DE3636123C2 - - Google Patents

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DE3636123C2
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Hans Dipl.-Chem. Dr. 7958 Obersulmetingen De Koehne
Frank 7958 Achstetten De Musculus
Hein-Uwe Dr. 6479 Limesharn De Schmersahl
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Description

Die Erfindung betrifft neue feste Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung die Dihydropyridine aus der Gruppe Nifedipin, Nimodipin, Nicardipin, Nitrendipin, Nisoldipin und Felodipin in Dosierungen zwischen 10 und 240 mg enthalten und geeignet sind, als Einmaldosis pro Tag verabreicht zu werden.
Dyhydropyridine werden zur Behandlung von Blutkreislauferkrankungen und des Bluthochdruckes verwendet und sind hochwirksame Substanzen, die wegen ihrer Nebenwirkungen je nach Krankheitsbild und individuellem Substanzbedarf dem Patienten angepaßt verabreicht werden müssen. Aus der GB-PS 11 73 862 geht beispielsweise hervor, daß Nifedipin, d. i. 4-(2-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridin-, in einer Dosis von 2,5 mg pro Patient oral zu verabreichen sei. Bei der Behandlung der Angina pectoris sollen, bezogen auf 70 kg schwere Patienten, drei Dosen pro Tag gegeben werden. In Abhängigkeit von der Reaktion der Patienten kann diese Dosis erhöht oder verringert werden. Wenn größere Dosen verabreicht werden, sollen sie über mehrere Einzeldosen gegeben werden. Bekannte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Hautreaktionen, Kribbeln in Armen und Beinen, Blutdrucksenkung unter die Norm, Herzklopfen und Erhöhung der Pulsfrequenz. Nifedipin und seine Derivate besitzen biologische Halbwertszeiten, die unter pathophysiologischen Gegebenheiten unterschiedlich sein können. So werden für Nifedipin Eliminationshalbwertzeiten von 2 bis 3 Stunden bis zu 4 bis 11 Stunden angegeben. Für andere Dihydropyridine wie Nitrendipin werden 6 bis 15 Stunden, für Nimodipin 1,5 bis 2 Stunden und bis zu 22 Stunden bei chronischer Niereninsuffizienz bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute genannt.
Diese biopharmazeutischen Daten lassen den Fachmann erkennen, daß es beispielsweise für Nifedipin und seine Derivate problematisch ist, einen Gleichgewichtszustand im Organismus (steady state) zwischen absorbierter und eliminierter Wirkstoffmenge herzustellen. Insbesondere bedarf es für jeden Patienten einer individuellen Dosiseinstellung, um therapeutisch wirksame Blutspiegel zu erzeugen. Dabei ist es erforderlich so zu dosieren, daß ein vertretbares Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung eingehalten wird.
Dies wird beispielsweise unvollkommen für Nifedipin durch bekannte, initial freisetzende Arzneiformen, wie z. B. durch Beißkapseln gemäß der DE-PS 22 09 259 erreicht. Diese initial wirkenden Darreichungsformen lassen den Wirkstoff im Blut rasch auf ein hohes Niveau zu Spitzenkonzentrationen anfluten, die in der Regel nicht zur Therapie benötigt werden, um wiederum rasch in subtherapeutische Konzentration abzufallen (Dtsche. Apoth. Ztg. 125 (1985), S. 1174-1176, Abb. 1). Der unteren therapeutisch wirksamen Plasmakonzentration von 10-15 Nanogramm pro Milliliter (Selecta 10 (1983), S. 860) stehen in der vorgenannten Veröffentlichung bis zu 185 Nanogramm pro Milliliter gegenüber. Daraus resultiert, daß spätestens nach 3 bis 4 Stunden erneut eine Dosis verabreicht werden muß. Offensichtlich ist durch initial freisetzende Formen dieser Art eine Therapiesicherheit nur durch viele Einzelgaben gewährleistet.
Arzneistoffe, die zur therapiegerechten Behandlung täglich mehrmals verabreicht werden müssen, werden häufig in Zubereitungen mit retardierter, d. h. verzögerter Freisetzungscharakteristik überführt. Eine Retardierung ist dann sinnvoll, wenn die Eliminationshalbwertszeit des Wirkstoffes ausreichend kurz ist und/oder durch diese Maßnahme die Regelmäßigkeit der Einnahme (Patienten compliance) verbessert werden soll. Ziel einer Retardierung ist es, daß sich nach mehrmaliger Gabe ein gleichmäßiger therapeutisch wirksamer Blutspiegel mit möglichst geringen Schwankungen zwischen C max und C min (d. i. maximale und minimale Blutspiegelkonzentration) ausbildet.
So sind auch für Nifedipin und seine Derivate verschiedene Retardformen und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.
Die GB-PS 20 53 681 beschreibt für die Dihydropyridine Nicardipin und Nifedipin Retardformulierungen, in denen die jeweilige Substanz in amorpher Form zusammen mit Polyethylenoxid und weiteren Hilfsstoffen vorliegt.
In der DE-OS 30 24 858, dem deutschen Gegenstück zur GB-PS 20 53 681 werden ergänzende Ergebnisse einer Bioverfügbarkeitsstudie am Hund vorgelegt, die zwar gegenüber dem Vergleich eine verbesserte Bioverfügbarkeit zeigen, jedoch auch deutlich erkennen lassen, daß die Blutspiegel nach spätestens 6 Stunden abfallen.
Die GB-PS 21 59 407 beschreibt eine feste Nifedipinzubereitung unter Verwendung von Casein und anorganischen Hilfsstoffen, wobei aus der Bioverfügbarkeitsprüfung hervorgeht, daß gleichmäßige Blutspiegel über einen Zeitraum von 4 bis 6 Stunden erreicht werden, gefolgt von einem raschen Abfall (Fig. 7).
Die EP-A-00 47 899 lehrt die Herstellung nifedipinhaltiger fester Arzneizubereitungen, in denen der Wirkstoff mit einer definierten spezifischen Oberfläche vorliegt, wobei man sich die Selbstretardierung praktisch wasserunlöslicher Nifedipinkristalle zunutze macht (langsames Lösen der Kristalle).
Die angegebenen Plasmakonzentrationen zeigen für Beispiel 1 der EP-A-00 47 899 eine rasche Anflutung nach der ersten Stunde und einen plateauartigen Verlauf für die zweite bis achte Stunde, gefolgt von einem raschen Absinken auf ein niedrigeres Niveau. Der Verlauf für Beispiel 2 zeigt von der ersten bis zur sechsten Stunde ein Plateau mit anschließendem Abfall.
Darüber hinaus wird der Stand der Technik aus den auf dem Markt befindlichen Präparaten und ihren Dosierungsempfehlungen gebildet. Alle bekannten Nifedipin-Retard Präparate sind nach den Herstellerangaben mit zweimal täglich einer bis viermal täglich einer Tablette angegeben mit einem Einnahmeabstand von 4 bis 12 Stunden. Das Nifedipinderivat Nimodipin wird als Nimotop® oral in sechsstündigem Abstand 4mal täglich mit 2 Tabletten zu 30 mg verabreicht (Rote Liste 1986, lfd. Nr. 26084).
Für handelsübliche nifedipinhaltige Retardformen wird anhand einer Bioverfügbarkeitsstudie angezeigt, daß trotz Retardierung der Wirkstoff zu Spitzenkonzentrationen rasch ansteigt (die weit über den therapeutisch notwendigen Konzentrationen liegen) und spätestens nach 10 Stunden den minimalen therapeutischen Wirkspiegel unterschreiten (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (II), Nr. 12, 1983, S. 1840-1842 und Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36 (I) Nr. 2, 1986, S. 256-260).
Aus diesen Angaben und Meßergebnissen geht hervor, daß es zwar möglich ist Nifedipin und seine verwandten Substanzen zu retardieren, um über längere Zeit anhaltende Blutspiegelkonzentrationen zu erhalten, doch sind diese Versuche unvollkommen geblieben, wie die praktische Anwendung zeigt.
Aufgabe der Erfindung ist daher, Dihydropyridine der eingangs genannten Gruppe für die orale Verabreichung so zu retardieren, daß nach Anwendung derartiger Präparate am Menschen gleichmäßige, d. h. plateauartige Blutspiegelverläufe über mehr als 12 Stunden, das heißt bis 24 Stunden gemessen werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, indem man Dihydropyridine der vorhin genannten Gruppe in Verbindung mit einem Fettalkohol oder einem Fettalkoholgemisch, wobei der Fettalkohol eine Kettenlänge von 6 bis 30 Kohlenstoffatomen aufweist, als feste Arzneiform verabreicht.
Es war darüber hinaus überraschend, daß derartige Arzneizubereitungen mit Wirkstoffmengen, die weit über den bisher üblichen Dosen liegen, nämlich in Mengen von 10 bis 240 mg, vorzugsweise 30 bis 120 mg, insbesondere 40 bis 80 mg pro Einzeldosierung, verabreicht werden können, ohne daß es nach Einnahme zu den vorbeschriebenen Nebenwirkungen kommt, die diesen Substanzen, insbesondere bei Blutspiegelspitzenkonzentrationen, eigen sind.
Überraschend war ferner, daß der Wirkstoff aus den erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen je nach quantitativer und qualitativer Zusammensetzung der Hilfsstoffe, im Organismus so langsam anflutet, daß ausgeprägte Blutspiegelmaxima, d. h. Blutspiegelspitzen vermieden werden und dennoch therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht werden.
Es war weiterhin nicht zu erwarten, daß die vorbeschriebenen Effekte der erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen eintreten, da der Wirkstoff in vitro ein für konventionelle Retardformen übliches Freisetzungsverhalten zeigt.
Auch die Erkenntnis ist für den Fachmann überraschend, daß diese vorteilhaften Effekte auftreten, wenn die erfindungsgemäß verwendbaren Dihydropyridine in gelöstem, molekulardispersem Zustand, d. h. als feste Lösung in der Darreichungsform vorliegen. Es wäre zu erwarten gewesen, daß die an sich praktisch unlöslichen Substanzen im nichtkristallinen Zustand besonders schnell resorbiert werden, wie dies aus der EP-A-01 67 909 hervorgeht und anschließend entsprechend schnell eliminiert werden. Ein typisches Beispiel für eine schnell ansteigende Blutspiegelkonzentration wird in der DE-OS 33 26 167 beschrieben. Das dort verwendete Glibenclamid ist ähnlich den erfindungsgemäß verwendeten Dihydropyridinen praktisch wasserunlöslich. Durch Überführung dieser Substanz in den nichtkristallinen Zustand wird dort eine rasche Anflutung des Wirkstoffes im Blutplasma erreicht, mit den dort gewünschten Spitzenkonzentrationen.
Die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen enthalten im wesentlichen das zu retardierende Dihydropyridin und einen Fettalkohol bzw. ein Fettalkoholgemisch als formgebende Matrix. Als Lösungsmittel des Dihydropyridins werden vorzugsweise Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis ca. 35 000 verwendet. Zur Verbesserung der Löslichkeit des Dihydropyridins in dem Lösungsmittel Polyethylenglykol können ein oder mehrere lösungsvermittelnde Hilfsstoffe zugegeben werden, insbesondere dann, wenn hochmolekulare Polyethylenglykole verwendet werden oder das Dihydropyridin zur Rekristallisation in der Arzneiform neigt.
Die Dihydropyridine liegen pro Darreichungsform erfindungsgemäß in Mengen von 10 bis 240 mg, vorzugsweise 30 bis 120 mg, insbesondere 40 bis 80 mg vor.
Die verwendeten Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis ca. 35 000 werden entweder als einheitlich anzusehende Molekularfraktionen oder in Form von Mischungen verschiedener Molekularfraktionen eingesetzt, wobei das bevorzugte Massenverhältnis Dihydropyridin zu Polyethylenglykol 1 : 2 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 4 bis 1 : 40 beträgt. Als matrixgebende Fettalkohole werden vornehmlich gesättigte Fettalkohole verwendet, die bei Raumtemperatur fest oder flüssig sein können, insbesondere solche mit Kettenlängen von 6 bis 30 Kohlenstoffatomen. Dabei werden Massenverhältnisse des Dihydropyridins zu Fettalkohol von 1 : 0,1 bis 1 : 10 insbesondere 1 : 1 bis 1 : 3 bevorzugt.
Um feste Arzneiformen zu erhalten, werden bei der Verwendung von flüssigen Fettalkoholen bei Raumtemperatur feste Polyethylenglykole verwendet und umgekehrt. Es ist jedoch möglich, feste Fettalkohole mit festen Polyethylenglykolen zu mischen. Die Mischungen werden erforderlichenfalls oberhalb der Schmelztemperatur hergestellt. Als für die Löslichkeitsverbesserung des Dihydropyridins in den Polyethylenglykolen infrage kommenden lösungsvermittelnden Hilfsstoffe sind alle die geeignet, die sich nicht stabilitätsmindernd auf die erfindungsgemäßen Formen auswirken und als pharmakologisch verträglich anzusehen sind. Derartige Substanzen sind bekanntermaßen Polyvinylpyrrolidone, Polyoxyethylenfettalkoholäther, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenstearinsäureester, Pluronics®, Fettalkoholsulfate und andere Tenside. Werden derartige lösungsvermittelnde Substanzen verwendet, so sind in der Regel Massenverhältnisse von Dihydropyridin zu Lösungsvermittler von 1 : 0,01 bis 1 : 3 ausreichend.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen weitere Hilfsstoffe wie z. B. Farbstoffe, Gleit- und Schmiermittel, Sprengmittel, Füllstoffe, Weichmacher und ähnliches enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, indem das Dihydropyridin in dem ausgewählten Polyethylenglykol, gegebenfalls in der Wärme, gelöst wird. Zu dieser Mischung wird der Fettalkohol zugegeben, so daß in der Regel eine klare Schmelze vorliegt. Gegebenenfalls fügt man eine lösungsvermittelnde Komponente und wahlweise andere Hilfsstoffe zu. Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur hochviskos bis fest und können so zu Darreichungsformen verarbeitet werden. Bevorzugte Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, überzogene Tabletten, Sachets, mehrschichtige Tabletten und Granulate, deren Herstellung nach an sich bekannten Verfahren erfolgt. Da Dihydropyridine lichtempfindlich sind, werden alle Arbeiten unter Lichtschutz durchgeführt.
Gegebenenfalls sind die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen mit anderen therapeutisch sinnvollen Wirksubstanzen, wie z. B. α-Blockern, Betablockern, Diuretika zu kombinieren beispielsweise in Mehrschichttabletten, Kapseln, usw. Sofern es therapeutisch gewünscht ist, lassen sich auch mehrere der genannten Dihydropyridine miteinander kombinieren.
Nachfolgende Beispiele sollen die Zusammensetzung und Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen anhand von Nifedipin oder Nicardipin erläutern:
Beispiel 1
Nifedipin|10,0 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 200) 80,0 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 6000) 30,0 g
Stearylalkohol 30,0 g
Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Die beiden Polyethylenglykole werden unter Erwärmen miteinander gemischt und das Nifedipin unter Rühren darin gelöst. In die Schmelze wird der Stearylalkohol gegeben und gleichfalls geschmolzen. Nach Zugabe des Polyvinylpyrrolidons wird die noch flüssige Masse in Hartgelatinekapseln Größe 3 zu 310 mg, entsprechend 20 mg Nifedipin, abgefüllt.
Beispiel 2
Nifedipin|10 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 200) 90 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 20 000) 25 g
Stearylalkohol 30 g
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Die Schmelze wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 zu 465 mg, entsprechend 30 mg Nifedipin, abgefüllt.
Beispiel 3
Nifedipin|10 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 20 000) 90 g
Octyalkohol 90 g
Das Nifedipin wird in dem geschmolzenen Polyethylenglykol eingerührt und gelöst. Anschließend wird der Fettalkohol zugegeben. Die Schmelze wird in Hartgelatinekapseln Größe 0 zu 620 mg, entsprechend 40 mg Nifedipin, abgefüllt.
Beispiel 4
Nifedipin|40 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 6000) 440 g
Stearylalkohol 120 g
Polyvinylpyrrolidon 20 g
Die Herstellung der Schmelze erfolgt analog Beispiel 1. Anschließend wird die Schmelze ausgegossen und nach dem Erstarren mittels einer Siebmaschine auf einen oberen Partikeldurchmesser von 1,0 mm zerkleinert.
Das gemahlene Pulver wird mit je 1 Gew.-% Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselsäure vermischt. Die Mischung wird zu Oblong-Tabletten mit einem Gehalt von 60 mg Nifedipin verpresst.
Beispiel 5
Nifedipin|60,0 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 2000) 450,3 g
Stearylalkohol 112,6 g
Polyoxyethylenstearinsäureester @ (Myrj® 59) 75,1 g
Die Herstellung der Schmelze und der Tabletten mit einem Gehalt an 60 mg Nifedipin pro Tablette erfolgt analog Beispiel 4.
Beispiel 5
Nifedipin|40,0 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 2000) 262,5 g
Stearylalkohol 75,0 g
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester @ (Polysorbat 80) 87,5 g
Die Herstellung der Schmelze erfolgt analog Beispiel 5. Die Schmelze wird in Hartgelatinekapseln Gr. 1 zu 40 mg Nifedipingehalt abgefüllt.
In vitro Freisetzungsraten
Das Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes aus den Arzneiformen wurde in Anlehnung an die US-Pharmakopoe geprüft. Der pH-Wert des Freisetzungsmediums wurde konstant bei 1,5 gehalten. (Angaben in % der jeweils enthaltenen Wirkstoffmenge.)
Als Vergleich wurde eine handelsübliche Retardtablette (Adalat® retard, 20 mg) verwendet.
Tabelle 1
Die Beispiele 1 bis 6 zeigen zum Vergleich keine wesentlichen Unterschiede im Freisetzungsverhalten, die nahelegen würden, daß in vivo über den Stand der Technik hinaus lang anhaltende Blutspiegel erzeugt werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden auf ihre Bioverfügbarkeit an Versuchspersonen geprüft.
Beispiel 7
An jeweils vier gesunden freiwilligen Versuchspersonen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren wurde die erfindungsgemäße Arzneiform nach Beispiel 1 getestet. Die Personen erhielten 2 Kapseln zu 20 mg als Einmalgabe=40 mg Nifedipin bzw. 3 Kapseln zu 20 mg als Einmalgabe =60 mg Nifedipin. In bestimmten Zeitabständen wurde Blut aus der Antekubitalvene entnommen und das Plasma mittels selektiver HPLC- Bestimmungsmethode auf Nifedipin untersucht.
Ergebnisse
Die gemessenen Plasmakonzentrationen zeigen, daß sich bei Einmalgabe von 40 bzw. 60 mg Nifedipin entgegen den Erwartungen nach dem Stand der Technik keine Spitzenkonzentrationen ausbilden, sondern vielmehr gleichmäßige Werte (Plateau) über 24 Stunden.
Beispiel 8
An jeweils vier gesunden freiwilligen Versuchspersonen im Alter von 18 bis 40 Jahren wurde die erfindungsgemäße Arzneiform nach Beispiel 6 getestet. Die Personen erhielten eine Kapsel zu 40 mg Nifedipin als Einmalgabe.
Beispiel 9
Aus den Daten der einzelnen Probanden aus Beispiel 8 wurden mittels üblichen Rechnerprogramms (TOPFIT) auf einem WANG PC der Gleichgewichtszustand (steady state) errechnet.
Daraus ergab sich, daß bereits nach dreimaliger Applikation von täglich einer Kapsel ein Gleichgewichtszustand erreicht ist.
Die entsprechenden Plasmakonzentrationen C max C min bewegen sich innerhalb 24 h zwischen 16 und 24 ng/ml, d. h., im therapeutischen Bereich.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneiformen wird nachfolgend demonstriert.
In einem weiteren Beispiel wird anstelle von Nifedipin die Substanz Nicardipin verwendet und ebenfalls dafür die vorteilhaften Eigenschaften demonstriert.
Beispiel 10
Nicardipin-Hydrochlorid|24,0 g
Propylenglykol 48,0 g
Polyethylenglykol @ (Mittl. Mol.-Gewicht 6000) 176,1 g
Stearylalkohol 48,0 g
Polyvinylpyrrolidon 8,1 g
Unter Erwärmen auf 75°C wird Nicardipin in Propylenglykol gelöst. In die Lösung werden nacheinander die übrigen Bestandteile eingerührt. Die klare Schmelze wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 0 zu 507 mg abgefüllt, das einem Wirkstoffgehalt von 40 mg Nicardipin pro Kapsel entspricht.
Die Herstellung erfolgt unter Ausschluß von Tageslicht.
Die in vitro-Freisetzung wurde analog dem beschriebenen Verfahren untersucht. Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle.
1 Stunde|32%
2 Stunden 48%
3 Stunden 59%
4 Stunden 68%
5 Stunden 75%
6 Stunden 81%
7 Stunden 85%
Das Freisetzungsverhalten der erfindungsgemäßen Darreichungsform entspricht somit auch im Falle des Nicardipins dem einer konventionellen Retardform, ohne auf einen besonders vorteilhaften Effekt hinzuweisen.
Weiterhin wurde die erfindungsgemäße Zubereitung auf ihre Bioverfügbarkeit geprüft.
Beispiel 11
An vier gesunde freiwillige Versuchspersonen wurde je eine Kapsel gemäß Beispiel 10 verabreicht.
In bestimmten Zeitabständen wurde Blut aus der Antikubitalvene entnommen und das Plasma auf Nicardipin untersucht.
Ergebnisse
Die gemessenen Plasmakonzentrationen zeigen, vergleichbar denen des Nifedipins, einen nicht vorhersehbaren plateauartigen Verlauf im Bereich von 1 bis 24 Stunden, ohne daß sich Spitzenkonzentrationen ausbilden.
Beispiel 12
Ein männlicher Hypertoniker, 48 Jahre, Gewicht 87 kg mit einem morgendlichen Bluthochdruck vor Therapiebeginn von ca. 190 mm HG-Säule systolisch und ca. 115 mm HG-Säule diastolisch wurde mit einem nifedipinhaltigen Präparat nach dem Stand der Technik (Adalat® 20 retard) entsprechend der Dosierungsempfehlung mit 2×20 mg pro Tag im Abstand von 12 Stunden therapiert.
Eine ausreichende Blutdrucksenkung fand nicht statt, so daß die Dosis auf 3×20 mg pro Tag erhöht wurde. Nach einer 10tägigen Therapiezeit wurde 3 Tage lang das Medikament abgesetzt, um die hypertone Ausgangslage wieder herzustellen. Anschließend wurde die Therapie mit 1×60 mg der Arzneiform gemäß Beispiel 4 wieder aufgenommen. Die Dosis wurde jeweils morgens gegeben.
Folgende Blutdruckwerte wurden gemessen:
Der gemessene therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Form gegenüber einer Standardtherapie mit einem Standardarzneimittel bestätigt die Vorteilhaftigkeit der neuen Arzneizubereitung.
Die Ergebnisse aus diesen beispielhaften Studien ermöglichen gegenüber dem Stand der Technik, Dihydropyridine, insbesondere die der genannten Art, in bislang unüblichen hohen Dosen einmal pro Tag (Einmaldosen) zu verabreichen.
Diese Einmaldosierungen lassen eine erhöhte Therapiesicherheit (Patienten Compliance) zu, vermindern die Nebenwirkungshäufigkeit und stellen nicht zuletzt durch die Einfachheit des Herstellverfahrens eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten und des Bluthochdruckes dar.

Claims (4)

1. Feste Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung, enthaltend Dihydropyridine aus der Gruppe Nifedipin, Nimodipin, Nicardippin, Nitrendipin, Nisoldipin oder Felodipin in einer Dosis von 10 bis 240 mg zusammen mit einem Fettalkohol oder einem Fettalkoholgemisch, wobei der Fettalkohol eine Kettenlänge von 6 bis 30 Kohlenstoffatomen aufweist.
2. Arzneizubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Dihydropyridin zu Fettalkohol 1 : 0,1 bis 1 : 10 beträgt.
3. Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 35 000 gelöst, enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis Dihydropyridin zu Polyethylenglykolen 1 : 2 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 4 bis 1 : 40 beträgt.
4. Arzneimittelzubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin Lösungsvermittler enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis Dihydropyridin zu Lösungsvermittler 1 : 0,01 bis 1 : 3 beträgt.
DE19863636123 1986-10-23 1986-10-23 Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten Granted DE3636123A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863636123 DE3636123A1 (de) 1986-10-23 1986-10-23 Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
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US07/111,623 US5071642A (en) 1986-10-23 1987-10-21 Dihydropyridine containing compositions
EP87115516A EP0265848B1 (de) 1986-10-23 1987-10-22 Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung, die als Einzeldosis 10 bis 240 mg Dihydropyridin enthalten
DE8787115516T DE3773327D1 (de) 1986-10-23 1987-10-22 Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten.
AT87115516T ATE67677T1 (de) 1986-10-23 1987-10-22 Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten.
ES198787115516T ES2040232T3 (es) 1986-10-23 1987-10-22 Preparaciones medicinales para administracion oral conteniendo una sola dosis de 10 a 240 mg de dihidropiridina.

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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
CA2056032A1 (en) * 1990-11-29 1992-05-30 Minoru Aoki Hard capsule preparation
US5436011A (en) * 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
DK0706380T3 (da) * 1993-06-30 2001-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Indkapslet farmaceutisk præparat
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
GB2281697A (en) * 1993-09-14 1995-03-15 Euro Celtique Sa Laxative compositions in capsules
MX9801835A (es) * 1996-07-08 1998-08-30 Mendell Co Inc Edward Matriz de liberacion sostenida para medicamentos insolubles de dosis altas.
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
SE9704401D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
US6485748B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
IL144755A0 (en) * 1999-02-08 2002-06-30 Alza Corp Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
JP2003510267A (ja) * 1999-09-27 2003-03-18 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 医薬担体処方
US6831079B1 (en) * 1999-09-27 2004-12-14 American Cyanamid Company Vasopressin agonist formulation and process
HUP0104472A3 (en) 1999-09-30 2002-12-28 Penwest Pharmaceuticals Co Pat Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
JP2007070344A (ja) * 2005-08-11 2007-03-22 Tsukioka:Kk 内服薬
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
CN102274557B (zh) 2006-08-09 2014-12-03 精达制药公司 渗透性递送系统和活塞组件
US20080057123A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Jagotec Ag Controlled Release Formulations
DK2157967T3 (da) 2007-04-23 2013-04-08 Intarcia Therapeutics Inc Suspensionsformuleringer af insulinotropiske peptider og anvendelser deraf
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
LT2462246T (lt) 2009-09-28 2017-11-27 Intarcia Therapeutics, Inc Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN113598842A (zh) 2015-06-03 2021-11-05 因塔西亚制药公司 植入物放置和移除系统
EP3458084B1 (de) 2016-05-16 2020-04-01 Intarcia Therapeutics, Inc Für den glucagonrezeptor selektive polypeptide und verfahren zu deren verwendung
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
EP3565580B1 (de) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Kontinuierlicher verabreichung von exenatid und co-verabreichung von acetaminophen, ethinylestradiol oder levonorgestrel

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU432703A3 (de) * 1971-08-24 1974-06-15 Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер
JPS5035324A (de) * 1973-08-01 1975-04-04
JPS542316A (en) * 1977-06-07 1979-01-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid pharmaceutical composition containing nifedipene
JPS5734854A (en) * 1980-08-08 1982-02-25 Nippon Chemiphar Co Novel slowly diffusing powdered and granular body, elution of medicine therefrom is adjusted, and its manufacture
DE3124983A1 (de) * 1981-06-25 1983-01-20 Meditest Inst Fuer Medizinisch Arzneiformen zur oralen verabreichung
JPS58109412A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk ニフエジピン固形製剤
JPS591417A (ja) * 1982-06-28 1984-01-06 Toyo Jozo Co Ltd 持続性セフアレキシン錠およびその製造法
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
DE3437917A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
ATE67677T1 (de) 1991-10-15
DE3636123A1 (de) 1988-05-05
EP0265848A1 (de) 1988-05-04
DE3773327D1 (de) 1991-10-31
US5071642A (en) 1991-12-10
JPH0737384B2 (ja) 1995-04-26
EP0265848B1 (de) 1991-09-25
JPS63104921A (ja) 1988-05-10
ES2040232T3 (es) 1993-10-16

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