DE3714171A1

DE3714171A1 - DISPENSER WITH IMPROVED RELEASE CHARACTERISTICS

Info

Publication number: DE3714171A1
Application number: DE19873714171
Authority: DE
Inventors: Sally I Stephens; Patrick S-L Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-04-30
Filing date: 1987-04-28
Publication date: 1987-11-05
Also published as: IT8767377A0; CA1287536C; GB8708225D0; ES2007040A6; JPS62263116A; GB2189702B; IT1217169B; FR2598079A1; FR2598079B1; GB2189702A

Abstract

A dosage form (21) for the delivery of beneficial drug comprises a semipermeable wall (22) surrounding a compartment housing a first layer (26) comprising a drug formulation, a middle layer (27) comprising a hydrophobic composition, and a third expandable layer (28) comprising a hydrophilic composition; whereby the dry formulation and the third layer are prevented from substantial interaction. <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft eine Abgabevorrichtung bzw. Dosie rungsform mit verbesserten Freisetzungs-Charakteristika. Die Dosierungsform umfaßt eine erste Schicht aus einer Arznei mittel-Zubereitung, eine dritte Schicht aus einer hydrophi len Masse und eine zweite Schicht aus einer hydrophoben Masse, die sich zwischen der ersten und der dritten Schicht befindet. Die zweite Schicht besitzt eine geringe Löslich keit für die Arzneimittel-Zubereitung. Sie verhindert im wesentlichen den Durchgang der Arzneimittel-Zubereitung von der ersten in die dritte Schicht und den Einschluß in der dritten Schicht, wodurch sichergestellt wird, daß die maxi male Menge an Arzneimittel-Zubereitung zur Freisetzung aus der Dosierungsform verfügbar ist.The invention relates to a dispenser or Dosie form with improved release characteristics. The Dosage form comprises a first layer of a drug medium preparation, a third layer of a hydrophi len mass and a second layer of a hydrophobic Mass that is between the first and third layers located. The second layer has a low solubility for pharmaceutical preparation. It prevents in essential the passage of drug preparation from the first in the third layer and the inclusion in the third layer, which ensures that the maxi Male amount of drug preparation for release dosage form is available.

Abgabevorrichtungen bzw. Dosierungsformen zur Freisetzung eines Wirkstoffs, vor allem eines Arzneimittels an die An wendungsumgebung, sind bekannt z.B. aus den US-PS 38 45 770 und 39 16 899. Die in diesen Patentschriften angegebenen Abgabevorrichtungen umfassen eine Wand, die eine innere Kammer umgibt, in der der Wirkstoff enthalten ist. Die Wand ist für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesent lichen undurchlässig. Es ist mindestens ein Durchgang in der Wand vorgesehen zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Ab gabevorrichtung. Diese Abgabevorrichtungen setzen den Wirk stoff frei, indem Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druck gradienten über die Wand unter Bildung einer wässrigen Lö sung, die den Wirkstoff enthält und die durch den Durchgang aus der Abgabevorrichtung freigesetzt wird. Diese Abgabevor richtungen bzw. Dosierungsformen sind außerordentlich wirksam zur Freisetzung eines Wirkstoffs, der in der in die Abgabevorrichtung eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt.Delivery devices or dosage forms for release an active ingredient, especially a drug to the An environment, are known e.g. from US-PS 38 45 770 and 39 16 899. The specified in these patents Dispensers include a wall that has an interior Surrounds chamber in which the active ingredient is contained. The wall is permeable to the passage of an external liquid and essentially for the passage of the active ingredient impermeable. There is at least one pass in the Wall provided for the release of the active ingredient from the Ab feeding device. These dispensers are effective Fabric free by pouring liquid through the wall into the chamber is sucked in at a speed that is determined through the permeability of the wall and the osmotic pressure gradient across the wall to form an aqueous solution solution that contains the active ingredient and that passes through is released from the dispenser. This submission Directions or dosage forms are extraordinary effective to release an active ingredient in the in the Dispenser is sucked liquid soluble and an osmotic pressure gradient across the wall of the external fluid.

Ein entscheidender Fortschritt auf dem Gebiet der Dosie rungsformen wurde durch die US-PS 43 27 725 erreicht. Nach dieser Patentschrift wird die Abgabe-Kinetik einer Dosie rungsform zur Freisetzung von Wirkstoffen mit unterschied lichen Löslichkeiten in wässrigen Flüssigkeiten, die schwer abgegeben werden können, verbessert, indem ein Hydrogel ein geschlossen wird. Das Hydrogel quillt in Gegenwart einer Flüssigkeit, die in die Dosierungsform eintritt und bewegt sich von einem Ruhezustand zu einem expandierten Zustand. Die Volumenzunahme des Hydrogels dient als treibende Kraft, die auf den Wirkstoff ausgeübt wird, wodurch dieser durch den Durchgang aus der Dosierungsform bzw. Abgabevorrichtung gedrängt wird.A decisive advance in the field of doses Forms were achieved by US Pat. No. 4,327,725. To this patent describes the delivery rate of a dose Form for the release of active substances with a difference solubility in aqueous liquids that are difficult can be released, improved by a hydrogel is closed. The hydrogel swells in the presence of one Liquid that enters and moves the dosage form from an idle state to an expanded state. The increase in volume of the hydrogel serves as the driving force which is exerted on the active ingredient, whereby this through the passage from the dosage form or delivery device is pushed.

Diese Dosierungsform wirkt sehr gut bei der vorgesehenen An wendung und mit ihrer Hilfe können zahlreiche schwierig ab zugebende Wirkstoffe freigesetzt werden. Ihre Anwendbarkeit kann jedoch begrenzt sein bei Mitteln, die eine hohe Lös lichkeit in einem wässrigen Medium besitzen, das in die Abgabevorrichtung eindringt. D.h., diese Mittel können in das sich durch Flüssigkeit ausdehnende Hydrogel wandern und dort eingeschlossen werden und stehen folglich nicht zur Freisetzung aus der Abgabevorrichtung zur Verfügung. Der Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoff-Freisetzung erkennt, daß eine Vorrichtung, bei der die Wanderung und der Ein schluß des Wirkstoffs im wesentlichen verhindert werden, einen deutlich praktischen Wert besitzen und eine unerwar tete Verbesserung auf dem Gebiet der Wirkstoff-Freisetzung darstellen würde.This dosage form works very well with the intended type application and with their help can turn numerous difficult added active ingredients are released. Your applicability However, it can be limited for agents with a high solubility possess in an aqueous medium, which in the Dispenser penetrates. This means that these funds can be the hydrogel expanding through liquid and are included there and are therefore not available Release from the delivery device is available. The Expert in the field of drug release recognizes that a device in which the hike and the one conclusion of the active ingredient are essentially prevented, have a clearly practical value and an unprecedented tete improvement in the field of drug release would represent.

Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, eine Dosierungsform zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffs zu entwickeln, die durch Osmose wirkt und die nur ein Eingreifen (Verab reichung) erfordert, um mit der Wirkstoff-Freisetzung zu beginnen. Ein wesentlicher Anteil des Wirkstoffs soll mit einer Geschwindigkeit über den Tag freigesetzt werden, die von der Dosierungsform selbst bestimmt wird, wobei lediglich eine ein- bis zweimalige tägliche Verabreichung der Dosie rungsform erforderlich ist. Die Dosierungsform soll geeignet sein zur Freisetzung von Wirkstoffen, die in wässriger Umgebung löslich bis sehr gut löslich sind. Sie soll ein expandierbares, hydrophiles Hydrogel enthalten sowie ein Mittel, daß die Wanderung des Wirkstoffs in das hydrophile Hydrogel weitgehend verhindert. Die Dosierungsform bzw. Abgabevorrichtung soll in Form und Größe geeignet sein, um die Hauptmenge des Wirkstoffs während der Dauer der osmoti schen Freisetzung an eine biologische Umgebung abzugeben. Insbesondere soll sie zur oralen Verabreichung geeignet sein.It is therefore an object of the invention to provide a dosage form to develop the controlled release of an active ingredient, which works through osmosis and which only intervenes (Adm range) required to cope with the drug release kick off. A significant proportion of the active ingredient is said to released at a rate throughout the day that is determined by the dosage form itself, with only one or two daily doses form is required. The dosage form should be suitable be for releasing active substances in aqueous Environment is soluble to very well soluble. She should be one contain expandable, hydrophilic hydrogel as well as a Means that the migration of the active ingredient into the hydrophilic Hydrogel largely prevented. The dosage form or Dispenser should be suitable in shape and size to the main amount of the active substance during the duration of the osmoti release into a biological environment. In particular, it is said to be suitable for oral administration be.

In den nicht maßstabsgetreuen Zeichnungen, die lediglich eine typische Ausführungsform darstellen, istIn the not-to-scale drawings, the only represent a typical embodiment

Fig. 1 eine Ansicht einer erfindungsgemäßen Abgabevor richtung (Dosierungsform) zur oralen Verabrei chung, die einen Wirkstoff an den Gastrointesti naltrakt eines Warmblüters über einen längeren Zeitraum abgibt; Fig. 1 is a view of a device according to the invention Abgabevor (dosage form) for oral administration, which delivers an active ingredient to the gastrointestinal tract of a warm-blooded animal over a longer period of time;

Fig. 2 eine teilsweise aufgeschnitte Ansicht der Ab gabevorrichtung der Fig. 1, bei der ein Teil der äußeren Wand entfernt ist, um die Struktur der Abgabevorrichtung zu zeigen und Fig. 2 is a partially cutaway view of the dispenser from FIG. 1, with a portion of the outer wall removed to show the structure of the dispenser and

Fig. 3 eine Ansicht der Abgabevorrichtung nach Fig. 2, die die innere Struktur der Abgabevorrichtung nahe dem Ende der Freisetzungszeit zeigt. Fig. 3 is a view of the dispenser of FIG. 2 showing the internal structure of the delivery device near the end of the release time.

In den Figuren ist die osmotische Abgabevorrichtung in Fig. 1 als (20) bezeichnet. Diese Abgabevorrichtung bzw. Dosie rungsform (20) umfaßt einen Hauptteil (21), bestehend aus einer Wand (22), die eine innere Kammer (in Fig. 1 nicht gezeigt) umgibt und bildet. Die Dosierungsform (20) umfaßt mindestens einen Ausgang (23), der das Innere der Dosie rungsform (20) mit der Umgebung, insbesondere eine biologi schen Anwendungsumgebung, verbindet.In the figures, the osmotic delivery device is designated as ( 20 ) in Fig. 1. This dispenser or dosage form ( 20 ) comprises a main part ( 21 ) consisting of a wall ( 22 ) which surrounds and forms an inner chamber (not shown in Fig. 1). The dosage form ( 20 ) comprises at least one outlet ( 23 ) which connects the interior of the dosage form ( 20 ) with the environment, in particular a biological application environment.

In Fig. 2 ist die osmotische Dosierungsform (20) aufge schnitten dargestellt, wobei die Wand (22) bei (24) aufge schnitten ist. Die Dosierungsform (20) umfaßt einen Haupt teil (21), eine Wand (22), die eine innere Kammer (25) um gibt und bildet und mindestens einen Durchgang (23) zur Freisetzung des Inhalts der Kammer (25) aus der Dosierungs form (20).In Fig. 2 the osmotic dosage form ( 20 ) is shown cut up, the wall ( 22 ) at ( 24 ) is cut up. The dosage form ( 20 ) comprises a main part ( 21 ), a wall ( 22 ) which gives and forms an inner chamber ( 25 ) around and at least one passage ( 23 ) for releasing the contents of the chamber ( 25 ) from the dosage form ( 20 ).

Die Wand (22) der Dosierungsform (20) besteht vollständig oder zumindest teilweise aus einer Masse, die für den Durch gang einer äußeren in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig ist. Die Wand (22) ist im wesent lichen undurchlässig für den Wirkstoff und andere gegebenen falls in der Kammer (25) vorhandene Bestandteile. Die semi permeable Wand (22) ist im wesentlichen inert, d.h. sie be hält ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt wäh rend der Abgabe eines Wirkstoffs aus der Dosierungsform (20) bei. Der Ausdruck "behält ihren physikalischen und chemi schen Zusammenhalt bei" bedeutet, daß die Wand (22) ihre Struktur nicht einbüßt und sich im wesentlichen nicht ver ändert während der Abgabezeit der Dosierungsform (20). Die Wand (22) besteht vorzugsweise vollständig oder zumindest teilweise aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulose triacylat, Celluloseacetat, Cellulosetriacetat und ähnli chem. Die die Wand (22) bildende Masse kann zusätzlich ent halten (a) Hydroxypropylcellulose oder (b) Hydroxypropyl cellulose und Polyethylenglykol. Bei einer bevorzugten Aus führungsform besteht die Wand (22) aus 100 Gew.-% Cellulose acylat, -diacylat oder -triacylat. Bei einer anderen Aus führungsform besteht die Wand (22) aus 70 bis 80 Gew.-% Celluloseacylat, -diacylat oder -triacylat und 20 bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, wobei die Gesamtmenge 100 Gew.-% beträgt. Bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die Wand (22) 85 bis 95 Gew.-% Celluloseacylat, -diacylat oder -triacylat und 5 bis 15 Gew.-% Polyethylenglykol, wobei die Gesamtmenge wieder 100 Gew.-% beträgt. Bei einer weiteren, ebenfalls bevorzugten, Ausführungsform umfaßt die Wand (22) 55 bis 70 Gew.-% Celluloseacylat, -diacylat oder -triacylat, 20 bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 5 bis 15 Gew.-% Polyethylenglykol, wobei die Gesamtmenge dieser Bestandteile wieder 100 Gew.-% beträgt.The wall ( 22 ) of the dosage form ( 20 ) consists completely or at least partially of a mass which is permeable to the passage of an external liquid present in the application environment. The wall ( 22 ) is essentially impermeable to the active ingredient and other components which may be present in the chamber ( 25 ). The semi-permeable wall ( 22 ) is essentially inert, ie it maintains its physical and chemical cohesion during the delivery of an active ingredient from the dosage form ( 20 ). The term "maintains their physical and chemical cohesion" means that the wall ( 22 ) does not lose its structure and essentially does not change during the delivery time of the dosage form ( 20 ). The wall ( 22 ) preferably consists completely or at least partially of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose triacetate and the like. The mass ( 22 ) forming the mass can additionally contain ent (a) hydroxypropyl cellulose or (b) hydroxypropyl cellulose and polyethylene glycol. In a preferred embodiment, the wall ( 22 ) consists of 100% by weight cellulose acylate, diacylate or triacylate. In another embodiment, the wall ( 22 ) consists of 70 to 80% by weight cellulose acylate, diacylate or triacylate and 20 to 30% by weight hydroxypropyl cellulose, the total amount being 100% by weight. In another embodiment, the wall ( 22 ) comprises 85 to 95% by weight of cellulose acylate, diacylate or triacylate and 5 to 15% by weight of polyethylene glycol, the total amount again being 100% by weight. In a further, likewise preferred embodiment, the wall ( 22 ) comprises 55 to 70% by weight of cellulose acylate, diacylate or triacylate, 20 to 30% by weight of hydroxypropyl cellulose and 5 to 15% by weight of polyethylene glycol, the total amount of these components is again 100% by weight.

In der inneren Kammer (25) der Dosierungsform (20) ist eine erste Schicht enthalten, bestehend aus einer freisetzbaren Wirkstoff-Zubereitung (26), die durch Punkte angegeben ist, einer mittleren Schicht in Kontakt mit der ersten Schicht, wobei die mittlere Schicht aus einer sich nicht ausdehnenden hydrophoben Masse besteht, und einer dritten Schicht (28) auf der anderen Seite der mittleren Schicht als die erste Schicht und in Kontakt mit der mittleren Schicht, wobei die dritte Schicht (28) eine hydrophile Masse umfaßt.The inner chamber ( 25 ) of the dosage form ( 20 ) contains a first layer consisting of a releasable active substance preparation ( 26 ), which is indicated by dots, a middle layer in contact with the first layer, the middle layer being made of a non-expanding hydrophobic mass, and a third layer ( 28 ) on the other side of the middle layer than the first layer and in contact with the middle layer, the third layer ( 28 ) comprising a hydrophilic mass.

Der Ausdruck Wirkstoff (26), wie er hier verwendet wird, um faßt irgendeinen Wirkstoff oder eine Verbindung der (die) aus der Dosierungsform (20) abgegeben werden kann, um eine günstige Wirkung zu erzielen. In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck ein Arzneimittel und der Ausdruck "Arzneimittel" irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren, einschließlich Warmblütern, Menschen, Primaten, Vögeln, Sport-, Landwirtschafts-, Zootieren und ähnlichen erzeugt. Beispielhafte Arzneimittel, die in Wasser löslich bis sehr gut löslich sind und mit Hilfe der Dosierungsform verabreicht werden können, sind unter anderem Prochlorperazin, Eisen-(II)-sulfat, Kalium chlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat, Oxprenolol-hydrochlorid, Metoprolol-tartrat und ähnliche.The term active ingredient ( 26 ), as used herein, encompasses any active ingredient or compound that can be delivered from the dosage form ( 20 ) to achieve a beneficial effect. In the specification and claims, the term "medicament" and the term "medicament" encompasses any physiologically or pharmacologically active substance that has a local or systemic effect on animals, including warm-blooded animals, humans, primates, birds, sports, agricultural, zoo animals and generated similar. Exemplary drugs that are soluble to very soluble in water and can be administered using the dosage form include prochlorperazine, iron (II) sulfate, potassium chloride, procainamide hydrochloride, amphetamine sulfate, oxprenolol hydrochloride, metoprolol tartrate and the like.

Die Löslichkeit eines Arznzeimittels in einer wässrigen Flüssigkeit, wie der Flüssigkeit (29), die durch die Wand (22) in die Kammer (26) während der Wirkung der Dosierungs form (20) eingesaugt wird, kann nach verschiedenen bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren besteht darin, eine Lösung eines vorgegebenen Arzneimittels herzustellen und durch Analyse die Menge an Arzneimittel zu bestimmen, die in einer bestimmten Menge Flüssigkeit, wie einer wasserartigen Flüssigkeit einschließlich einer biologischen Flüssigkeit, vorhanden ist. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck be steht aus einem Reagensglas mittlerer Größe, das senkrecht in einem Bad befestigt ist, das auf konstanter Temperatur gehalten wird. Die Flüssigkeit und das Arzneimittel werden in das Reagensglas gegeben und gerührt. Nach einer vorgegebe nen Rührzeit wird eine bestimmte Gewichtsmenge der Lösung untersucht und eine weitere Zeit gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme des gelösten Wirkstoffs nach der zweiten Rührzeit anzeigt, werden die Ergebnisse als Maß für die Löslichkeit des Arzneimittels in dem wässrigen Medium genommen. Allgemein beträgt die in einem wässrigen Medium bei 25°C gelöste Menge eines Wirkstoffs, der als löslich bezeichnet wird, etwa einen Gew.-Teil Wirkstoff auf 5 bis 25 Gew.-Teile wässriges Medium. Details der verschiedenen Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in "United States Public Health Service Bulletin Nr. 67 of the Hygenic Laboratory"; "Encyclopedia of Science and Technolgy" Bd. 12, Seite 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. und "Encyclopedic Dictionary of Physics", Bd. 6, Seite 545 bis 557, 1962, Pergamon Press, Inc.The solubility of a drug in an aqueous liquid, such as the liquid ( 29 ) sucked through the wall ( 22 ) into the chamber ( 26 ) during the action of the dosage form ( 20 ), can be determined by various known methods. One method is to prepare a solution of a given drug and to analyze by analysis the amount of drug that is present in a given amount of liquid, such as a water-like liquid including a biological liquid. A simple device for this purpose consists of a test tube of medium size, which is attached vertically in a bath, which is kept at a constant temperature. The liquid and drug are placed in the test tube and stirred. After a predetermined stirring time, a certain amount by weight of the solution is examined and stirred for a further time. If the analysis shows no increase in the dissolved active ingredient after the second stirring time, the results are taken as a measure of the solubility of the drug in the aqueous medium. In general, the amount of an active ingredient which is said to be soluble in an aqueous medium at 25 ° C. is approximately one part by weight of active ingredient per 5 to 25 parts by weight of aqueous medium. Details of the various methods for determining solubility are described in "United States Public Health Service Bulletin No. 67 of the Hygenic Laboratory";"Encyclopedia of Science and Technology" Vol. 12 , pages 542 to 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. and "Encyclopedic Dictionary of Physics", Vol. 6, pages 545 to 557, 1962, Pergamon Press, Inc.

Die Schicht (27) der Dosierungsform (20), die mit der Arzneimittelschicht (26) und der hydrophoben Hydrogelschicht (28) laminiert ist, besteht aus einer hydrophoben Massen, die eine geringe Löslichkeit für das Arzneimittel (26) besitzt. Das Arzneimittel (26) ist in der Schicht (27) schwer löslich und folglich wandert es nicht in die Schicht (27) und wird nicht in ihr eingeschlossen. Typische Materia lien, die angewandt werden können zur Herstellung der Schicht (27), sind unter anderem Polyolefine, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polystyrol, Polyvinyl formal, Polyvinylbutyral, Polyvinyliden-chlorid, Polyamide, Polyethylen- terephthalat, Polyaminotriazol, Glas und ähnliche. Die Materialien können in Form einer Folie ange wandt werden und auf die Schicht (28) aufgepreßt werden oder die Materialien können in kristalliner Form angewandt werden. Im letzteren Falle wird das kristalline Polymer hergestellt durch Vermahlen des Polymers auf eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 15 µm und anschließendes Aufbringen und Aufpressen zu einer 1 bis 7 mm dicken Schicht auf die Schicht (28).The layer ( 27 ) of the dosage form ( 20 ), which is laminated with the drug layer ( 26 ) and the hydrophobic hydrogel layer ( 28 ), consists of a hydrophobic mass which has a low solubility for the drug ( 26 ). The drug ( 26 ) is sparingly soluble in the layer ( 27 ) and consequently it does not migrate into the layer ( 27 ) and is not included in it. Typical materials that can be used to produce the layer ( 27 ) include polyolefins, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polystyrene, polyvinyl formal, polyvinyl butyral, polyvinylidene chloride, polyamides, polyethylene terephthalate, polyaminotriazole, glass and the like. The materials can be applied in the form of a film and pressed onto the layer ( 28 ) or the materials can be used in crystalline form. In the latter case, the crystalline polymer is produced by grinding the polymer to an average particle size of 1 to 15 μm and then applying and pressing it onto the layer ( 28 ) to form a 1 to 7 mm thick layer.

Die Wanderungs-Geschwindigkeit des Arzneimittels in diese Materialien kann leicht vom Fachmann nach Standardverfahren bestimmt werden. Auf diese Weise können spezielle Materia lien zur Bildung der Schicht (27) ausgewählt werden. Es kön nen verschiedene Techniken, wir die Transmissionsmethode, die Sorption Desorption-Methoden und ähnliches angewandt werden, um die Wanderungs-Geschwindigkeit zu bestimmen oder die Abstoßrate des Polymers gegenüber einem vorgewählten Arzneimittel. Ein Verfahren, das angewandt werden kann, be steht darin, einen Film des Materials mit einer Dicke im Be reich von 0,05 mm bis 0,512 mm zu gießen, und als Trennwand zu verwenden zwischen einer schnell, z.B. mit 150 UpM, gerührten gesättigten Lösung eines Arzneimittels und einem Lösungsmittel (solvent sink) bei konstanter Temperatur, z.B. 37°C. Dann werden in periodischen Zeitabständen Proben von dem Lösungsmittel-Sinkbad entnommen und auf ihre Konzentra tion an dem Arzneimittel untersucht. Wenn das Arzneimittel wenig in das Polymer wandert, d.h. das Polymer dem Durchgang des Wirkstoffs Widerstand entgegensetzt, ist das Polymer für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet. Wenn z.B. der ausge wählte Wirkstoff Progesteron ist und der Film aus Poly ethylen besteht, zeigt der Film eine Permeabilitäts-Kon stante von 1,4×10^-5 cm²/h und wenn der Film Polydimethyl siloxan ist, besitzt dieser eine Permeabilitäts-Konstante von 8,0×10^-2 cm²/h. So wird für diesen vorgewählten Wirkstoff Polyethylen zur Herstellung der Schicht (27) verwendet. Materialien, die einen Durchgang von 0 bis 1× 10^-5 aufweisen, sind für die vorgesehenen Zwecke geeignet. Die Abstoßrate eines Films kann bestimmt werden nach Verfah ren, wie sie beschrieben sind in J. Pharm. Bd. 52, Seite 1145 bis 1149, 1963; a .a. O., Bd. 53, Seite 798 bis 802,; a. a. O., Bd. 55, Seite 840 bis 843 und 1224 bis 1239, 1966; Encyl. Polymer. Sci. Technol., Bd. 5 und 9, Seite 63 bis 82 und 794 bis 807, 1968 und den dort genannten Literaturstel len.The rate of migration of the drug into these materials can easily be determined by one of ordinary skill in the art using standard procedures. In this way, special materials can be selected to form the layer ( 27 ). Various techniques, such as the transmission method, sorption-desorption methods, and the like, can be used to determine the rate of migration or the rate of rejection of the polymer against a preselected drug. One method that can be used is to cast a film of the material with a thickness in the range of 0.05 mm to 0.512 mm and to use it as a partition between a saturated solution which is stirred rapidly, for example at 150 rpm a drug and a solvent (solvent sink) at constant temperature, e.g. 37 ° C. Then samples are taken from the solvent sink bath at periodic intervals and examined for their concentration on the drug. If the drug migrates little into the polymer, ie the polymer opposes the passage of the active ingredient, the polymer is suitable for the purposes of the invention. For example, if the selected active ingredient is progesterone and the film consists of polyethylene, the film shows a permeability constant of 1.4 × 10 ^-5 cm ² / h and if the film is polydimethyl siloxane, it has a permeability constant of 8.0 x 10 ^-2 cm ² / h. For this preselected active ingredient, polyethylene is used to produce the layer ( 27 ). Materials that have a passage of 0 to 1 × 10 ^-5 are suitable for the intended purposes. The rejection rate of a film can be determined according to the methods described in J. Pharm. Vol. 52, pages 1145 to 1149, 1963; a .a. O., Vol. 53, pages 798 to 802 ,; loc. cit., vol. 55, pages 840 to 843 and 1224 to 1239, 1966; Encyl. Polymer. Sci. Technol., Vol. 5 and 9, pages 63 to 82 and 794 to 807, 1968 and the literature references mentioned there.

Die hydrophilen Massen, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht (28), sind quellfähige hydrophile Polymere. Die bevorzugten Materialien, die für die vorgesehenen Zwecke ge eignet sind, umfassen Hydrogele, die die Fähigkeit besitzen, in Gegenwart von Wasser zur quellen und sich auszudehnen und einen wesentlichen Anteil Wasser innerhalb der Hydrogel struktur festzuhalten. Die Hydrogele können nicht-vernetzt oder sie können leicht-vernetzt sein. Die polymeren Hydro gele quellen oder dehnen sich in einem hohen Maß in Gegen wart von wässrigen Flüssigkeiten aus und zeigen im allge meinen eine Volumenzunahme auf das 2- bis 50-fache. Diese Ausdehnung gegenüber den Schichten (27) und (26) führt dazu, daß das Arzneimittel durch den Ausgang (23) freigesetzt wird. Hydrophile Polymermassen, die für die erfindungsge mäßen Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Poly(hydroxy alkylmethacrylat), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), anionische Hydrogele, kationische Hydrogele, PolyelektrolytHydrogel- Komplexe, Poly(vinylalkohol) vernetzt mit Glyoxal, Formal dehyd oder Glutaraldehyd, Copolymere, die erhalten worden sind durch Bildung einer Dispersion von feinteiligem Copo lymer aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, polymere N-Vinyllactame, saure Carboxypolymere (Carbopol®), Polyacrylamide vernetzt mit Inden/Maleinsäureanhydrid (Cyanamer®, Pol acrylsäure (Good-Rite®), Acrylatpolymere (Aqua-Keeps® ), Polyglucan vernetzt mit Diester, Polyethylenoxid, Copolymere von N- Vinyllactam und N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam und N- Vinylpiperidon, mit Stärke gepfropftes Polyiodacylat/Acryl amid (Water Lock®) und ähnliche. Der Grad der Ausdehnung wird berechnet, indem man das Gewicht des trockenen Films von dem Gewicht des mit Wasser gequollenen Films dividiert durch das Gewicht des trockenen Films ×100, abzieht.The hydrophilic masses which are suitable for producing the layer ( 28 ) are swellable hydrophilic polymers. The preferred materials suitable for the intended purposes include hydrogels that have the ability to swell and expand in the presence of water and retain a substantial amount of water within the hydrogel structure. The hydrogels can be non-cross-linked or they can be slightly cross-linked. The polymeric hydrogels swell or expand to a high degree in the presence of aqueous liquids and generally show a volume increase of 2 to 50 times. This expansion relative to layers ( 27 ) and ( 26 ) leads to the drug being released through outlet ( 23 ). Hydrophilic polymer compositions which are suitable for the purposes according to the invention include poly (hydroxyalkyl methacrylate), poly (N-vinyl-2-pyrrolidone), anionic hydrogels, cationic hydrogels, polyelectrolyte hydrogel complexes, poly (vinyl alcohol) crosslinked with glyoxal, Formal dehyde or glutaraldehyde, copolymers which have been obtained by forming a dispersion of finely divided copolymer from maleic anhydride with styrene, ethylene, propylene, butylene or isobutylene, polymeric N-vinyl lactams, acidic carboxy polymers (Carbopol®), polyacrylamides crosslinked with indene / maleic anhydride (Cyanamer®, polyacrylic acid (Good-Rite®), acrylate polymers (Aqua-Keeps®), polyglucan crosslinked with diester, polyethylene oxide, copolymers of N-vinyllactam and N-vinylpyrrolidone, N-vinylcaprolactam and N-vinylpiperidone, starch-grafted polyiodacylate / Acryl amide (Water Lock®) etc. The degree of expansion is calculated by comparing the weight of the dry film with the weight of the Water swollen film divided by the weight of the dry film × 100.

Der Ausdruck "Ausgan" (23), wie er hier verwendet wird, bezeichnet Mittel und Methoden die geeignet sind, den Wirk stoff (26) durch den Durchgang (23) aus der Dosierungsform (20) freizusetzen. Das Mittel umfaßt mindestens einen Durch gang oder Öffnung, der (die) durch die Wand (22) hindurch geht und eine Verbindung zwischen dem Arzneimittel (26) und dem Äußeren der Dosierungsform (20) herstellt. Der Ausdruck "mindestens ein Durchgang" umfaßt eine Öffnung, eine Boh rung, eine Pore, ein poröses Element, durch das das Arzei mittel (26) wandern kann, eine Hohlfaser, Kapillaren und ähnliches. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das in der flüssigen Anwendungsumgebung abgebaut oder aus der Wand (22) ausgelaugt wird unter Bildung mindestens eines Durchgangs mit gesteuerten Dimensionen in der Dosierungsform. Der Ausdruck umfaßt auch ein mikroporöses Teil mit vorgebildeten Durchgängen oder Durchgängen, die in der Anwendungsumgebung entstehen. Repräsentative Materialien, die zur Bildung mindestens eines oder von zwei Durchgängen geeignet sind, sind unter andem abbaubare Polyglykolsäure- oder Polymilch säureteile in der Wand, Gelatinefäden, Polyvinylalkohol, auslaugbare Materialien, wie auslaugbare porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide und ähnliches. Ein Durch gang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann gebildet werden durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wand. Die Dosierungsform kann einen oder mehrere Durchgänge im Abstand voneinander auf mehr als einer Seite der Dosie rungsform aufweisen. Durchgänge und Vorrichtungen zur Erzeugung von Durchgängen sind angegeben in den US-PS 39 16 889, 40 63 064 und 40 88 864. Typische Durchgänge, die durch gesteuertes Auslaugen unter Bildung einer Pore mit vor bestimmter Größe gebildet worden sind, sind angegeben in der US-PS 42 00 098.The term "outlet" ( 23 ) as used here denotes means and methods which are suitable for releasing the active substance ( 26 ) through the passage ( 23 ) from the dosage form ( 20 ). The agent comprises at least one passage or opening which passes through the wall ( 22 ) and connects the drug ( 26 ) and the exterior of the dosage form ( 20 ). The term "at least one passageway" includes an opening, a bore, a pore, a porous element through which the drug ( 26 ) can travel, a hollow fiber, capillaries and the like. The term also includes a material that is degraded or leached from the wall ( 22 ) in the liquid application environment to form at least one passageway with controlled dimensions in the dosage form. The term also includes a microporous member with pre-formed passageways or passageways that arise in the application environment. Representative materials that are suitable for forming at least one or two passages include degradable polyglycolic or polyacid parts in the wall, gelatin filaments, polyvinyl alcohol, leachable materials such as leachable pore-forming polysaccharides, salts or oxides, and the like. A passageway or a plurality of passageways can be formed by leaching a material, such as sorbitol, from the wall. The dosage form may have one or more passages spaced apart on more than one side of the dosage form. Passages and devices for creating passages are given in US Pat. Nos. 39 16 889, 40 63 064 and 40 88 864. Typical passages formed by controlled leaching to form a predetermined size pore are given in the US -PS 42 00 098.

Die Wand (22) der osmotischen Dosierungsform (20) bzw. Abga bevorrichtung kann bei einer Ausführungsform mit Hilfe des Luftverwirbelungsverfahrens gebildet werden. Dieses Verfah ren besteht darin, daß man die drei verpreßten Schichten in einem Luftstrom verwirbelt und stürzt und eine die Wand bil dende Masse auf den die Arzneimittel-haltige Kammer bilden den Kern aufbringt. Das Luftverwirbelungsverfahren ist gut geeignet zur unabhängigen Erzeugung der Wand. Dieses Luft verwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 27 99 241, J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, Seite 451 bis 459, 1959 und a. a. O., Bd. 49, Seite 82 bis 84, 1960. Osmotische Dosie rungsformen können auch mit Wand-bildenden Massen überzogen werden mit Hilfe einer Wurster® Verwirbelungsvorrichtung unter Verwendung von Methylendichlorid/Methanol (80/20, V/V), als Lösungsmittel, enthaltend 2,5 bis 4 % Feststoffe. Die Aeromatic® Luftverwirbelungsvorrichtung unter Verwendung von Methylendichlorid/Methanol (87/13, V/V) als Lösungsmit tel, kann ebenfalls zum Aufbringen der Wand angewandt werden. Andere Verfahren zur Erzeugung der Wand, wie ein Beschichten im Kessel, können ebenfalls angewandt werden. The wall ( 22 ) of the osmotic dosage form ( 20 ) or exhaust device can be formed in one embodiment using the air swirling method. This process consists in swirling and plunging the three pressed layers in an air stream and applying a wall forming mass to which the drug-containing chamber forms the core. The air swirling process is well suited for the independent creation of the wall. This air swirling process is described in US Pat. No. 2,799,241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 to 459, 1959 and loc. Cit., Vol. 49, pages 82 to 84, 1960. Osmotic dosage forms can also be coated with wall-forming masses using a Wurster® swirling device Use of methylene dichloride / methanol (80/20, V / V) as a solvent containing 2.5 to 4% solids. The Aeromatic® air swirling device using methylene dichloride / methanol (87/13, V / V) as solvent can also be used to apply the wall. Other methods of creating the wall, such as coating in the boiler, can also be used.

Beim Beschichten im Kessel werden die Wand-bildenden Massen nacheinander durch Aufsprühen auf die dreischichtige Kammer, verbunden mit einem Stürzen in einem rotierenden Kessel, aufgebracht. Eine Kesselbeschichtungs-Vorrichtung wird angewandt, um dickere Wände zu erhalten. Ein großes Volumen Methanol kann als Co-Lösungsmittel zur Erzeugung einer dünneren Wand verwendet werden. Schließlich werden die mit der Wand überzogenen Kammern in einem Umluftofen bei 50°C eine Woche getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen. Allgemein besitzen die auf diese Weise hergestellten Wände eine Dicke von 0,05 bis 0,5, vorzugsweise 0,1 bis 0,2 mm (2 bis 20/4 bis 10 mils).When coating in the boiler, the wall-forming masses successively by spraying on the three-layer chamber, associated with falling in a rotating cauldron, upset. A boiler coating device will applied to get thicker walls. A large volume Methanol can be used as a co-solvent to produce a thinner wall can be used. Eventually, the with chambers covered in a convection oven at 50 ° C dried for one week to remove the solvent. Generally, the walls made in this way have a thickness of 0.05 to 0.5, preferably 0.1 to 0.2 mm (2nd to 20/4 to 10 mils).

Die Dosierungsform bzw. Abgabevorrichtung (20) nach der Er findung wird nach Standardverfahren hergestellt. Z.B. wird bei einer Ausführungsform das Arzneimittel mit anderen Be standteilen, die die erste Schicht, die der Ausgangsöffnung benachbart ist, bilden, zu einer festen Schicht verpreßt. Die Schicht besitzt solche Dimensionen, die dem Inneren des Bereichs entsprechen, den die Schicht in der Dosierungsform einnehmen soll, sowie der zweiten Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt gebracht wird. Das Arzneimittel und die anderen Bestandteile können auch mit einem Lösungs mittel vermischt und das Gemisch zu einer festen oder halbfesten Form nach üblichen Verfahren geformt werden, z.B. mit Hilfe einer Kugelmühle, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl und anschließend zu der vorbestimmten Form verpreßt werden. Anschließend wird die mittlere gegen die erste Schicht gepreßt. Die Schicht kann als Film oder als Schicht einer kristallinen hydrophoben Masse gepreßt und auf die erste Schichte aufgepreßt werden. Anschließend wird eine Schicht aus Hydrogel mit der hydrophoben mittleren Schicht in Berührung gebracht. Die Aufeinanderschichtung der Wirk stoffschicht, der Mittelschicht und der Hydrogelschicht kann durch übliche Aufeinanderpreßverfahren erreicht werden. Schließlich wird die aus drei die Kammer bildenden Schichten bestehende Anordnung mit einer äußeren Wand umgeben und überzogen. Mit Hilfe eines Laserstrahls wird ein Durchgang durch die Wand gebohrt, um eine Verbindung zu der wirkstoff haltigen Schicht herzustellen, wobei die Dosierungsform au tomatisch von der Laservorrichtung so orientiert wird, daß der Durchgang an der vorgewählten Oberfläche (angrenzend an die wirkstoffhaltige Schicht) gebohrt wird.The dosage form or delivery device ( 20 ) according to the invention is manufactured according to standard processes. For example, in one embodiment, the drug is compressed with other ingredients that form the first layer adjacent to the exit opening into a solid layer. The layer has dimensions that correspond to the interior of the area that the layer is to occupy in the dosage form and the second layer that is brought into contact with the first layer. The drug and the other ingredients can also be mixed with a solvent and the mixture can be formed into a solid or semi-solid form by conventional methods, for example by means of a ball mill, by calendering, stirring or on a roller mill and then pressed to the predetermined shape . The middle layer is then pressed against the first layer. The layer can be pressed as a film or as a layer of a crystalline hydrophobic mass and pressed onto the first layer. A layer of hydrogel is then brought into contact with the hydrophobic middle layer. The layering of the active substance layer, the middle layer and the hydrogel layer can be achieved by conventional pressing methods. Finally, the arrangement consisting of three layers forming the chamber is surrounded and covered with an outer wall. A passage is drilled through the wall with the aid of a laser beam in order to establish a connection to the layer containing the active substance, the dosage form being automatically oriented by the laser device in such a way that the passage is drilled on the preselected surface (adjacent to the layer containing the active substance) .

Bei einer anderen Herstellungsform wird die Dosierungsform durch Naß-Granulationsverfahren hergestellt. Bei der Naß- Granulation werden das Arzneimittel und die Bestandteile, die die erste Schicht bilden, unter Verwendung eines orga nischen Lösungsmittels, wie Isopropylalkohol/Methylendi chlorid (80/20, V/V) als Granulations-Flüssigkeit vermischt. Andere Granulations-Flüssigkeiten, wie denaturierter Alkohol von 100%, können für diesen Zweck ebenfalls verwendet werden. Die die erste Schicht bildenden Bestandteile werden einzeln durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) geführt und dann gründlich in einem Mischer vermischt. Anschließend werden andere Bestandteile, die die erste Schicht ausmachen, in einem Anteil der Granu lations-Flüssigkeit, wie dem oben erwähnten gemeinsamen Lösungsmittel, gelöst. Dann wird das zuletzt genannte nasse Gemische langsam zu dem Arzneimittelgemisch unter kontinu ierlichem Mischen in einer Mischvorrichtung zugegeben. Die Granulations-Flüssigkeit wird zugegeben, bis ein nasses Gemisch erhalten wird, das dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) auf Ofenbleche gepreßt wird. Das Gemisch wird 18 bis 24 h bei 50°C ge trocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Anschließend wird Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,177 mm (80 mesh) gesiebt und zu dem trockenen gesiebten Granulat zugegeben. Das so erhaltene Gesamtgemisch wird in ein Mahlgefäß gegeben und in einer Kolbenmühle 10 bis 15 min gemischt. Die Masse wird in Schichten gepreßt, z.B. in einer Manesty® Schichtenpresse. Die mittlere und dritte Schicht werden auf ähnliche Weise gepreßt. In another form of manufacture, the dosage form produced by wet granulation processes. When wet Granulation is the drug and the ingredients that form the first layer using an orga African solvent, such as isopropyl alcohol / methylene di chloride (80/20, V / V) mixed as a granulation liquid. Other granulation liquids, such as denatured alcohol of 100%, can also be used for this purpose will. The components forming the first layer are individually through a sieve with a mesh size of 0.42 mm (40 mesh) and then thoroughly in one Mixer mixed. Then other ingredients, that make up the first layer, in a fraction of the granu lations liquid, such as the above-mentioned common Solvent, dissolved. Then the latter gets wet Mix slowly to the drug mixture under continuous added in a mixing device. The Granulation liquid is added until wet Mixture is obtained, which is then passed through a sieve with a Clear mesh size of 0.84 mm (20 mesh) on oven trays is pressed. The mixture is ge at 50 ° C for 18 to 24 h dries. The dry granulate is passed through a sieve given a clear mesh size of 0.84 mm. Subsequently is magnesium stearate through a sieve with a light Mesh size of 0.177 mm (80 mesh) sieved and added to the dry sieved granules added. The so obtained The entire mixture is placed in a grinding vessel and in one Piston mill mixed for 10 to 15 min. The mass is in Pressed layers, e.g. in a Manesty® layer press. The middle and third layers are made in a similar way pressed.

Ein anderes Herstellungsverfahren, das angewandt werden kann, um die die Kammer bildende Masse herzustellen, umfaßt das Vermischen der pulverförmigen Bestandteile in einem Wirbelschicht-Granulator. Nachdem die pulverförmigen Be standteile in dem Granulator trocken vermischt worden sind, wird eine Granulier-Flüssigkeit, z.B. Polyvinylpyrrolidon in Wasser, auf das Pulver aufgesprüht. Die überzogenen Pulver werden dann in einem Granulator getrocknet. Bei diesem Ver fahren werden alle in der Schicht vorhandenen Bestandteile während der Zugabe der Granulier-Flüssigkeit granuliert. Nachdem das Granulat bzw. die Körner getrocknet sind, wird ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, in den Granulator gegeben. Das Granulat wird dann auf die oben beschriebene Weise verpreßt.Another manufacturing process to be used can be used to produce the mass forming the chamber mixing the powdered components in one Fluid bed granulator. After the powdery Be components have been dry mixed in the granulator, a granulating liquid, e.g. Polyvinyl pyrrolidone in Water sprayed on the powder. The coated powder are then dried in a granulator. With this ver All components present in the shift will be driven granulated during the addition of the granulating liquid. After the granules or the grains have dried, a lubricant such as stearic acid or magnesium stearate given the granulator. The granules are then placed on the top described way pressed.

Eine erfindungsgemäße Dosierungsform bzw. Abgabevorrichtung wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt. Zunächst werden 75,5 % (bezogen auf einen Ansatz von 300 g) Mannit durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,42 mm geführt und dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) gesiebt. Das gesamte Mannit, das durch das 60 mesh Sieb hindurch geht, wird zur Herstellung der Dosie rungsform verwendet. Anschließend werden 14% Chlorpheni raminmaleat, 5% mikrokristalline Cellulose und Polyvinyl pyrrolidon einzeln durch ein 0,42 mm Sieb gesiebt und die Bestandteile in einem Mischer mit dem Mannit etwa 20 min unter Bildung eines homogenen Gemisches vermischt. An schließend werden 0,5% Siliciumdioxid durch ein 0,177 mm Sieb gegeben und anschließend 1% Magnesiumstearat durch ein ebenfalls 0,177 mm Sieb. Die gesiebte Kieselsäure und das gesiebte Magnesiumstearat werden zu dem Gemisch aus Mannit, Chlorpheniramin, mikrokristalliner Cellulose und Polyvinyl pyrrolidon zugegeben und 5 min vermischt.A dosage form or delivery device according to the invention is produced as follows, for example. First 75.5% (based on a batch of 300 g) of mannitol passed through a sieve with a mesh size of 0.42 mm and then through a sieve with a mesh size of 0.25 mm (60 mesh) sieved. All of the mannitol produced by the 60 mesh sieve is used to make the dose form used. Then 14% chloropheni ramin maleate, 5% microcrystalline cellulose and polyvinyl pyrrolidone individually sieved through a 0.42 mm sieve and the Ingredients in a mixer with the mannitol for about 20 min mixed to form a homogeneous mixture. On in conclusion, 0.5% silicon dioxide is replaced by a 0.177 mm Sieve and then 1% magnesium stearate through also 0.177 mm sieve. The sieved silica and that sieved magnesium stearate becomes the mixture of mannitol, Chlorpheniramine, microcrystalline cellulose and polyvinyl pyrrolidone added and mixed for 5 min.

Anschließend werden 93% Phenylenoxid mit einem Molekular gewicht von etwa 5 Millionen, 5% Hydroxypropylmethylcellu lose und 1% Eisen-(III)-oxid unter Verwendung von Ethyl alkohol als Granulier-Flüssigkeit naß granuliert. Das nasse Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm geführt und über Nacht auf Blechen in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Anschließend wird 1% Magnesiumstearat durch ein 0,177 mm Sieb gesiebt und zu dem trockenen Gra nulationsgemisch zugegeben. Schließlich werden alle Bestand teile 5 min unter Bildung eines homogenen Gemisches ver mischt.Then 93% phenylene oxide with a molecular weight of about 5 million, 5% hydroxypropylmethylcellu loose and 1% iron (III) oxide using ethyl alcohol as granulating liquid wet granulated. The wet one Granules are passed through a sieve with a clear mesh size of 1.19 mm and overnight on sheets in an oven dried at 50 ° C. Then 1% magnesium stearate sieved through a 0.177 mm sieve and added to the dry gra nulation mixture added. Eventually, all of them become inventory divide for 5 min to form a homogeneous mixture mixes.

Eine Dosierungsform, umfassend eine erste Arzneimittel schicht, eine mittlere hydrophobe Schicht und eine dritte hydrophile Schicht, wird in einer Carver® Presse unter Ver wendung eines konkaven 6,4 mm Stempels hergestellt. Zunächst werden 86 mg der Masse aus dem Arzneimittel Chlorpheniramin in die Form gegeben und verpreßt. Anschließend wird eine die Mittelschicht bildende Masse aus 20 mg Caranuba-Wachsflocken auf die Oberseite der Arzneimittelschicht gegeben und unter Bildung einer zusammenhängenden Mittelschicht aufgepreßt. Dann wird die die dritte Schicht bildende Masse aus hydro philem Phenylenoxidpolymer auf die Oberseite der Mittel schicht aufgebracht und mit einem Druck von 2,5 t aufge preßt.A dosage form comprising a first drug layer, a middle hydrophobic layer and a third hydrophilic layer, is applied in a Carver® press under Ver using a concave 6.4 mm punch. First be 86 mg of the mass from the drug chlorpheniramine placed in the mold and pressed. Then one becomes the Middle layer mass from 20 mg Caranuba wax flakes placed on top of the drug layer and under Formation of a coherent middle layer pressed on. Then the mass forming the third layer becomes hydro philem phenylene oxide polymer on top of the agent layer applied and applied with a pressure of 2.5 t presses.

Das dreischichtige Laminat wird in einer Aeromatic® Be schichtungs-Vorrichtung überzogen. Die die Wand bildende Masse besteht aus 51 g Celluloseacetat mit einem Acetylge halt von 43,5%, 9 g Hydroxypropylcellulose und einem Lösungsmittel aus 1 170 ml Methylenchlorid und 490 ml Methanol. Während der Wandherstellung werden 960 ml der die Wand bildenden Lösung verwendet, um eine 12,3 mg schwere Wand auf jeder der aus drei Schichten bestehenden Dosie rungsformen aufzubringen. Die Dosierungsformen bzw. Abgabe vorrichtungen werden über Nacht in einem Ofen bei 50°C getrocknet, wobei man eine trockene Wand von 10,4 mg pro Dosierungsform erhält. Ein einziger 0,325 mm weiter Durch gang wird durch die Wand gebohrt, der das Äußere der Abgabe vorrichtung mit der ersten Schicht verbindet. Die erste Schicht wird durch visuelle Untersuchung ausgewählt. Bei automatischem Laserbohrern wird die Arzneimittelschicht mit Hilfe einer Fotoeinrichtung der Laservorrichtung ausgewählt. Die Dosierungsform liefert 98,6% Chlorpheniramin-maleat während 24 h, wie durch Bestimmung der gesamten freigesetz ten Menge festgestellt wurde. Die Dosierungsform am Ende der Abgabezeit ist in Fig. 3 dargestellt, wo die erste Schicht im wesentlichen aus der Dosierungsform abgegeben ist.The three-layer laminate is coated in an Aeromatic® coating device. The mass forming the wall consists of 51 g of cellulose acetate with an acetyl content of 43.5%, 9 g of hydroxypropyl cellulose and a solvent of 1 170 ml of methylene chloride and 490 ml of methanol. During wall manufacture, 960 ml of the wall-forming solution is used to apply a 12.3 mg wall to each of the three-layer dosage forms. The dosage forms or delivery devices are dried overnight in an oven at 50 ° C, giving a dry wall of 10.4 mg per dosage form. A single 0.325 mm passage is drilled through the wall connecting the exterior of the dispenser to the first layer. The first layer is selected by visual inspection. In the case of automatic laser drilling, the drug layer is selected with the aid of a photo device of the laser device. The dosage form provides 98.6% chlorpheniramine maleate over 24 hours as determined by determining the total amount released. The dosage form at the end of the delivery time is shown in Fig. 3, where the first layer is essentially delivered from the dosage form.

Das oben angegebene Verfahren wurde wiederholt, wobei alle Bedingungen die gleichen waren, mit der Ausnahme, daß die Mittelschicht in diesem Beispiel aus mikrokristallinem Poly olefin, nämlich Polyethylen, bestand. Das mikrokristalline Polyethylen besaß eine mittlere Teilchengröße von 3 µm.The above procedure was repeated, all Conditions were the same, except that the Middle layer in this example made of microcrystalline poly olefin, namely polyethylene. The microcrystalline Polyethylene had an average particle size of 3 µm.

Die Dosierungsformen bzw. Abgabevorrichtungen nach der Er findung setzen den Wirkstoff in dem gesamten Gastrointe stinaltrakt frei, und zwar sowohl in der sauren Umgebung des Magens als auch in der alkalischen Umgebung des Darms.The dosage forms or delivery devices according to the Er the active ingredient in the entire gastrointest stinal tract free, both in the acidic environment of the Stomach as well as in the alkaline environment of the intestine.

Claims

1. Dispensing device or dosage form for releasing an active ingredient to a liquid application environment consisting of

a) a wall which consists at least partially of a semi-permeable mass which is permeable to an external liquid and essentially impermeable to the active substance, and which surrounds and forms
b) a chamber;
c) a first layer which contains the active substance preparation;
d) a third layer, which is an expandable agent and in the presence of liquid takes up the space in the chamber and
e) an agent that connects the exterior of the dosage form to the interior of the chamber,

characterized in that

f) a second layer is provided between the first and third layers in the chamber, which substantially prevents the migration of active ingredient from the first layer into the third layer.

2. Dispenser according to claim 1, characterized in that the connection between the interior of the chamber and the Exterior is at least one pass.

3. Dispenser according to claim 1 or 2, characterized in that the active ingredient has a local and / or systemic action Drug is.

4. Dispensing device according to one of claims 1 to 3, characterized in that the active ingredient in the material forming the second layer is hardly soluble.

5. Dispenser according to one of claims 1 to 4, characterized in that the second layer comprises a hydrophobic polymeric mass.

6. Dispenser according to one of claims 1 to 5, characterized in that the second layer with the first and third layers in Contact stands and a direct contact between the first and substantially prevents the third layer.

7. Dosage form according to one of claims 1 to 6, characterized in that the third layer comprises a hydrophilic hydrogel which is in the presence of an aqueous liquid.

8. Dosage form according to one of claims 1 to 7, characterized in that it has such a shape and size that it can be administered orally to the Gastrointestinal tract can be administered.

9. Dosage form according to one of claims 1 to 8, characterized in that the active ingredient is chlorpheniramine.

10. Dosage form according to one of claims 1 to 9, characterized in that the connection between the exterior of the dosage form and inside the chamber is a microporous part.