-7-(α-methylstyryl) naphthalin, Smp. 114°,
aus 7-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1,1,4,4- tetramethylnaphthalin und Benzylmagnesiumchlorid (E)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-6-(α-methylstyryl)- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Smp. 88-89° und
aus 7-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-1,1,4,4- tetramethylnaphthalin und Benzylmagnesiumchlorid das (E)-1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-6-(α-methylstyryl)- naphthalin, Smp. 110°.
Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der Formel I kann in üblicher Weise, z. B. anhand der nachstehenden Beispiele erfolgen.
Beispiel A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteilemg/Kapsel
1. sprühgetrocknetes PUlver enthaltend
  75% Verbindung I200 2. Natriumdioctylsulfosuccinat  0,2 3. Natriumcarboxymethylcellulose  4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86,0 5. Talk  8,0 6. Magnesiumstearat  1,0 Total300
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von ≦ωτ1 µ aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristalliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.
Beispiel B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteilemg/Tablette
1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver500 2. Milchzucker pulv.100 3. Maisstärke weiss 60 4. Povidone K30  8 5. Maisstärke weiss112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat  4 Total800
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die resultierende Masse granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.
Beispiel C
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteilemg/Kapsel
1. Verbindung I 50 2. Triglycerid450 Total500
10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 50 mg Wirkstoff verarbeitet.
Beispiel D
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile
1. Verbindung I, feingemahlen  3,0 g 2. Carbopol 934  0,6 g 3. Natriumhydroxidq. s. ad pH 6 4. Aethanol, 94% 50,0 g 5. entmineralisiertes Wasser       ad100,0 g
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.

Claims (18)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin X und Y -CH2- oder ≦λτC(CH3)2; Z einen Rest -CHR8-, ≦λτCO, ≦λτCR8OR7, -CHR8-CHR8-, -CHOR -CH2-, -CO-CHOR7 oder -CHOR7-CHOR7- darstellt; R1 Fluor, Chlor, Jod, o- oder m-Brom, nieder-Alkoxy, Acyloxy, Nitro, Hydroxy, Amino, nieder- Alkylamino, di-nieder-Alkyl-amino oder Phenyl; oder nieder-Alkyl in o- oder m-Stellung; R2 und R3 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen und einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl darstellt, R4 und R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen; R6 Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl oder einen Rest -OR7; R7 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Acyl; R8 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; m eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt; mehrere anwesende Reste R1, R7 oder R8 untereinander verschiedenen sein können; R6 Wasserstoff ist, wenn gleichzeitig Z -CH2-CH2- und m = 0 sind; mit Ausnahme des 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4- tetramethyl-6-(α-methylstyryl)naphthalins und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierten Derivaten.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R1 Fluor, Chlor, Jod, nieder-Alkoxy, Acyloxy, Nitro, Hydroxy, Amino, nieder-Alkylamino, di-nieder-Alkylamino oder Phenyl, R6 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder einen Rest OR7 darstellen; und X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R7, R8 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme des 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α-methylstyryl)- naphthalins und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierten Derivaten.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, in denen die olefinische Doppelbindung trans-Konfiguration hat.
4. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, in denen X und Y eine Gruppe ≦λτC(CH3)2 darstellen.
5. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-4, in denen Z = -CH2-CH2- und m = 1 oder 2 ist.
6. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-5, in denen R3 Methyl und R2 Wasserstoff ist.
7. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-6, in denen R4, R5 und R6 Wasserstoff sind.
8. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden:
(E)-6-(p-Fluor-α-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(4)-6-[p-Chlor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-6-[p-Jod-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-6-[m-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-6-[m-Brom-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-6-[o-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-6-[o-Brom-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
5-(p-Fluor-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindan,
5-(p-Chlor-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindan,
5-(p-Jod-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindan,
7-[(E)-p-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,1- dimethylnaphthalin.
9. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden:
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl]indan,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1-dimethyl-6-(α-methylstyryl)- naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1-dimethyl-7-(α-methylstyryl)- naphthalin,
6-(α-Aethylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetra methylnaphthalin,
(E)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-styrylnaphthalin,
(E)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(β-methylstyryl) naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-6-(α-methylstyryl)naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4,7-pentamethyl-6-[(E)-α- methylstyryl]naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α-methylstyryl)- 7-octylnaphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,m-dimethylstyryl) naphthalen,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,o-dimethylstyryl) naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,3,5- trimethylstyryl)naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,2,5- trimethylstyryl)naphthalin,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(α,2,6- trimethylstyryl)naphthalin,
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl)-2-indanon,
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl)-2-indanol.
10. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden:
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-p-methoxy-α-methylstyryl]- indan,
1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-α-methylstyryl]- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]phenylacetat,
m-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]phenylacetat,
o-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]phenylacetat.
11. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden:
(E)-6-[p-Nitro-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyl]anilin,
N,N-Diäthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)propenyl]anilin,
1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-α-methyl-p-nitrostyryl]- indan.
12. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden:
6-[(Z)-p-Fluor-α-methylstyryl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-6-(α-methylstyryl)- 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
(E)-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-7- (α-methylstyryl)naphthalin,
(E)-1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-6-(α-methylstyryl) naphthalin,
(E)-1,2,3,4-Tetrahydro-8-chlor-5-methoxy-1,1,4,4-tetramethyl- 7-(α-methylstyryl)naphthalin.
13. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden:
p-[2-(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)propenyl]phenol,
5-(p-Hydroxy-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethyl-2- indanon,
5-(p-Hydroxy-α-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethyl-2- indanol,
p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)propenyl]phenol.
14. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I und übliche Träger- oder Hilfsstoffe.
15. Pharmazeutische Präparate, in Dosiseinheitsform, enthaltend 5 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit.
16. Die Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Heilmittel.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Neoplasien und Dermatosen.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt,
wobei entweder
A einen der Reste -CH(R3)P⁺(Q)3Y- oder -CH(R3)-P(O)COAlk)2 darstellt, und B einen Rest R21-CO- darstellt; oder
A einen Rest R31-CO- und B einen der Reste -CH(R2)P⁺(Q)3Y-, oder -CH(R2)-P(O)(OAlk)2 oder -CH(R21)MgHal darstellt; oder
A einen Rest -CH(R31)MgHal und B einen Rest R21-CO- darstellt; wobei in den obigen Formeln Q Aryl; Y- das Anion einer organischen oder anorganischen Säure; Alk eine niedere Alkylgruppe; Hal Halogen; R21 und R31 Wasserstoff, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl ist; und R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl- 6-(α-methylstyryl)naphthalin und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierte Derivate von der Herstellung ausgenommen sind,
worauf gewünschtenfalls eine Nitrogruppe R1 zur Aminogruppe reduziert wird, gewünschtenfalls eine Aminogruppe R1 mono- oder di-alkyliert, gewünschtenfalls eine Acyloxygruppe R1 oder OR7 verseift, eine in Z enthaltene Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert und gewünschtenfalls eine Hydroxygruppe R1 oder OR7 oder eine in Z enthaltene Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert.
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