DE3614843C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung
zur Verabreichung eines
stark ionisierten im Fett unlöslichen Arzneimittels
über die Haut.
Vorrichtungen, die Arzneimittel zur Absorption durch die
Haut an den Körper abgeben, sind seit einiger Zeit bekannt.
Zum Beispiel beschreibt die US-PS 32 49 109 einen
zweischichtigen topisch anwendbaren Verband bzw. ein
Pflaster, bestehend aus einer Klebemittelunterlage, aus
einer arzneimittelhaltigen hydratisierten Gelatine mit
einer Stoffrückseite. Eine derartige Vorrichtung könnte
angesehen werden als eine "durch die Haut gesteuerte"
Vorrichtung, da das System einen Überfluß an Arzneimittel
an die Haut abgibt, und die Geschwindigkeit der Absorption
gesteuert wird durch die Permeabilität bzw. Durchlässigkeit
der Haut an der Anwendungsstelle, die innerhalb
ziemlich weiter Bereiche von Stelle zu Stelle und von Individuum
zu Individuum schwanken kann. Um Arzneimittel
mit einem verhältnismäßig engen therapeutischen Bereich
über die Haut zu verabreichen, für die solche breiten Schwankungen
nicht hingenommen werden können, wurden "systemgesteuerte"
Abgabevorrichtungen entwickelt, die Arzneimittel
transdermal mit Geschwindigkeiten freisetzen, die in
erster Linie durch die Abgabevorrichtung gesteuert werden,
um die Schwankungen in der Arzneimittelaufnahme, die
mit Schwankungen in der Hautdurchlässigkeit verbunden
sind, zu verringern oder auszuschalten. Zum Beispiel beschreibt
die US-PS 35 98 122 ein mehrschichtiges Pflaster
aus einer Unterlage, einer Arzneimittelreservoirschicht
und einer Kontaktklebemittelschicht, die ein Mittel umfaßt,
um die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel
an die Haut abgegeben wird, zu messen. Andere repräsentative
systemgesteuerte transdermale Abgabevorrichtungen
sind beschrieben in den US-PS 37 97 494 und 43 79 454,
von denen die zuletzt genannte die Geschwindigkeit
mit der der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird,
steuert, indem die Geschwindigkeit gesteuert wird mit der
ein Penetrationsverstärker für das Arzneimittel an die Haut
abgegeben wird. Außerdem sind Hintergrundinformationen
angegeben in Black, "Transdermal Drug Delivery Systems",
U.S. Pharmacist, November 1982, S. 49-78, bezüglich im
Handel erhältlicher transdermaler Arzneimittelabgabesysteme,
und eine verhältnismäßig vollständige Zusammenfassung
der Faktoren, die bei der percutanen Absorption von
Arzneimitteln eine Rolle spielen, findet sich in Arita,
et al, " Studies on Percutaneous Absorption of Drugs",
Chem, Phar. Bull., Bd. 18, 1970, S. 1045-1049; Idson, "Percutaneous
Absorption", J. Phar. Sci., Bd. 64, Nr. 6,
S. 910-922 und Cooney, Advances in Biomedical Engineering,
Teil 1, Kapitel 6, "Drug Permeation Through Skin: Controlled
Delivery for Topical of System Therapy;, Marcel
Dekker, Inc., New York und Basel, 1980, S. 305-318.
Obwohl die transdermale bzw. percutane Route für die Verabreichung von
Arzneimitteln schnell eine bevorzugte Route für verschiedene
Arzneimittel geworden ist, ist diese transdermale Verabreichung nicht
problemlos. Eine große Anzahl von Arzneimitteln sind in
Öl unlöslich und liegen in wäßrigen Lösungen je nach dem
pH-Wert entweder als nicht-ionisierte Säuren oder Basen
oder in der ionisierten Salzform vor. Die nicht-ionisierten
Formen der meisten Arzneimittel gehen im allgemeinen
leichter durch die Haut hindurch als der ionisierte Wirkstoff
und dadurch wird es leichter, mit oder ohne Penetrationsverstärker
Blutgehalte zu erzielen, die die gewünschten
therapeutischen Wirkungen hervorrufen können
(s. R. J. Scheuplein, et al, "Permeability of the Skin",
Physiological Reviews, Bd. 51, Nr. 4, Oktober 1972, S. 702-
747, besonders 729-735). Ungünstigerweise liegt der pH-
Wert von wäßrigen Lösungen einer freien Base oder Säure
üblicherweise für Säuren unter 3 oder für Basen über 10
und die transdermale Verabreichung bei diesen pH-Werten
kann zu Unannehmlichkeiten und/oder Reizung der Haut des
Patienten führen. Die Einstellung des pH-Wertes der Lösungen
dieser Arzneimittel auf einen physiologisch günstigeren
Wert (z. B. 5 bis 8) führt dazu, daß ein wesentlicher
Anteil des Arzneimittels in eine nicht mehr durch die
Haut hindurchgehende ionisierte Form umgewandelt wird.
Daher ist es bisher nicht möglich gewesen, ein transdermales
Abgabesystem zu entwickeln, das die ionisierte Form
stark ionischer fettunlöslicher Arzneimittel mit solchen Geschwindigkeiten
abgibt, die die gewünschten therapeutischen Wirkungen
erzielen.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine medizinische
Abgabevorrichtung zur transdermalen Verabreichung zu entwickeln,
mit deren Hilfe die ionisierte Form eines stark
ionischen fettunlöslichen Arzneimittels verabreicht werden
kann. Der Wirkstoff soll bei einem im wesentlichen
physiologischen pH-Wert und aus einem wäßrigen Depot, d. h.
Reservoirinhalt, im folgenden als Reservoir bezeichnet,
abgegeben werden können, wobei die Abgabegeschwindigkeit
im wesentlichen konstant sein soll.
Diese Aufgabe wird bei einer eingangs genannten Arzneimittel-Abgabevorrichtung
durch die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1
enthaltenen Merkmale gelöst.
In den beiliegenden Zeichnungen ist
Fig. 1 ein Schnitt durch eine perspektivische Ansicht
einer schematischen Darstellung einer bevorzugten Ausführungsform
einer transdermalen Abgabevorrichtung nach
der Erfindung und
Fig. 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform
nach der Erfindung.
Die speziellen angewandten Arzneimittel sind
nicht kritisch und der Ausdruck "Arzneimittel" wie
er hier verwendet wird, ist in seinem breitesten Sinn gemeint
und bezeichnet eine Substanz, die eine positive Wirkung
auf den Organismus ausüben soll, auf den sie aufgebracht
wird. Wie der Ausdruck hier verwendet wird, wird
ein Arzneimittel in seiner sauren oder basischen Form
als "ölunlöslich" bezeichnet, wenn die Löslichkeit des
Arzneimittels in Mineralöl weniger als etwa 100 µg/g beträgt.
Ein Arzneimittel wird als "stark ionisiert" bezeichnet,
wenn die prozentuale Ionisation des Arzneimittels
in einem wäßrigen Arzneimittelreservoir zumindest
etwa 95% beträgt. Dies ist der Fall, wenn der pKa-Wert
des Arzneimittels sich von dem pH-Wert des Depots
durch einen absoluten Wert von mindestens 1,3 unterscheidet.
Der pKa-Wert eines Arzneimittels ist der pH-Wert
einer wäßrigen Lösung, in der 50% des Arzneimittels in
der ionisierten Salzform und 50% in der nicht ionisierten
Basen- oder Säureform vorliegen. Da der physiologische
pH-Wert der Haut bei etwa 5,5 bis 7,2 liegt, ist der
pKa-Wert von saure Arzneimitteln nach der Erfindung
niedriger als etwa 4,2 und für basische Arzneimittel höher
als 8,5. Repräsentative Arzneimittel, die diese Kriterien
erfüllen, sind ohne Beschränkung saure Arzneimittel
wie die Natrium- oder sonstigen Salze von Indomedazin,
Acetazolamid, Methazolamid und Acetylsalecylsäure
und Salze oder saure Salze von basischen Arzneimitteln
wie Naltrexon · HCl, Naloxon · HCl, Nalbuphin · HCl, Phenylephrin
· HCl, ChlorpheniraminMaleat, Phenylpropanolamin · HCl,
Clonidin · HCl, Dextromethopan · HBr, Atropinsulfat, Fentanylcitrat,
Apomorphinsulfat, Propanol · HCl, Lidocain · HCl, Tetracyclin · HCl, Oxytetracyclin
HCl, Tetracain HCl, Dibucain HCl, Tertbutalinsulfat und Brompheniraminsulfat.
In Fig. 1 ist eine bevorzugte Ausführungsform einer
Abgabevorrichtung 1 angegeben. Dieses
System ist speziell geeignet, um die ionisierte Salzform
eines stark ionischen ölunlöslichen sauren oder basischen
Arzneimittels aus einem wäßrigen Depot abzugeben.
Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt eine undurchlässige
Rückseite 2, die an ihrem Rand mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit
eines Penetrationsverstärkers steuernden
Teil 3 verbunden ist und in dessen Mittelteil im Abstand
davon angeordnet ist, um ein Reservoir für einen Penetrationsverstärker
7 zu bilden. Das Teil 3 ist ähnlich
am äußeren Rand mit einem porösen Träger 4 verbunden und
in seinem Mittelteil im Abstand davon angeordnet, um ein
Reservoir 8 für eine wäßrige Arzneimittelzubereitung zu
bilden. Eine Kontaktklebemittelschicht 5, die für die
Arzneimittel und den Verstärker durchlässig ist, ist vorzugsweise
mit der Oberfläche des porösen Trägers 4 verbunden
und eine abziehbare Schicht 6, die die Klebemittelschicht
vor der Anwendung schützt und leicht von ihr
abgezogen werden kann, ist ebenfalls vorgesehen. Um den
Transport von Arzneimitteln und Verstärker zu der Haut
zu ermöglichen, kann die Klebemittelschicht 5 porös oder
hydratisiert sein, um für das Arzneimittel und den Verstärker
durchlässig zu sein. Wenn sie für das Arzneimittel
und den Verstärker undurchlässig ist, ist die "Klebemittelschicht
so angeordnet oder auf andere Weise dafür
geeignet gemacht, daß sie für den Transport von Arzneimittel
und Verstärker kein nennenswertes Hindernis darstellt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein
poröses Polyacrylatklebemittel (Klebeband) als Schicht 5
verwendet. Wenn eine hydratisierbare Kontaktklebemittelschicht
verwendet wird, müßte das Klebemittel mit mindestens
etwa 10 Gew.-% Wasser im Gleichgewicht stehen, um
den Transport von ionisiertem Arzneimittel zu ermöglichen.
Es ist jedoch zu bemerken, daß, wenn ein nur um den Rand
umlaufendes Klebemittel verwendet wird, es weder porös
noch durchlässig zu sein braucht. Wenn dies erwünscht ist,
kann auch ein darüber gelegtes Klebemittel (Pflaster)
oder ein anderes Mittel wie Schnallen, Riemen, elastische
Binden angewandt werden, um das transdermale Abgabesystem
1 auf der Haut festzuhalten, wobei wenn die Vorrichtung
entsprechend verpackt wird, die Schichten 5 und 6 weggelassen
werden können. Ein derartiges System kann z. B.
wünschenswert sein, wenn das Arzneimittel die Klebeeigenschaften
oder die Klebemittelschicht nachteilig beeinflußt
oder wenn das Arzneimittel in dem Klebemittel stark löslich
ist.
Das wäßrige Depot 8 enthält mindestens 50% und vorzugsweise
wesentlich mehr Wasser, in dem das Arzneimittel
9 dispergiert ist, vorzugsweise in einer Menge oberhalb
der Sättigungsmenge. Typischerweise liegt das Depot
in Form eines Gels vor, das zusätzlich Stabilisierungsmittel,
andere Excipentien und Additive enthalten kann.
Es kann auch ein Puffermittel vorhanden sein, soweit dies
erforderlich ist, um das Arzneimitteldepot auf seinen
physiologischen pH-Wert zu halten.
Die die Abgabegeschwindigkeit des Penetrationsverstärkers
steuernde Membran 3 steuert die Freisetzungsgeschwindigkeit
dieses Verstärkers 7 aus dem Depot 8 auf die Haut. Das
poröse Substrat 4 dient als physikalischer Träger für das
gelierte Depot 8 und das Substrat sollte ausreichend
porös sein, so daß es dem Transport des Arzneimittels 9 und
Penetrationsverstärkers 7 auf die Haut keinen Widerstand
leistet.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß die
Viskosität des wäßrigen Depots 8 zusammenhängt mit
der Porosität des Substrats 4 in der Weise, daß die Viskosität
ausreichend hoch sein muß, so daß der Inhalt des
Reservoirs nicht leicht durch das Substrat 4 durchfließt.
Die Menge an gelbildendem oder sonstigen Verdickungsmittel,
die angewandt wird, ist nicht kritisch, sollte aber
so groß sein, wie es erforderlich ist, um eine Viskosität
in dem Reservoir 8 zu erzeugen, die ausreicht, um ein
Wandern oder sonstiges Auslaugen oder Durchsickern durch
das poröse Substrat zu vermeiden. Die poröse Klebemittelschicht
5 wird ebenfalls so gewählt, daß sie der Freisetzung
des Arzneimittels oder Verstärkers im wesentlichen
keinen Widerstand entgegensetzt. Es ist eine Hauptaufgabe
des Substrats 4, einen Träger zu bilden, auf den
das Klebemittel 5 aufgebracht werden kann, da es in vielen
Fällen schwierig ist, eine gute Bindung zwischen dem
porösen Klebemittel 5 und dem wäßrigen Medium innerhalb
des Reservoirs 8 herzustellen.
Typischerweise ist die geschwindigkeitsbestimmende Membran
3 eine hydrophobe Membran, die imstande ist, die Freisetzungsgeschwindigkeit
des Penetrationsverstärkers 7 aus
dem Reservoir zu steuern, während sie gleichzeitig verhindert,
daß Wasser oder ionisiertes Arzneimittel in das
Verstärkerreservoir diffundiert oder auf andere Weise eindringt.
So enthält nach dem Stehen das wäßrige Arzneimittelreservoir
8 einen Sättigungsgehalt an dem Penetrationsverstärker.
Die zur Herstellung der Elemente 2, 4, 5 und 6 angewandten
Materialien können innerhalb weiter Grenzen gewählt werden,
das sie in erster Linie strukturelle Funktionen besitzen.
So kann die undurchlässige Rückseite aus irgendeinem
Materiel bestehen, das die gewünschte Flexibilität,
Undurchlässigkeit und Unlöslichkeit in Beziehung auf den
Penetrationsverstärker besitzt und es kann entweder ein
einzelnes Element (eine einzelne Schicht) oder ein metallisiertes
oder zusammengesetztes oder überzogenes bzw.
laminiertes Element sein. Typische Materialien umfassen
ohne Begrenzung Ethylen/Vinyl-acetat-Copolymere (EVA),
Polyester, metallisierte Polyester, Polyethylene, Polycarbonate,
Polyvinylchloride, Polyvinylidenfluoride, Polysulfone
oder Laminate dieser Substanzen wie metallisierter
Polyester/EVA oder Polyethylen mittlerer Dichte/EVA.
Das poröse Substrat 4 ist vorzugsweise ein weiches offenmaschiges
hydrophobes Fasermaterial, kann aber auch ein
nicht-faseriges poröses oder schwammartiges
Material sein, wobei es lediglich erforderlich
ist, daß das Substrat seine Wirkung erfüllt, daß es mit
dem Klebemittel verbindbar ist und das gelierte wäßrige
Material innerhalb des Reservoirs festhält ohne daß es
einen nennenswerten Widerstand für den Transport des Arzneimittels
und des Penetrationsverstärkers darstellt.
Typische Materialien umfassen spun-laced (ein beim Spinnen netz- bzw. spitzenartig verknüpftes Vlies bzw. poröses
Bahnmaterial) Polyester,
spun-laced Polyolefin mit Polyester überzogen, spun-bonded
Polyethylen (Polyethylen-Vliesstoff), spun-laced Polyethylen
oder EVA, mikroporöses Polypropylen, mikroporöses
Polycarbonat, gewebtes Nylon, Reyon oder Polyestertuch
und offenzellige Polyethylen- oder Polyurethanschaumstoffe.
Das poröse Klebemittel ist vorzugsweise ein poröses
Polyacrylat-Kontaktklebemittel
oder irgendein anderes geeignetes poröses Klebemittel
(Klebeband). Wahlweise kann das Klebemittel ein nicht poröses
Kontaktklebemittel sein, das um den Rand aufgebracht
wird, wobei der Mittelteil unter dem Reservoir im
wesentlichen klebemittelfrei bleibt. In diesem Falle kann
irgendein biologisch verträgliches Kontaktklebemittel angewandt
werden, das porös oder nicht porös ist. Typische
Klebemittelmassen umfassen Silikonklebemittel, Polyacrylate,
Polyisobutylen-Mineralölklebemittel, klebriges
Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymer (SIS), klebriges EVA-
Kontaktklebemittel, Polyacrylamide und verschiedene hydratisierbare
heißschmelzende oder emulgierte (in Wasser
hergestellte) Klebemittel.
Die abziehbare Unterlage kann gleichfalls aus irgendeinem
bekannten Material sein und zwar aus dem gleichen oder
einem anderen, wie es zur Herstellung der undurchlässigen
Rückseite 2 verwendet wird. Das Haupterfordernis für die
Schicht 6 ist, daß sie für den Durchgang der Komponenten
aus dem Reservoir im wesentlichen undurchlässig ist und
leicht von der Klebemittelschicht 5 entfernt werden kann
ohne Schädigung oder Zerstörung der Vorrichtung. Wie oben
erwähnt, kann, wenn kein Klebemittel 5 angewandt wird, um
die Vorrichtung auf der Haut zu halten, die Vorrichtung
in einem dicht schließenden undurchlässigen Beutel verpackt
werden und die Schicht 6 ebenfalls weggelassen werden.
Für das gelierte wäßrige Arzneimitteldepot ist vorgesehen,
daß die kontinuierliche Phase Wasser ist. Aus diesem
Grund sollte das Depot mindestens 50 und vorzugsweise
über 70% Wasser enthalten. Das gelbildende Mittel,
das angewandt wird, um das Depot bzw. Reservoir
zu binden, kann aus einer Vielzahl von Geliermitteln ausgewählt
werden wie Kieselsäure, feinteiliges poröses Polyisopren,
Bentonit, verschiedene Gummen wie Agar, Tragant,
Polysaccharide, Cellulosematerialien wie Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose
und Polyacrylate. Die grundlegenden Erfordernisse
sind, daß das gelbildende Mittel mit dem Arzneimittel
nicht reagiert und die leichte Diffusion der Materialien
aus der Vorrichtung nicht stört. Die Menge des
angewandten Geliermittels ist in weitem Umfang variabel, da
die erforderliche Viskosität im umgekehrten Verhältnis
steht zu der für das Substrat gewählten Porengröße. Ein
allgemeiner Bereich von etwa 1 bis 10 Gew.-% des Geliermittels
ist im allgemeinen angemessen.
Die Konzentration des Arzneimittels in dem wäßrigen Depot
kann innerhalb relativ weiter Bereiche variieren.
Obwohl bevorzugt, ist es nicht immer nötig, daß das Arzneimittel
in gesättigter Lösung vorliegt, wobei ein Überschuß
an nicht gelöstem Arzneimittel vorhanden ist. Dies ist
der Fall, da erfindungsgemäß die Geschwindigkeit, mit der
das Arzneimittel durch die Haut abgegeben wird, in erster
Linie gesteuert wird durch die Geschwindigkeit der Freisetzung
des Penetrationsverstärkers. So ist es möglich,
daß das Arzneimittel zunächst in dem Reservoir in einer
Konzentration vorliegt, die der Sättigungskonzentration
entspricht oder darüber oder darunter liegt.
Das Arzneimittelreservoir kann auch einen Puffer enthalten,
um den pH-Wert der Lösung in dem gewünschten Betrieb zu
halten während der Abgabezeit des Arzneimittels. Geeignete
Puffer sollten natürlich mit den anderen Komponenten
des Systems nicht reagieren und sollten vorzugsweise mit
dem Arzneimittel ein Ionenpaar bilden, bei dem die ionische
Gruppe des Puffers nicht weniger leicht durch die
Haut geht als die Arzneimittelgruppe. Geeignete Puffer
für saure Arzneimittel und basische Arzneimittel sind
ohne Begrenzung Phosphate, Citrate, Ascorbate und Carbonate.
Die Membran 3 wird so gewählt, daß sie für den Durchfluß
von Wasser und Arzneimittel aus dem Depot 8 in das
Reservoir des Penetrationsverstärkers 7 im wesentlichen
undurchlässig ist und eine Durchlässigkeit für den Durchgang
des Verstärkers besitzt, die es ermöglicht, daß die
Geschwindigkeit mit der der Verstärker 7 aus dem Reservoir
an die Haut abgegeben wird, gesteuert wird durch Membranen
vernünftiger Dicke, die typischerweise im Bereich
von 0,025 bis 0,076 mm liegt. Die Membran
3 kann entweder eine feste, d. h. nicht poröse, oder eine
mikroporöse Membran mit einem geschwindigkeitsbestimmenden
Material in den Mikroporen sein, um die Freisetzung
des Verstärkers 7 zu messen, bzw. zu steuern. Typische
geschwindigkeitsbestimmende Materialien zur Herstellung
einer Membran selbst oder des geschwindigkeitsbestimmenden
Materials, das in den Poren einer mikroporösen Membran
enthalten ist, sind hydrophobe Materialien wie Polyethylen,
EVA, Polycarbonate, Polyvinylchlorid, Polyacrylatpolymer,
Polysulfonpolymere, Polysulfonpolymere, Polyvinylidiene,
Polyvinylidene, Polyester und Polyisobutylene.
Der Penetrationsverstärker 7 kann in dem Reservoir entweder
allein oder als Lösung oder Dispersion in einem
entsprechenden Medium vorliegen. Der Verstärker kann aus
einer Vielzahl von Substanzen ausgewählt werden, die imstande
sind, die Durchlässigkeit der Haut für ionische
Substanzen zu erhöhen. Typische Substanzen sind unter anderem
grenzflächenaktive Mittel wie die Alkyl-substituierten
Sulfoxide wie n-Octyl-methyl-sulfoxid, n-Nonyl-methylsulfoxid,
n-Decylmethyl-sulfoxid (n-DMS), n-Undecyl-methyl-
sulfoxid, n-Dodecyl-methyl-sulfoxid; mono- und disbustituierte
Alkyl-polyethylenglykole wie Polyethylenglykolmonolaurat
und Polyethylenglykol-dilaurat; Ethanol und andere
niedere Alkohole; N-Methylpyrrolidon, Dimethyllaurylamin
Diethyltoluamid, die in den US-PS 39 89 816,
44 05 616, 44 15 563 und 44 24 210 angegebenen in 1-Stellung
substituierten Azacycloalkan-2-one.
In Fig. 2 ist eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung gezeigt. Bei dieser Ausführungsform
umfaßt das erfindungsgemäße transdermale therapeutische
System 1 eine undurchlässige Rückseite 2, die
ein wäßriges geliertes Arzneimitteldepot 8 umschließt.
Das Depot 8 enthält Mikrokapseln, die einen Penetrationsverstärker
7 enthalten, der in einem die Freisetzungsgeschwindigkeit
des Penetrationsverstärkers bestimmenden
Material 3 eingeschlossen ist, sowie das Arzneimittel
9 vorzugsweise in einer Menge oberhalb der Sättigungsmenge
und in einem geeigneten Puffer, um den pH-Wert
im physiologischen Bereich zu halten. Eine stark durchlässige
Trägerschicht 4 ist mit den Rändern der Rückseite
2 verbunden, vorzugsweise wie in Bezug auf die Fig. 1
beschrieben, um das Depot 8 innerhalb des Systems
festzuhalten und im wesentlichen keinen Widerstand zu
leisten für die Diffusion des Arzneimittels und des Penetrationsverstärkers.
Bei dieser Ausführungsform kann,
wenn die Viskosität des gelierten Depots 8 ausreichend
hoch ist, und die Klebeeigenschaften ausreichen,
daß das Depot 8 bei der Anwendung nicht aus dem Behälter
2 herausfällt, die Schicht 4 weggelassen werden.
Ein Kontaktklebemittel 5 ist als umlaufender Ring unterhalb
des Randes der Rückseite 2 vorgesehen, so daß das Klebemittel
das System an die Haut binden kann ohne daß es auf
dem Weg, den das Arzneimittel und der Penetrationsverstärker
aus dem Depot auf die Haut zurücklegen, angeordnet
ist. Bei dieser Ausführungsform braucht das Klebemittel
nicht porös zu sein. Unter dem Klebemittel ist eine
undurchlässige abziehbare Schicht 6 vorgesehen, die
den Inhalt des Systems schützt und vor dem Aufbringen auf
die Haut abgezogen werden kann.
Die für die einzelnen Komponenten der Vorrichtung angewandten
Materialien mit Ausnahme des Kontaktklebemittels
sind im wesentlichen dieselben, wie in Fig. 1 beschrieben.
Da das Klebemittel nicht porös zu sein braucht und
das Arzneimittel nicht hindurchgeht, sind die Anforderungen
bezüglich Porösität und Nicht-Reaktionsfähigkeit weniger
streng, und die Auswahl kann aus mehr verfügbaren
Materialien getroffen werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Transdermale Abgabesysteme zur Freisetzung von stark ionisierten
fettunlöslichen Arzneimitteln, wie in Fig. 1 angegeben,
wurden hergestellt wie in Tabelle 1 angegeben
(Prozentangaben in Gew.-%). Die Systeme können in Größen
von 5 cm² bis zu 40 cm² hergestellt werden. Wenn sie auf
die Brust eines Patienten aufgebracht werden, wird eine
gleichmäßige Abgabegeschwindigkeit in den angegebenen Bereichen
nach etwa 2 bis 7 Stunden erreicht und über die
angegebene Zeit aufrechterhalten.
Claims (5)
1. Arzneimittel-Abgabevorrichtung (1) zur Verabreichung eines
stark ionisierten, in Fett unlöslichen Arzneimittels über die
Haut, umfassend
- b) ) ein wäßriges Depot (8) für ein Arzneimittel (9), in dem das Arzneimittel gelöst ist,
- b) einen Behälter (2), in dem das wäßrige Depot enthalten ist und der für den Inhalt des Depots im wesentlichen undurchlässig ist,
- c) ein stark durchlässiges, das Depot festhaltendes Teil (4) über der Haut zugewandten Seite des wäßrigen Depots,
- d) Mittel zur Abgabe eines Penetrationsverstärkers an die
Haut durch das wäßrige Depot, wobei das Mittel zur Abgabe
des Penetrationsverstärkers umfaßt
- i) eine Quelle für den Penetrationsverstärker (7) und
- ii) die Abgabegeschwindigkeit des Penetrationsverstärkers steuernde Mittel (3) zwischen der Quelle für den Penetrationsverstärker und dem wäßrigen Depot, bestehend aus einem die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkers steuernden Mittel aus einem Material, das für den Verstärker durchlässig und für Wasser und das Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist, und
- e) ein Mittel (5), das die Vorrichtung so auf der Haut festhält, daß der Verstärker und das Arzneimittel auf die Haut gelangen können.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des
wäßrigen Depots (8) im Bereich von 4,5 bis 8,5 liegt.
3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das die Abgabegeschwindigkeit
des Verstärkers steuernde Mittel (3) mindestens
einen Teil des Behälters ausmacht und der Verstärker (7)
hinter der Haut abgewandten Seite des Behälters eingeschlossen
ist mit Hilfe einer undurchlässigen Rückseite, die dicht mit
dem Behälter verbunden ist.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle für
den Verstärker (7) eine Vielzahl von Mikrokapseln umfaßt, bei
denen der Verstärker (7) in einer die Abgabegeschwindigkeit
steuernden Hülle (3) enthalten ist, wobei die Mikrokapseln in
dem wäßrigen Depot dispergiert sind.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Depot
(8) ein Gel mit mindestens 50% Wasser umfaßt.
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