DE3614843A1

DE3614843A1 - Arzneimittelabgabevorrichtung

Info

Publication number: DE3614843A1
Application number: DE19863614843
Authority: DE
Inventors: David J. Sunnyvale Calif. Enscore; Robert M. Los Altos Calif. Gale
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-05-03
Filing date: 1986-05-02
Publication date: 1986-11-06
Also published as: GB2174605A; ES8801987A1; GB2174605B; DE3614843C2; FR2581314A1; CA1252361A; US4645502A; IT8667361A0; JPH01170476A; GB8609219D0; IT1203553B; ES554169A0

Description

PATENTANWÄLTE DR -τ:ο. franz vuesthoff

WUESTHOFF-v.PECHMANN-BEHRENS-GOETZ ^"•»^«dawesthok

DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-IQ71)

EUROPEAN PATENT ATTORNEYS dipl.-chem. dr. ε. Freiherr von pechmann

36U843

DR.-ING. DIETER BEHRENS

DIPL.-ING. DIPL.-VIRTSCH.'ING. RUPERT GOETZ

DIPL.-PHYS. DR. AXEL VON HELLFELD

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE 2 IA-60 244 telefon: (089) 66 20 ji

CoI^-P. TELEGRAMM: PROTECTPATENT

TELEX: J 24 O7O

telefax: (089) 663936 (in)

2. Mai 19 86

Arzneimittelabgabevorrichtung

Die Erfindung betrifft medizinische Abgabevorrichtungen zur Freisetzung von Wirkstoffen an den Körper über die intakte Haut und insbesondere zur Freisetzung der ionisierten Form von stark ionischen fettunlöslichen Arzneimitteln.

, / Vorrichtungen, die Arzneimittel zur Absorption durch die Haut an den Körper abgeben, sind seit einiger Zeit bekannt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 249 109 einen zweischichtigen topisch anwendbaren Verband bzw. ein Pflaster, bestehend aus einer Klebemittelunterlage, aus einer arzneimittelhaltigen hydratisierten Gelatine mit einer Stoffrückseite. Eine derartige Vorrichtung könnte angesehen werden als eine "durch die Haut gesteuerte" Vorrichtung, da das System einen Überfluß an Arzneimittel an die Haut abgibt, und die Geschwindigkeit der Absorption gesteuert wird durch die Permeabilität bzw. Durchlässigkeit der Haut an der Anwendungsstelle, die innerhalb ziemlich weiter Bereiche von Stelle zu Stelle und von Individuum zu Individuum schwanken kann. Um Arzneimittel mit einem verhältnismäßig engen therapeutischen Bereich über die Haut zu verabreichen, für die solche breiten Schwankungen nicht hingenommen werden können, wurden "systemgesteuerte" Abgabevorrichtungen entwickelt, die Arzneimittel transdermal mit Geschwindigkeiten freisetzen, die in

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.5·

erster Linie durch die Abgabevorrichtung gesteuert werden, um die Schwankungen in der Arzneimittelaufnahme, die mit Schwankungen in der Hautdurchlässigkeit verbunden sind, zu verringern oder auszuschalten. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 598 122 ein mehrschichtiges Pflaster aus einer Unterlage, einer Arzneimittelreservoirschicht und einer Kontaktklebemittelschicht, die ein Mittel umfaßt, um die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel an die Haut abgegeben wird, zu messen. Andere repräsentative systemgesteuerte transdermale Abgabevorrichtungen sind beschrieben in den US-PS 3 797 494 und 4 379 454, von denen die zuletzt genannte die Steuerung der Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff 'durch die.Haut absorpiert wird, steuert, indem die Geschwindigkeit gesteuert wird mit der ein Penetrationsverstärker das Arzneimittel an die Haut abgegeben wird. (Auf alle erwähnten US-Patentschriften wird verwiesen). Außerdem sind Hintergrundinformatxonen angegeben in Black, "Transdermal Drug Delivery Systems", U.S. Pharmacist, November 1982, S. 49-78, bezüglich im Handel erhältlicher transdermaler Arzneimittelabgabesysteme»und eine verhältnismäßig vollständige Zusammenfassung der Faktoren, die bei der percutanen Absorption von Arzneimitteln eine Rolle spielen, findet sich in Arita, et al, "Studies on Percutaneous Absorption of Drugs", Chem. Phar. Bull.. Bd. 18, 1970, S.1045-1049; Idson, "Percutaneous Absorption", J. Phar Sei., Bd. 64, Nr. 6, S. 910-922 und Cooney, Advances in Biomedical Engineering, Teil 1, Kapitel 6, "Drug Permeation Through Skin: Controlled Delivery for Topical of Systemic Therapy;, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel, 1980, S. 305-318.

Obwohl die transdermale bzw. percutane Route für .die..Verabreichung von Arzneimitteln schnell eine bevorzugte Route für verschiedene

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Arzneimittel wird, ist diese transdermale Verabreichung nicht problemlos. Eine große Anzahl von Arzneimitteln sind in Öl unlöslich und liegen in wäßrigen Lösungen je nach dem pH-Wert entweder als nicht-ionisierte Säuren oder Basen oder in der ionisierten Salzform vor. Die nicht-ionisierten Formen der meisten Arzneimittel gehen im allgemeinen leichter durch die Haut hindurch als der ionisierte Wirkstoff und dadurch wird es leichter, mit oder ohne Penetrationsverstärker Blutgehalte zu erzielen, die die gewünschten therapeutischen Wirkungen hervorrufen können (s. R. J. Scheuplein, et al, "Permeability of the Skin", Physioloqical Reviews, Bd. 51, Nr. 4, Oktober 1972, S. 702-747, besonders 729-735). Ungünstigerweise liegt der pH-Wert von wäßrigen Lösungen einer freien Base oder Säure üblicherweise für Säuren unter 3 oder für Basen über 10 und die transdermale Verabreichung bei diesen pH-Werten kann zu Unannehmlichkeiten und/oder Reizung der Haut des Patienten führen. Die Einstellung des pH-Werts der Lösungen dieser Arzneimittel auf einen physiologisch günstigeren Wert (ζ. Β. 5 bis 8) führt dazu, daß ein wesentlicher Anteil des Arzneimittels in eine nicht mehr durch die Haut hindurchgehende ionisierte Form umgewandelt wird. Daher ist es bisher nicht möglich gewesen, ein transdermales Abgabesystem zu entwickeln, das die ionisierte Form stark ionischer fettunlöslicher Arzneimittel mit solchen Geschwindigkeiten abgibt, die die gewünschten therapeutischen Wirkungen exzielen^

Es ist daher Gegenstand der Erfindung, eine medizinische Abgabevorrichtung zur transdermalen Verabreichung zu entwickeln, mit deren Hilfe die ionisierte Form eines stark ionischen fettunlöslichen Arzneimittles verabreicht werden kann. Der Wirkstoff soll bei einem im wesentlichen physiologischen pH-Wert und aus einem wäßrigen Depot, d.h. Reservoirinhalt, im folgenden als Reservoir bezeichnet,

abgegeben werden können, wobei die Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen konstant ist. Es wird auch eine hierfür geeignete Zusammensetzung eines Depots . beschrieben.

In den beiliegenden Zeichnungen ist

Figur 1 ein Schnitt durch eine perspektivische Ansicht einer schematischen Darstellung einer bevorzugten Ausführungsform einer transdermalen Abgabevorrichtung nach der Erfindung und

Figur 2 ein Querschnitt durch eine andere Ausführungsform nach der Erfindung.

Die speziellen angewandten Arzneimittel sind erfindungsgemäß nicht kritisch und der Ausdruck "Arzneimittel" wie er hier verwendet wird, ist in seinem breitesten Sinn gemeint und bezeichnet eine Substanz, die eine positive Wirkung auf den Organismus ausüben soll, auf den sie aufgebracht wird. Wie der Ausdruck hier verwendet wird, wird ein Arzneimittel in seiner sauren oder basischen Form als "ölunlöslich" bezeichnet, wenn die Löslichkeit des Arzneimittels in Mineralöl weniger als etwa 100 μg/g beträgt. Ein Arzneimittel wird als "stark ionisiert" bezeichnet, wenn die prozentuale Ionisation des Arzneimittels in einem wäßrigen Arzneimittelreservoir zumindest etwa 95 % beträgt. Dies ist der Fall, wenn der pK -Wert

des Arzneimittels sich von dem pH-Wert des Depots durch einen absoluten Wert von mindestens 1,3 unterscheidet. Der pK -Wert eines Arzneimittels ist der pH-Wert einer wäßrigen Lösung, in der 50 % des Arzneimittels in der ionisierten Salzform und 50 % in der nicht ionisierten Basen- oder Säureform vorliegen. Da der physiologische pH-Wert der Haut bei etwa 5,5 bis 7,2 liegt, ist der

pK -Wert von saure Arzneimitteln nach der Erfindung a

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niedriger als etwa 4,2 und für basische Arzneimittel höher als 8,5. Repräsentative Arzneimittel, die diese Kriterien erfüllen, sind ohne Beschränkung saure Arzneimittel wie die Natrium- oder sonstigen Salze von Indomedazin, Acetazolamid, Methazolamid und Acetylsalecylsäure und Salze oder saure Salze von basischen Arzneimitteln wie Naltrexon-HCl, Naloxon»HCl, Nalbuphin»HCl, Phenylephrin*HCl., Chlorpheniraminmaleat, Phenylpropanolamin.HCl, Clonidin* HCl, Dextrcmethophan».HBr, Atropinsulfat, Fentanylcitrat, Apomorphinsulfat, Propranol· HCl,Lidocain«H:i , Tetracyclin»HCI,,Qxytetracyclin HCl, Tetracain HCl, Dibucain HCl,Tertbutalinsulfat und Bronpheniraminsul In Figur 1 ist eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung 1 angegeben. Dieses System ist speziell geeignet, um die ionisierte Salzform eines stark ionischen ölunlöslichen sauren oder basischen Arzneimittels aus einem wäßrigen Depot abzugeben.

Die bevorzugte Ausführungsform umfaßt eine undurchlässige Rückseite 2, die an ihrem Rand mit einem die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Penetrationsverstärkers steuernden Teil 3 verbunden ist und in dessen Mittelteil im Abstand davon angeordnet ist, um ein Reservoir 7 für einen Penetrationsverstärker zu bilden. Das Teil 3 ist ähnlich am äußeren Rand mit einem porösen Träger 4 verbunden und in seinem Mittelteil im Abstand davon angeordnet, um ein Reservoir 8 für eine wäßrige Arzneimittelzubereitung zu bilden. Eine Kontaktklebemittelschicht 5, die für die Arzneimittel und den Verstärker durchlässig ist, ist vorzugsweise mit der Oberfläche des porösen Trägers 4 verbunden und eine abziehbare Schicht 6, die die Klebemittelschicht 5 vor der Anwendung schützt und leicht von ihr abgezogen werden kann, ist ebenfalls vorgesehen. Um den Transport von Arzneimitteln und Verstärker zu der Haut

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zu ermöglichen, kann die Klebemittelschicht 5 porös oder hydratisiert sein, um für das Arzneimittel und den Verstärker durchlässig zu sein. Wenn sie für das Arzneimittel und den Verstärker undurchlässig ist, ist die Klebemittelschicht so angeordnet oder auf andere Weise dafür geeignet gemacht, daß sie für den Transport von Arzneimittel und Verstärker kein nennenswertes Hindernis darstellt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein poröses Polyacrylatklebemittel (Klebeband) als Schicht 5 verwendet. Wenn eine hydratisierbare Kontaktklebemittelschicht verwendet wird, müßte das Klebemittel mit mindestens etwa 10 Gew.-% Wasser im Gleichgewicht stehen, um den Transport von ionisiertem Arzneimittel zu ermöglichen. Es ist jedoch zu bemerken, daß wenn ein nur um den Rand umlaufendes Klebemittel verwendet wird, es weder porös noch durchlässig zu sein braucht. Wenn dies erwünscht ist, kann auch ein darüber gelegtes Klebemittel (Pflaster) oder ein anderes Mittel wie Schnallen, Riemen, elastische Binden angewandt werden, um das transdermale Abgabesystem 1 auf der Haut festzuhalten, wobei wenn die Vorrichtung entsprechend verpackt wird, die Schichten 5 und 6 weggelassen werden können. Ein derartiges System kann z. B. wünschenswert sein, wenn das Arzneimittel die Klebeeigenschaften oder die Klebemittelschicht nachteilig beeinflußt oder wenn das Arzneimittel in dem Klebemittel stark löslich ist.

Das wäßrige Depot .· 8 enthält mindestens 50 % und vorzugsweise wesentlich mehr Wasser, in dem das Arzneimittel 9 dispergiert ist, vorzugsweise in einer Menge oberhalb der Sättigungsmenge. Typischerweise liegt das Depot in Form eines Gels vor, das zusätzlich Stabilisierungsmittel, andere Excipentien und Additive enthalten kann.

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Es kann auch ein Puffermittel vorhanden sein, soweit dies erforderlich ist, um das Arzneimitteldepot . auf einem physiologischen pH-Wert zu halten.

Die die' Abgabegeschwindigkeit des Penetrationsverstärkers steuernde Membran 3 steuert die Freisetzungsgeschwindigkeit dieses Verstärkers aus dem Reservoir 7 auf die Haut. Das poröse Substrat 7 dient als physikalischer Träger für das gelierte "Depot und das Substrat sollte ausreichend porös sein, so daß es dem Transport des Arzneimittels und Penetrationsverstärkers auf die Haut keinen Widerstand leistet.

In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß die Viskosität des wäßrigen Depot 8 zusammenhängt mit der Porösität des Substrats 4 in der Weise,- daß die Viskosität ausreichend hoch sein muß, so daß der Inhalt des Reservoirs nicht leicht durch das Substrat 4 durchfließt. Die Menge an gelbildendem oder sonstigen Verdickungsmittel, die angewandt wird, ist nicht kritisch, sollte aber so groß sein, wie es erforderlich ist, um eine Viskosität in dem Reservoir 8 zu erzeugen, die ausreicht, um ein Wandern oder sonstiges Auslaugen oder Durchsickern durch das poröse Substrat zu vermeiden. Die poröse Klebemittelschicht 5 wird ebenfalls so gewählt, daß sie der Freisetzung des Arzneimittels oder Verstärkers im wesentlichen keinen Widerstand entgegensetzt. Es ist eine Hauptaufgabe des Substrats 4, einen Träger zu bilden, auf den das Klebemittel 5 aufgebracht werden kann, da es in vielen Fällen schwierig ist, eine gute Bindung zwischen dem porösen Klebemittel 5 und dem wäßrigen Medium innerhalb des Reservoirs 8 herzustellen.

Typischerweise ist die geschwindigkeitsbestimmende Membran 3 eine hydrophobe Membran, die imstande ist, die Frei-

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Setzungsgeschwindigkeit des Penetrationsverstärkers aus dem Reservoir 7 zu steuern, während sie gleichzeitig verhindert, daß Wasser oder ionisiertes Arzneimittel in das Verstärkerreservoir diffundiert oder auf andere Weise eindringt. So enthält nach dem Stehen das wäßrige Arzneimittelreservoir 8 einen Sättigungsgehalt an dem Penetrationsverstärker.

Die zur Herstellung der Elemente 2, 4, 5 und 6 angewandten Materialien können innerhalb weiter Grenzen gewählt werden, da sie in erster Linie strukturelle Funktionen besitzen. So kann die undurchlässige Rückseite aus irgendeinem Material bestehen, das die gewünschte Flexibilität, Undurchlässigkeit und Unlöslichkeit in Beziehung auf den Penetrationsverstärker besitzt und es kann entweder ein einzelnes Element (eine einzelne Schicht) oder ein metallisiertes oder zusammengesetztes oder überzogenes bzw. laminiertes Element sein. Typische Materialien umfassen ohne Begrenzung Ethylen/Vinyl-acetat-Copolymere (EVA), Polyester, metallisierte Polyester, Polyethylene, Polycarbonate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenfluoride, Polysulfone oder Laminate dieser Substanzen wie metallisierter Polyester/EVA oder Polyethylen mittlerer Dichte/EVA.

Das poröse Substrat 4 ist vorzugsweise ein weiches offenmaschiges hydrophobes Fasermaterial, kann aber auch ein nicht-faseriges , - poröses oder schwammartiges Material sein, wobei es lediglich erforderlich ist, daß das Substrat seine Wirkung erfüllt, daß es mit dem Klebemittel verbindbar ist und das gelierte wäßrige Material innerhalb des Reservoirs festhält ohne daß es einen nennenswerten Widerstand für den Transport des Arzneimittels und des Penetrationsverstärkers darstellt. Typische Materialien umfassend spun-laced* Polyester.

* ein beim Spinnen netz*- bzw. spitzenartig verknüpftes Vlies bzw. poröses Bahnmaterial

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• /te-

spun-laced Polyolefin mit Polyester überzogen, spun-bonded Polyethylen (Polyethylen-V'lies stoff), spun-laced Polyethylen oder EVA, mikroporöses Polypropylen, mikroporöses Polycarbonat, gewebtes Nylon, Reyon oder Polyestertuch und offenzellige Polyethylen- oder Polyurethanschaumstoffe.

Das poröse-Klebemittel ist vorzugsweise ein Polyacrylat-Kontaktklebemittel (wie Norwood 17C poröses Klebemittel) oder irgendein anderes geeignetes poröses Klebemittel (Klebeband). Wahlweise kann das Klebemittel ein nicht poröses Kontaktklebemittel sein, das um den Rand aufgebracht wird, wobei der Mittelteil unter dem Reservoir im wesentlichen klebemittelfrei bleibt. In diesem Falle kann irgendein biologisch verträgliches Kontaktklebemittel angewandt werden, das porös oder nicht porös ist. Typische Klebemittelmassen umfassen Silikonklebemittel, Polyacrylate, Polyisobutylen-Mineralölklebemittel, klebriges Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymer (SIS), klebriges EVA-Kontaktklebemittel, Polyacrylamide und verschiedene hydratisierbare heißschmelzende oder emulgierte (in Wasser hergestellte) Klebemittel.

Die abziehbare Unterlage kann gleichfalls aus irgendeinem bekannten Material sein und zwar aus dem gleichen oder einem anderen, wie es zur Herstellung der undurchlässigen Rückseite 2 verwendet wird. Das Haupterfordernis-. für die Schicht 6 ist, daß sie für den Durchgang der Komponenten aus dem Reservoir im wesentlichen undurchlässig ist und leicht von der Klebemittelschicht 5 entfernt werden kann ohne Schädigung oder Zerstörung der Vorrichtung. Wie oben erwähnt, kann, wenn kein Klebemittel 5 angewandt wird, um die Vorrichtung auf der Haut zu halten, die Vorrichtung in einem dicht schließenden undurchlässigen Beutel verpackt werden und die Schicht 6 ebenfalls weggelassen werden.

Für das gelierte wäßrige Arzneimitteldepet ist vorgesehen, daß die kontinuierliche Phase Wasser ist. Aus diesem Grund sollte das Depot . . mindestens 50 und vorzugsweise über 7 0 % Wasser enthalten. Das gelbildende Mittel, das angewandt wird, um das Depot.bzw. Reservoir zu binden, kann aus einer .Vielzaiil von Geliermitteln ausgewählt werden wie Kieselsäure, feinteiliges poröses Polyisopren, Bgntonit, verschiedene Gummen wie Agar, Tragant, Polysaccharide, Cellulosematerialien wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose und Polyacrylate. Die grundlegenden Erfordernisse sind, daß das gelbildende Mittel mit dem Arzneimittel nicht reagiert und die leichte Diffusion der Materialien aus der Vorrichtung nicht stört. Die Menge des angewandten Geliermittels ist in weitem Umfang variabel, da die erforderliche Viskosität im umgekehrten Verhältnis steht zu der für das Substrat gewählten Porengröße. Ein allgemeiner Bereich von etwa 1 bis 10 Gew.-% der Geliermittels - ist i^m allgemeinen angemessen.

Die Konzentration des Arzneimittels in dem wäßrigen . Depot, kann innerhalb relativ weiter Bereiche variieren. Obwohl bevorzugt, ist es nicht immer nötig, daß das Arzneimittel in gesättigter Lösung vorliegt, wobei ein Überschuß an nicht gelöstem Arzneimittel vorhanden ist. Dies ist der Fall, da erfindungsgemäß die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch die Haut abgegeben wird, in erster Linie gesteuert wird durch die Geschwindigkeit der Freisetzung des Penetrationsverstärkers. So ist es möglich, daß das Arzneimittel zunächst in dem Reservoir in einer Konzentration vorliegt, die der Sättigungskonzentration entspricht oder darüber oder darunter liegt.

Das Arzneimittelreservoir kann auch einen Puffer enthalten,

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um den pH-Wert der Lösung in dem gewünschten Bereich zu halten während der Abgabezeit des Arzneimittels. Geeignete Puffer sollten natürlich mit den anderen Komponenten des Systems nicht reagieren und sollten vorzugsweise mit dem Arzneimittel ein Ionenpaar bilden, bei dem die ionische Gruppe des Puffers nicht weniger leicht durch die Haut geht als die Arzneimittelgruppe. Geeignete Puffer für saure.Arzneimittel und basische Arzneimittel sind ohne Begrenzung Phosphate, Citrate, Ascorbate und Carbonate.

Die Membran 3 wird so gewählt, daß sie für den Durchfluß von Wasser und Arzneimittel aus dem Reservoir 8 in das Reservoir 7 des Penetrationsverstärkers im wesentlichen undurchlässig ist und eine Durchlässigkeit für den Durchgang des Verstärkers besitzt, die es ermöglicht, daß die Geschwindigkeit mit der der Verstärker aus dem Reservoir 7 an die Haut abgegeben wird, gesteuert wird durch Membranen vernünftiger Dicke, die typischerweise im Bereich von 0,025 bis 0,076 mm (0,001 bis 0,003 inch) liegt.. Die Membran3 kann entweder eine feste, d.h. nicht poröse_foder eine mikroporöse Membran mit einem geschwindigkeitsbestimmenden Material in den Mikroporen sein, um die Freisetzung des Verstärkers 7 zu messen, bzw. zu steuern. Typische geschwindigkeitsbestimmende Materialien zur Herstellung einer Membran selbst oder des geschwindigkeitsbestimmenden Materials, das in den Poren einer mikroporösen Membran enthalten ist, sind hydrophobe Materialien wie Polyethylen, EVA, Polycarbonate, Polyvinylchlorid, Polyacrylatpolymer, Polysulfonpolymere, Polysulfonpolymere, PoIyvinylidiene, Polyvinylidene, Polyester und Polyisobutylene .

Der Penetrationsverstärker kann in dem Reservoir 7 entweder allein oder als Lösung oder Dispersion in einem

entsprechenden Medium vorliegen. Der Verstärker kann aus einer Vielzahl von Substanzen ausgewählt werden, die imstande sind, die Durchlässigkeit der Haut für ionische Substanzen 2u erhöhen. Typische Substanzen sind unter anderem grenzflächenaktive Mittel wie die Alkyl-substituierten Sulfoxide wie n-Octyl-methyl-sulfoxid, η-Nonyl-methylsulfoxid, n-Decylmethyl-sulfoxid (n-DMS), n-Undecyl-methyl-sulfpxid, n-Dodecyl-methyl-sulfoxid; mono- und disubstituierte Alkyl-polyethylenglykol wie Polyethylenglykolmonolaurat und Polyethylenglykol-dilaurat; Ethanol und andere niedere Alkohole; n-Methy!pyrrolidon, Dimethyllaurylamin Diethyltoluamid, die in den US-PS 3 989 816, 4 405 616, 4 4Ί5 563 und 4 424 210 angegebenen in 1-Stellung substituierten Azacycloalkan-2-one.

In Figur 2 ist eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung gezeigt. Bei dieser Ausführungsform umfaßt das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System 10 eine undurchlässige Rückseite 11, die ein wäßriges geliertes Arzneimittel depot 12 umschließt. Das Reservoir 12 enthält Mikrokapseln 13, die einen Penetrationsverstärker enthalten, der in einem die Freisetzungsgeschwindigkeit des Penetrationsverstärkers bestimmenden Material eingeschlossen ist, sowie das Arzneimittel 14, vorzugsweise in einer Menge oberhalb der Sättigungsmenge und in einem geeigneten Puffer, um den pH-Wert im physiologischen Bereich zu halten. Eine stark durchlässige Trägerschicht 15 ist mit den Rändern der Rückseite 11 verbunden, vorzugsweise wie in Bezug auf die Figur 1 beschrieben, um das '.Depot _ 12 innerhalb des Systems festzuhalten und im wesentlichen keinen Widerstand zu leisten für die Diffusion des Arzneimittels und des Penetrationsverstärkers. Bei dieser Ausführungsform kann, wenn die Viskosität des gelierten .Depots 1 2 ausreichend hoch ist, und die Klebeeigenschaften ausreichen,

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daß das Depot 12 bei der Anwendung nicht aus dem Behälter 11 herausfällt, die Schicht 15 weggelassen werden. Ein Kontaktklebemittel 16 ist als umlaufender Ring unterhalb des Randes der Rückseite 11 vorgesehen, so daß das Klebemittel das System an die Haut binden kann ohne daß es auf dem Weg, den das Arzneimittel und der Penetrationsverstärker aus dem Depot auf die Haut zurücklegen, angeordnet ist.. Bei dieser Ausführungsform braucht das Klebemittel nicht porös zu sein. Unter dem Klebemittel ist eine undurchlässige abziehbare Schicht 17 vorgesehen, die den Inhalt des Systems schützt und vor dem Aufbringen auf die Haut abgezogen werden kann.

Die für die einzelnen Komponenten der Vorrichtung angewandten Materialien mit Ausnahme des Kontaktklebemittels sind im wesentlichen dieselben, wie in Figur 1 beschrieben. Da das Klebemittel nicht porös zu sein braucht und das Arzneimittel nicht hindurchgeht, sind die Anforderungen bezüglich Porösität und Nicht-Reaktionsfähigkeit weniger streng, und die Auswahl kann aus mehr verfügbaren Materialien getroffen werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiele 1 bis 5

Transdermale Abgabesysteme zur Freisetzung von stark ionisierten fettunlöslichen Arzneimitteln, wie in Figur 1 angegeben, wurden hergestellt wie in Tabelle 1 angegeben (Prozentangaben in Gew.-%). Die Systeme können in Größen von 5 cm² bis zu 4 0 cm² hergestellt werden. Wenn sie auf die Brust eines Patienten aufgebracht werden, wird eine gleichmäßige Abgabegeschwindigkeit in den angegebenen Bereichen nach etwa 2 bis 7 Stunden erreicht und über die angegebene Zeit aufrecht erhalten.

TABELLE I

Beispiel Nr.	1	2	3	4	5
Rückseite	Polyester/EVA-Laminat	Polyester/EVA-Laminat	Polyethylen mittlerer Dichte/Polyester/EVA- Laminat	Polyethylen mitt lerer Dichte/Poly- ester/EVA-Laminat	Polyethlen mitt lerer Dichte/Poly- ester/EVA-Laminat
Verstärker- Reservoir	50 % n-DMS 50 % EVA (40% VA) 60 mg/cm²	50 % n-DMS 50 % EVA (40% VA) 60 mg/cm²	50 % n-DMS 50 % EVA (40% VA) 40 mg/cm²	50 % n-DMS 50 % EVA (40% VA) 30 mg/cm²	50 % n-DMS 50 % EVA (40% VA) 40 mg/cm²
geschwindig keitsbestim mende Membran	EVA (9% VA) (2 mil) 50,8 μη	EVA (9% VA) (2 mil) 50,8 μη	Polyethylen nie derer Dichte (1 mil) 25,4 μη	EVA (12% VA) (2 mil) 50,8 μη	EVA (12% VA) (2 mil) 50,8 μη

Arzneimittelreservoir

30 % Naloxon»HCl

3 % Hydroxypro-

pylcellulose

(gelbildendes

Mittel)

67 % Wasser

30 mg/cm²

30 % Nalbuphin. HCl 3 % vernetzte Polyacrylsäure 67 % Wasser 30 mg/cm²

25 % Phenylpropa-

nolamin

4 % Hydroxyethyl-

cellulose

20 % Ethanol

51 % Wasser .

20 mg/cm²

% Chlorenaramine

% Hydropropylmethylcellulose % Wasser

mg/cm²

35 % Phenytepherin»

HCl

5 % Hydropropylme-

thylcellulose

60 % Wasser

25 mg/an²

Trägermembran Poröses Polypropylen
50,8 μα (2 mil)

Poröses Polypropylen 50,8 μη (2 mil)

Spun-based EVA-Polyester

Spun-based EVA-Polyacrylat

Spun-based EVA'-Polyester

Klebemittel

poröses PoIyacrylat
über die Fläche

dichtes Acrylat über den Rand

poröses Polyacry-

lat

über die Fläche

poröses PoIyacrylat
über die Fläche

Poröses PoIy-

acrylat

über die Fläche

Stationärer

Zustand!

in-vivo

Abgabe-ge-

schwindigkeit

Abgabedauer

25 Mg/cm²h 1 bis 3 Tage

30 Mg/cm²h 1 bis 3 Tage

20 Mg/cm²h 1 bis 3 Tage

Mg/cm²h
bis 3 Tage

15 μg/cm²h 1 bis 3 Tage

ι ^Α:» - Leerseite -

Claims

PATENTANWÄLTE rR.-:m.FRANz wuesthoff WUESTHOFF -v. PECHMANN -BEHRENS-GCETZ »κ. *h.l. r «da tuesthopf (»9*7-19$«) DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971) EUROPEAN PATENTATTORNEYS dipl,chem.DR. η. Freiherr von pechmann 3 6 H 8 k 3DR"ING· DIETER BEHRENS DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ DIPL.-PHYS. DR. AXEl VON HELLFELD lA-60 244 D-8000 MÜNCHEN 90 Alza Corporation schweigerstrasse2 telefon: (089) 6620 51 telegramm: protectpatent TELEX: 524070 telefax: (089) 663936 (πι) 2. Mai 1986 Patentansprüche

1. Arzneimittel-Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines stark ionisierten, in Fett unlöslichen Arzneimittels über die Haut, umfassend

a) ein Depot für ein Arzneimittel, in dem das Arzneimittel gelöst ist,

b) einen Behälter (Reservoir), in dem das wäßrige Depot enthalten ist und der für den Inhalt des Reservoirs im wesentlichen undurchlässig ist,

c) ein stark durchlässiges, das Depot festhaltendes Teil über der der Haut zugewandten Seite des wäßrigen Depots,

d) Mittel zur Abgabe eines Penetrationsverstärkers an die Haut durch das wäßrige Depots, wobei das Mittel zur Abgabe des Penetrationsverstärkers umfaßt

i) eine Quelle für den Penetrationsverstärker und ii) die Abgabegeschwindigkeit des Penetrationsverstärkers steuernde Mittel zwischen der Quelle für den Penetrationsverstärker und dem wäßrigen Depot, bestehend aus einem die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkers steuernden Mittel aus einem Material, das für den Verstärker durchlässig und für Wasser und das Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist, und

e) ein Mittel, das die Vorrichtung so auf der Haut festhält, daß der Verstärker und das Arzneimittel auf die Haut gelangen können.

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2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des wäßrigen Depots im Bereich von 4,5 bis 8,5 liegt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel zum Festhalten der Vorrichtung auf der Haut eine auf der der Haut zugewandten -Seite der das Depot festhaltenden Schicht aufgebrachte durchlässige Klebemittelschicht ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß das die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkers steuernde Mittel mindestens einen Teil des Behälters ausmacht und der Verstärker hinter der der Haut abgewandten Seite des Behälters eingeschlossen ist mit Hilfe einer undurchlässigen Rückseite, die dicht mit dem Behälter verbunden ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Quelle für den Verstärker eine Vielzahl von Mikrokapseln umfaßt, bei denen der Verstärker in einer die Abgabegeschwindigkeit steuernden Hülle enthalten ist, wobei die Mikrokapseln in dem wäßrigen Depot dispergiert sind.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß in dem wäßrigen Depot ungelöstes Arzneimittel dispergiert ist.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in dem wäßrigen Depot in einer Menge unterhalb der Sättigungskonzentration erreicht ist.

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8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel zum Festhalten der Vorrichtung auf der Haut eine über den Rand angeordnete Schicht eines Klebemittels umfaßt, die außerhalb des Weges des Penetrationsverstärkers zur Haut liegt.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch geke.nnzeichnet , daß das wäßrige Depot ein Gel mit mindestens 50 % Wasser umfaßt.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus der ionisierten Form von Indomethycin, Acetazolamid, Methazolamid, Acetylsalicylsäure, Naltrexon, Naloxon, Nalbuphin, Phenylephrin, Chlorpheniramin, Phenylpropanolamin, Clonidin, Dextromethorphan, Atropin^ Fentanyl, Apomorphin, Propranol, Lidocain, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracain, Dibucain, Tertbutalin und Brompheniramin.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß der Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkyl-substituierten Sulfoxide, mono- und disubstituierten Alkylpolyethylenglykole, niederen Alkylalkohole, N-Methylpyrrolidon, Dimethyllaurylamin, Diethyltoluylamid und in 1-Stellung substituierten Azacycloalkan-2-onen.

12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel ausgewählt ist aus ionisiertem Naloxon, Nalbuphin, Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin und'Phenylephrin und der Penetrationsverstärker n-Decylmethylsulfoxid ist, und daß das die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkers steuernde Material ausgewählt ist aus Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren und Polyethylen.

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