DE3636123A1 - Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten - Google Patents

Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten

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DE3636123A1 DE19863636123 DE3636123A DE3636123A1 DE 3636123 A1 DE3636123 A1 DE 3636123A1 DE 19863636123 DE19863636123 DE 19863636123 DE 3636123 A DE3636123 A DE 3636123A DE 3636123 A1 DE3636123 A1 DE 3636123A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue feste Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des Blutkreislaufes, die Dihydropyridine in Dosierungen zwischen 10 und 240 mg enthalten und geeignet sind, als Einmaldosis pro Tag verabreicht zu werden. Die Herstellung von Dihydropyridinen wie z. B. Nifedipin, als auch nifedipinverwandter Substanzen ist aus der GB-PS 11 73 862 bekannt.
Dihydropyridine werden zur Behandlung von Blutkreislauferkrankungen und des Bluthochdruckes verwendet und sind hochwirksame Substanzen, die wegen ihrer Nebenwirkungen je nach Krankheitsbild und individuellem Substanzbedarf dem Patienten angepaßt verabreicht werden müssen. Aus der GB-PS 11 73 862 geht beispielsweise hervor, daß Nifedipin, d. i. 4-(2-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropyridin, in einer Dosis von 2,5 mg pro Patient oral zu verabreichen sei. Bei der Behandlung der Angina pectoris sollen, bezogen auf 70 kg schwere Patienten, drei Dosen pro Tag gegeben werden. In Abhängigkeit von der Reaktion der Patienten kann diese Dosis erhöht oder verringert werden. Wenn größere Dosen verabreicht werden, sollen sie über mehrere Einzeldosen gegeben werden. Bekannte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Hautreaktionen, Kribbeln in Armen und Beinen, Blutdrucksenkung unter die Norm, Herzklopfen und Erhöhung der Pulsfrequenz. Nifedipin und seine Derivate besitzen biologische Halbwertszeiten, die unter pathophysiologischen Gegebenheiten unterschiedlich sein können. So werden für Nifedipin Eliminationshalbwertszeiten von 2 bis 3 Stunden bis zu 4 bis 11 Stunden angegeben. Für andere Dihydropyridine wie Nitrendipin werden 6 bis 15 Stunden, für Nimodipin 1,5 bis 2 Stunden und bis zu 22 Stunden bei chronischer Niereninsuffizienz bei einer Kreatinin- Clearance <30 ml/Minute genannt.
Diese biopharmazeutischen Daten lassen den Fachmann erkennen, daß es beispielsweise für Nifedipin und seine Derivate problematisch ist, einen Gleichgewichtszustand im Organismus (steady state) zwischen absorbierter und eleminierter Wirkstoffmenge herzustellen. Insbesondere bedarf es für jeden Patienten einer individuellen Dosiseinstellung, um therapeutisch wirksame Blutspiegel zu erzeugen. Dabei ist es erforderlich so zu dosieren, daß ein vertretbares Verhältnis von Wirkung zu Nebenwirkung eingehalten wird.
Dies wird beispielsweise unvollkommen für Nifedipin durch bekannte, initial freisetzende Arzneiformen (Beißkapseln DE-PS 22 09 529) erreicht. Diese initial wirkenden Darreichungsformen lassen den Wirkstoff im Blut rasch auf ein hohes Niveau zu Spitzenkonzentrationen aufluten, die in der Regel nicht zur Therapie benötigt werden, um wiederum rasch in subtherapeutische Konzentration abzufallen (Dtsche Apoth. Ztg. 125 (1985), S. 1174-1176, Abb. 1). Der unteren therapeutisch wirksamen Plasmakonzentration von 10-15 Nanogramm pro Milliliter (Selecta 10 (1983), S. 860) stehen in der vorgenannten Veröffentlichung bis zu 185 Nanogramm pro Milliliter gegenüber. Daraus resultiert, daß spätestens nach 3 bis 4 Stunden erneut eine Dosis verabreicht werden muß. Offensichtlich ist durch initial freisetzende Formen dieser Art eine Therapiesicherheit nur durch viele Einzelgaben gewährleistet.
Arzneistoffe, die zur therapiegerechten Behandlung täglich mehrmals verabreicht werden müssen, werden häufig in Zubereitungen mit retardierter, d. h. verzögerter Freisetzungscharakteristik überführt. Eine Retardierung ist dann sinnvoll, wenn die Eliminationshalbwertszeit des Wirkstoffes ausreichend kurz ist und/oder durch diese Maßnahme die Regelmäßigkeit der Einnahme (Patienten compliance) verbessert werden soll. Ziel einer Retardierung ist es, daß sich nach mehrmaliger Gabe ein gleichmäßiger therapeutisch wirksamer Blutspiegel mit möglichst geringen Schwankungen zwischen C max und C min (d. i. maximale und minimale Blutspiegelkonzentration) ausbildet.
So sind auch für Nifedipin und seine Derivate verschiedene Retardformen und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.
Die GB-PS 20 53 681 beschreibt für die Dihydropyridine Nicardipin und Nifedipin Retardformulierungen, in denen die jeweilige Substanz in amorpher Form zusammen mit Polyethylenoxid und weiteren Hilfsstoffen vorliegt.
In der DE-OS 30 24 858, dem deutschen Gegenstück zur GB-PS 20 53 681 werden ergänzende Ergebnisse einer Bioverfügbarkeitsstudie am Hund vorgelegt, die zwar gegenüber dem Vergleich eine verbesserte Bioverfügbarkeit zeigen, jedoch auch deutlich erkennen lassen, daß die Blutspiegel nach spätestens 6 Stunden abfallen.
Die GB-PS 21 59 407 beschreibt eine feste Nifedipinzubereitung unter Verwendung von Casein und anorganischen Hilfsstoffen, wobei aus der Bioverfügbarkeitsprüfung hervorgeht, daß gleichmäßige Blutspiegel über einen Zeitraum von 4 bis 6 Stunden erreicht werden, gefolgt von einem raschen Abfall (Fig. 7).
Die EP-A-00 47 899 lehrt die Herstellung nifedipinhaltiger fester Arzneizubereitungen, in denen der Wirkstoff mit einer definierten spezifischen Oberfläche vorliegt, wobei man sich die Selbstretardierung praktisch wasserunlöslicher Nifedipinkristalle zunutze macht (langsames Lösen der Kristalle).
Die angegebenen Plasmakonzentrationen zeigen für Beispiel 1 der EP-A-00 47 899 eine rasche Anflutung nach der ersten Stunde und einen plateauartigen Verlauf für die zweite bis achte Stunde, gefolgt von einem raschen Absinken auf ein niedrigeres Niveau. Der Verlauf für Beispiel 2 zeigt von der ersten bis zur sechsten Stunde ein Plateau mit anschließendem Abfall.
Darüber hinaus wird der Stand der Technik aus den auf dem Markt befindlichen Präparaten und ihren Dosierunsempfehlungen gebildet. Alle bekannten Nifedipin-Retard Präparate sind nach den Herstellerangaben mit zweimal täglich einer bis viermal täglich einer Tablette angegeben mit einem Einnahmeabstand von 4 bis 12 Stunden. Das Nifedipinderivat Nimodipin wird als Nimotop® oral in sechsstündigem Abstand 4mal täglich mit 2 Tabletten zu 30 mg verabreicht (Rote Liste 1986, lfd. Nr. 26084).
Für handelsübliche nifedipinhaltige Retardformen wird anhand einer Bioverfügbarkeitsstudie angezeigt, daß trotz Retardierung der Wirkstoff zu Spitzenkonzentrationen rasch ansteigt (die weit über den therapeutisch notwendigen Konzentrationen liegen) und spätestens nach 10 Stunden den minimalen therapeutischen Wirkspiegel unterschreiten (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (II), Nr. 12, 1983, S. 1840 -1842).
Aus diesen Angaben und Meßergebnissen geht hervor, daß es zwar möglich ist Nifedipin und seine verwandten Substanzen zu retardieren, um über längere Zeit anhaltende Blutspiegelkonzentrationen zu erhalten, doch sind diese Versuche unvollkommen geblieben, wie die praktische Anwendung zeigt.
Es war deshalb überraschend festzustellen, daß es möglich ist, Dihydropyridine für die orale Verabreichung so zu retardieren, daß nach Anwendung derartiger Präparate am Menschen gleichmäßige, d. h. plateauartige Blutspiegelverläufe über mehr als 12 Stunden, das heißt bis 24 Stunden gemessen werden können.
Es war darüberhinaus überraschend, daß derartige Arzneizubereitungen mit Wirkstoffmengen, die weit über den bisher üblichen Dosen liegen, nämlich in Mengen von 10 bis 240 mg, vorzugsweise 30 bis 120 mg, insbesondere 40 bis 80 mg pro Einzeldosierung, verabreicht werden können, ohne daß es nach Einnahme zu den vorbeschriebenen Nebenwirkungen kommt, die diesen Substanzen, insbesondere bei Blutspiegelspitzenkonzentrationen, eigen sind.
Überraschend war ferner, daß der Wirkstoff aus den erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen je nach quantitativer und qualitativer Zusammensetzung der Hilfsstoffe, im Organismus so langsam anflutet, daß ausgeprägte Blutspiegelmaxima, d. h. Blutspiegelspitzen vermieden werden und dennoch therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht werden.
Es war weiterhin nicht zu erwarten, daß die vorbeschriebenen Effekte der erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen eintreten, da der Wirkstoff in vitro ein für konventionelle Retardformen übliches Freisetzungsverhalten zeigt.
Neu war auch die Erkenntnis und für den Fachmann überraschend, daß diese vorteilhaften Effekte auftreten, wenn die erfindungsgemäß verwendbaren Dihydropyridine in gelöstem, molekulardispersem Zustand, d. h. als feste Lösung in der Darreichungsform vorliegen. Es wäre zu erwarten gewesen, daß die an sich praktisch unlöslichen Substanzen im nichtkristallinen Zustand besonders schnell resorbiert werden, wie dies aus der EP-A-01 67 909 hervorgeht und anschließend entsprechend schnell eliminiert werden. Ein typisches Beispiel für eine schnell ansteigende Blutspiegelkonzentration wird in der DE-OS 33 26 167 beschrieben. Das dort verwendete Glibenclamid ist ähnlich den erfindungsgemäß verwendeten Dihydropyridinen praktisch wasserunlöslich. Durch Überführung dieser Substanz in den nichtkristallinen Zustand wird dort eine rasche Anflutung des Wirkstoffes im Blutplasma erreicht, mit den dort gewünschten Spitzenkonzentrationen.
Die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen enthalten im wesentlichen das zu retardierende Dihydropyridin und einen Fettalkohol bzw. ein Fettalkoholgemisch als formgebende Matrix. Als Lösungsmittel des Dihydropyridins werden vorzugsweise Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis ca. 35 000 verwendet. Zur Verbesserung der Löslichkeit des Dihydropyridins in dem Lösungsmittel Polyethylenglykol können ein oder mehrere lösungsvermittelnde Hilfsstoffe zugegeben werden, insbesondere dann, wenn hochmolekulare Polyethylenglykole verwendet werden oder das Dihydropyridin zur Rekristallisation in der Arzneiform neigt.
Die Dihydropyridine liegen pro Darreichungsform erfindungsgemäß in Mengen von 10 bis 240 mg, vorzugsweise 30 bis 120 mg, insbesondere 40 bis 80 mg vor, wobei als Dihydropyridine neben Nifedipin, nifedipinähnliche Substanzen wie z. B. Nimodipin, Nitrendipin, Nicardipin, Nisoldipin und Felodipin verwendet werden.
Die verwendeten Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis ca. 35 000 werden entweder als einheitlich anzusehende Molekularfraktionen oder in Form von Mischungen verschiedener Molekularfraktionen eingesetzt, wobei das bevorzugte Massenverhältnis Dihydropyridin zu Polyethylenglykol 1 : 2 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 4 bis 1 : 40 beträgt. Als matrixgebende Fettalkohole werden vornehmlich gesättigte Fettalkohole verwendet, die bei Raumtemepratur fest oder flüssig sein können, insbesondere solche mit Kettenlängen von 6 bis 30 Kohlenstoffatomen. Dabei werden Massenverhältnisse des Dihydropyridins zu Fettalkohol von 1 : 0,1 bis 1 : 10 insbesondere 1 : 1 bis 1 : 3 bevorzugt.
Um feste Arzneiformen zu erhalten, werden bei der Verwendung von flüssigen Fettalkoholen bei Raumtemperatur feste Polyethylenglykole verwendet und umgekehrt. Es ist jedoch möglich, feste Fettalkohole mit festen Polyethylenglykolen zu mischen. Die Mischungen werden erforderlichenfalls oberhalb der Schmelztemperatur hergestellt. Als für die Löslichkeitsverbesserung des Dihydropyridins in den Polyethylenglykolen infrage kommenden lösungsvermittelnden Hilfsstoffe sind alle die geeignet, die sich nicht stabilitätsmindernd auf die erfindungsgemäßen Formen auswirken und als pharmakologisch verträglich anzusehen sind. Derartige Substanzen sind bekanntermaßen Polyvinylpyrrolidone, Polyoxyethylenfettalkoholäther, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester Polyoxyethylenstearinsäureester, Pluronics®, Fettalkoholsulfate und andere Tenside. Werden derartige lösungsvermittelnde Substanzen verwendet, so in der Regel Massenverhältnisse von Dihydropyridin zu Lösungsvermittler von 1 : 0,01 bis 1 : 3 ausreichend.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen weitere Hilfsstoffe wie z. B. Farbstoffe, Gleit- und Schmiermittel, Sprengmittel, Füllstoffe, Weichmacher und ähnliches enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, indem das Dihydropyridin in dem ausgewählten Polyethylenglykol, gegebenenfalls in der Wärme, gelöst wird. Zu dieser Mischung wird der Fettalkohol zugegeben, so daß in der Regel eine klare Schmelze vorliegt. Gegebenenfalls fügt man eine lösungsvermittelnde Komponente und wahlweise andere Hilfsstoffe zu. Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur hochviskos bis fest und können so zu Darreichungsformen verarbeitet werden. Bevorzugte Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, überzogene Tabletten, Sachets, mehrschichtige Tabletten und Granulate, deren Herstellung nach an sich bekannten Verfahren erfolgt. Da Dihydropyridine lichtempfindlich sind, werden alle Arbeiten unter Lichtschutz durchgeführt.
Gegebenenfalls sind die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen mit anderen therapeutisch sinnvollen Wirksubstanzen, wie z. B. α-Blockern, Betablockern, Diuretika zu kombinieren beispielsweise in Mehrschichttabletten, Kapseln, usw. Sofern es therapeutisch gewünscht ist, lassen sich auch mehrere der beispielhaft genannten Dihydropyridine miteinander kombinieren.
Nachfolgende Beispiele sollen die Zusamensetzung und Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen anhand von Nifedipin als exemplarischen Dihydropyridin erläutern:
Beispiel 1
Nifedipin10,0 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 200)80,0 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gew. 6000)30,0 g Stearylalkohol30,0 g Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Die beiden Polyethylenglykole werden unter Erwärmen miteinander gemischt und das Nifedipin unter Rühren darin gelöst. In die Schmelze wird der Stearylalkohol gegeben und gleichfalls geschmolzen. Nach Zugabe des Polyvinylpyrrolidons wird die noch flüssige Masse in Hartgelatinekapseln Größe 3 zu 310 mg, entsprechend 20 mg Nifedipin, abgefüllt.
Beispiel 2
Nifedipin10 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 200)90 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 20 000)25 g Stearylalkohol30 g
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Die Schmelze wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 zu 465 mg, entsprechend 30 mg Nifedipin, abgefüllt.
Beispiel 3
Nifedipin10 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 20 000)90 g Octylalkohol15 g
Das Nifedipin wird in dem geschmolzenen Polyethylenglykol eingerührt und gelöst. Anschließend wird der Fettalkohol zugegeben. Die Schmelze wird in Hartgelatinekapseln Größe 0 zu 620 mg, entsprechend 40 mg Nifedipin, abgefüllt.
Beispiel 4
Nifedipin 40 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 6000)440 g Stearylalkohol120 g Polyvinylpyrrolidon 20 g
Die Herstellung der Schmelze erfolgt analog Beispiel 1. Anschließend wird die Schmelze ausgegossen und nach dem Erstarren mittels einer Siebmaschine auf einen oberen Partikeldurchmeser von 1,0 mm zerkleinert.
Das gemahlene Pulver wird mit je 1 Gew.-% Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselsäure vermischt. Die Mischung wird zu Oblong-Tabletten mit einem Gehalt von 60 mg Nifedipin verpreßt.
Beispiel 5
Nifedipin 60,0 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 2000)450,3 g Stearylalkohol112,6 g Polyoxyethylenstearinsäureester (Myrj®59) 75,1 g
Die Herstellung der Schmelze und der Tabletten mit einem Gehalt an 60 mg Nifedipin pro Tablette erfolgt analog Beispiel 4.
Beispiel 6
Nifedipin 40,0 g Polyethylenglykol (Mittl. Mol.-Gewicht 2000)262,5 g Stearylalkohol 75,0 g Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbat 80) 87,5 g
Die Herstellung der Schmelze erfolgt analog Beispiel 5. Die Schmelze wird in Hartgelatinekapseln Gr. 1 zu 40 mg Nifedipingehalt abgefüllt.
In vitro Freisetzungsraten
Das Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes aus den Arzneiformen wurde in Anlehnung an die US-Pharmakopoe geprüft. Der pH-Wert des Freisetzungsmediums wurde konstant bei 1,5 gehalten. (Angaben in % der jeweils enthaltenen Wirkstoffmenge)
Als Vergleich wurde eine handelsübliche Retardtablette (Adalat® retard, 20 mg) verwendet.
Tabelle 1
Die Beispiele 1 bis 6 zeigen zum Vergleich keine wesentlichen Unterschiede im Freisetzungsverhalten, die nahelegen würden, daß in vivo über den Stand der Technik hinaus lang anhaltende Blutspiegel erzeugt werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden auf ihre Bioverfügbarkeit an Versuchspersonen geprüft.
Beispiel 7
An jeweils vier gesunden freiwilligen Versuchspersonen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren wurde die erfindungsgemäße Arzneiform nach Beispiel 1 getestet. Die Personen erhielten 2 Kapseln zu 20 mg als Einmalgabe = 40 mg Nifedipin bzw. 3 Kapseln zu 20 mg als Einmalgabe = 60 mg Nifedipin. In bestimmten Zeitabständen wurde Blut aus der Antekubitalvene entnommen und das Plasma mittels selektiver HPLC- Bestimmungsmethode auf Nifedipin untersucht.
Ergebnisse:
Die gemessenen Plasmakonzentrationen zeigen, daß sich bei Einmalgabe von 40 bzw. 60 mg Nifedipin entgegen den Erwartungen nach dem Stand der Technik keine Spitzenkonzentrationen ausbilden, sondern vielmehr gleichmäßige Werte (Plateau) über 24 Stunden.
Beispiel 8
An jeweils vier gesunden freiwilligen Versuchspersonen im Alter von 18 bis 40 Jahren wurde die erfindungsgemäße Arzneiform nach Beispiel 6 getestet. Die Personen erhielten eine Kapsel zu 40 mg Nifedipin als Einmalgabe.
Beispiel 9
Aus den Daten der einzelnen Probanden aus Beispiel 8 wurden mittels üblichen Rechnerprogramms (TOPFIT) auf einem WANG PC der Gleichgewichtszustand (steady state) errechnet. Daraus ergab sich, daß bereits nach dreimaliger Applikation von täglich einer Kapsel ein Gleichgewichtszustand erreicht ist. Die entsprechenden Plasmakonzentrationen C max und C min bewegen sich innerhalb 24 h zwischen 16 und 24 ng/ml, d. h., im therapeutischen Bereich.
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneiformen wird nachfolgend demonstriert.
Beispiel 10
Ein männlicher Hypertoniker, 48 Jahre, Gewicht 87 kg mit einem morgendlichen Bluthochdruck vor Therapiebeginn von ca. 190 mm HG-Säule systolisch und ca. 115 mm HG-Säule diastolisch wurde mit einem nifedipinhaltigen Präparat nach dem Stand der Technik (Adalat® 20 retard) entsprechend der Dosierungsempfehlung mit 2×20 mg pro Tag im Abstand von 12 Stunden therapiert.
Eine ausreichende Blutdrucksenkung fand nicht statt, so daß die Dosis auf 3×20 mg pro Tag erhöht wurde. Nach einer 10tägigen Therapiezeit wurde 3 Tage lang das Medikament abgesetzt, um die hypertone Ausgangslage wieder herzustellen. Anschließend wurde die Therapie mit 1×60 mg der Arzneiform gemäß Beispiel 4 wieder aufgenommen. Die Dosis wurde jeweils morgens gegeben.
Folgende Blutdruckwerte wurden gemessen:
Der gemessene therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Form gegenüber einer Standardtherapie mit einem Standardarzneimittel bestätigt die Vorteilhaftigkeit der neuen Arzneizubereitung.
Die Ergebnisse aus diesen beispielhaften Studien ermöglichen gegenüber dem Stand der Technik, Dihydropyridine, insbesondere die der genannten Art, in bislang unüblichen hohen Dosen einmal pro Tag (Einmaldosen) zu verabreichen. Diese Einmaldosierungen lassen eine erhöhte Therapiesicherheit (Patienten Compliance) zu, vermindern die Nebenwirkungshäufigkeit und stellen nicht zuletzt durch die Einfachheit des Herstellverfahrens eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten und des Bluthochdruckes dar.

Claims (14)

1. Feste Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung, die Dihydropyridin(e) als Wirkstoff(e) in einer Dosis von 10 bis 240 mg und Fettalkohol oder ein Fettalkoholgemisch enthalten.
2. Feste Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 mit einer Dosis des Dihydropyridins von 30 bis 120 mg.
3. Feste Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 mit einer Dosis des Dihydropyridins von 40 bis 80 mg.
4. Feste Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dihydropyridin Nifedipin enthalten.
5. Feste Arzneizubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Nifedipin in einer Dosis von 30 bis 120 mg enthalten ist.
6. Feste Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dihydropyridin Nimodipin, Nicardipin, Nitrendipin, Nisoldipin und Felodipin enthalten.
7. Feste Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydropyridin nichtkristallin vorliegt.
8. Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Dihydropyridin in Polyethylenglykolen mit mittlerem Molekulargewicht von 200 bis 35 000 gelöst enthalten.
9. Arzneizubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Dihydropyridin zu Polyethylenglykolen 1 : 2 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 4 bis 1 : 40 beträgt.
10. Arzneizubereitung nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das gelöste Dihydropyridin Fettalkohole mit Kettenlängen von 6 bis 20 Kohlenstoffatomen enthält.
11. Arzneizubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Dihydropyridin zu Fettalkohol 1 : 0,1 bis 1 : 10 beträgt.
12. Arzneizubereitung nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie Lösungsvermittler enthält, wobei das Verhältnis Dihydropyridin zu Lösungsvermittler 1 : 0,01 bis 1 : 3 beträgt.
13. Feste Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 12 in Form von Granulaten, Tabletten, Pillen, überzogenen Tabletten, Kapseln, Sachets oder mehrschichtigen Tabletten.
14. Verwendung von Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 bis 13 zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten und/oder des Bluthochdruckes.
DE19863636123 1986-10-23 1986-10-23 Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten Granted DE3636123A1 (de)

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