DE3613213A1 - Tricalciumphosphat fuer implantationsmaterialien - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein resorbierbares, poröses Tri
calciumphosphat, das als Zusatzstoff zu Implantations
materialien auf der Basis von Polyacrylaten und/oder
Polymethacrylaten geeignet ist, und dessen Poren mit
einem körperverträglichen, resorbierbaren Füllstoff ge
füllt sind.
Es ist z.B. aus der DE-OS 29 05 878 bekannt, Implanta
tionsmaterialien, insbesondere Knochenzementen auf Basis
von Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, ein im
Körper resorbierbares Tricalciumphosphat zuzumischen, um
eine gute knöcherne Verwachsung des Implantats mit dem
umliegenden Knochengewebe zu erreichen. Ebenfalls in der
DE-OS 29 05 878 wurde schon das Problem angesprochen, daß
die Poren eines porösen Tricalciumphosphats durch einen
geeigneten Füllstoff verschlossen werden müssen, um beim
Anrühren des Zements die Aufnahme von flüssigen Acrylat
bzw. Methacrylatmonomeren in das Porensystem und dadurch
verursachte Nachteile zu vermeiden. Als Füllstoffe sind
dort genannt Glycerin, Wasser bzw. wäßrige Salz- oder
Pufferlösungen, Ethylenglykol, niedermolekulare Poly
ethylenglykole und niedere Alkohole wie Ethanol, n-Pro
panol und Isopropanol.
Neben Tricalciumphosphat werden für solche Implantations
materialien weitere Zusätze vorgeschlagen bzw. auch tat
sächlich benutzt, wie z.B. Röntgenkontrastmittel, Wirk
stoffe, wie insbesondere Antibiotika, zur Beherrschung
von Infektionen oder Fasern zur Verbesserung der mecha
nischen Eigenschaften des Implantats.
Obwohl jeder dieser Zusatzstoffe für sich genommen einen
positiven Einfluß ausübt, besteht doch die Gefahr, daß
durch die Vielzahl der Zusatzstoffe die mechanische Sta
bilität und das Anrührverhalten des Knochenzements negativ
beeinflußt wird.
Es bestand daher die Aufgabe, einen in dieser Hinsicht
verbesserten Knochenzement zu finden.
Es wurde nun gefunden, daß eine deutliche Verbesserung
erzielt werden kann, wenn als Zusatzstoff ein Tricalcium
phosphat eingesetzt wird, dessen Poren mit einer Mischung
aus einem Antibiotikum und einem weiteren Füllstoff ge
füllt sind.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein resorbierbares,
poröses Tricalciumphosphat, das als Zusatzstoff zu Im
plantationsmaterialien auf der Basis von Polyacrylat und/
oder Polymethacrylat geeignet ist und dessen Poren mit
einem körperverträglichen, resorbierbaren Füllstoff ge
füllt sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Füll
stoff aus zumindest zwei Bestandteilen zusammengesetzt
ist, wobei ein Bestandteil ein Antibiotikum ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her
stellung eines resorbierbaren, porösen Tricalciumphos
phats, das als Zusatzstoff zu Implantationsmaterialien
auf der Basis von Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten
geeignet ist und dessen Poren mit einem körperverträg
lichen, resorbierbaren Füllstoff gefüllt sind, das da
durch gekennzeichnet ist, daß ein poröses Tricalcium
phosphat mit der Lösung eines Antibiotikums und eines
weiteren Füllstoffs in Berührung gebracht wird und danach
das Lösungsmittel entfernt wird.
Ebenso sind Gegenstand der Erfindung ein Vorprodukt zur
Herstellung eines Knochenzements und die daraus herge
stellten Implantationsmaterialien, die durch einen Gehalt
an dem erfindungsgemäßen Tricalciumphosphat gekennzeich
net sind.
Hauptvorteil der Erfindung ist, daß durch die verringerte
Zahl der Zusatzstoffe sowohl das Anrührverhalten des
Knochenzementes als auch die mechanischen Eigenschaften
des ausgehärteten Implantats wesentlich verbessert werden.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß die
Freisetzung des oder der Antibiotika aus einem erfindungs
gemäßen Implantat deutlich verbessert ist.
Der Begriff Tricalciumphosphat, der in der vorliegenden
Anmeldung gebraucht wird, ist als Oberbegriff zu einer
Anzahl von verschiedenen, im wesentlichen durch die che
mische Formel Ca3(PO4)2 zu beschreibende Materialien zu
verstehen, wobei das Verhältnis Calcium : Phosphor an
nähernd 3:2 beträgt. Neben den reinen Tricalciumphos
phaten, wie z.B. α- oder β-Whitlockit sollen jedoch auch
die nur annähernd durch die Formel Ca3(PO4)2 zu beschrei
benden Materialien, wie z.B. Apatite oder Phosphorit,
umfaßt sein. Auf jeden Fall soll das Tricalciumphosphat
im Körper resorbierbar sein.
Diese Materialien sind an sich bekannt und können nach
bekannten Verfahren hergestellt werden. Im wesentlichen
sind dies Fällverfahren oder Sinterverfahren oder aber
eine Kombination solcher Verfahren. Fäll- oder Sinter
verfahren zur Herstellung der Calciumphosphate sind in
den Standardwerken der anorganischen Chemie, z.B. dem
Gmelin, beschrieben. Als Ausgangsmaterialien dienen dazu
in der Regel lösliche Calciumsalze und lösliche Phosphate
oder aber für die Sinterverfahren z.B. CaO, Ca(OH)2,
CaCO3 und CaHPO4, die mit P2O5 oder aber untereinander
zusammengesintert werden.
Besonders bevorzugt werden in der vorliegenden Erfindung
durch Fällverfahren gewonnene Tricalciumphosphate einge
setzt. Diese sind in der Regel verhältnismäßig weich und
weisen ein großes Porenvolumen auf, das in der Größen
ordnung von etwa 0,3-0,5 ml/g liegt. Die Resorption dieser
durch Fällung gewonnenen Materialien ist in der Regel
besser als die von gesinterten Materialien.
Erfindungsgemäß werden die Poren dieser Tricalciumphos
phate mit einer Mischung eines Antibiotikums und eines
weiteren Füllstoffs verschlossen. Als Antibiotika werden
dazu bevorzugt Aminoglykosidantibiotika und insbesondere
Gentamicin eingesetzt. Bevorzugt sind weiterhin auch
Clindamycin und Lincomycin sowie auch Kombinationen von
Antibiotika, wie z.B. Gentamicin mit Clindamycin.
Als weiterer Füllstoff kommen im Prinzip alle physio
logisch verträglichen, vom Körper resorbierbaren und mit
dem Acrylatmonomoren nicht mischbaren Stoffe in Betracht.
So können z.B. die bereits in der DE-OS 29 05 878 genann
ten Alkohole, wie z.B. Glycerin, Ethylenglykol und nieder
molekulare Polyethylenglykole, eingesetzt werden oder
Zucker, wie z.B. Glukose oder Saccharose, Zuckeralkohole,
wie z.B. Mannit oder Sorbit, Proteine und deren Abbaupro
dukte, wie z.B. Kollagen, Gelatine oder Elastin, und
insbesondere auch Aminosäuren, wie z.B. Valin, Histidin,
Leucin, Isoleucin, Threonin, Arginin, Lysin und Alanin.
Besonders bevorzugt werden Threonin und Arginin eingesetzt.
Obwohl das Porenvolumen eines ausgewählten Tricalcium
phosphats festliegt, kann doch die Menge der Füllstoffe
in relativ weiten Grenzen variiert werden, ohne daß es
beim Anrühren des Knochenzements zu einer Aufnahme von
Monomeren in das Hohlraumsystem des Tricalciumphosphats
kommt. Dies zeigt, daß offensichtlich nicht das gesamte
Porenvolumen des Tricalciumphosphats mit den Füllstoffen
ausgefüllt sein muß, sondern daß es offenbar ausreicht,
die Poren äußerlich durch die Füllstoffe zu verschließen.
So werden bei Verwendung eines gefällten Tricalciumphos
phats, das ein relativ hohes Porenvolumen besitzt, etwa
2-20, insbesondere etwa 5-15, Gew.-% Antibiotikum und
etwa 0,5-5, insbesondere etwa 0,8-3,2, Gew.-% des weiteren
Füllstoffs eingesetzt. Lediglich bei Verwendung eines
flüssigen Füllstoffs, wie z.B. Glycerin, werden bis zu
etwa 30 Gew.-% davon eingesetzt.
Diese Füllstoffe werden nach an sich bekannten Methoden
auf das Tricalciumphosphat aufgebracht. So kann z.B. das
Tricalciumphosphat mit einer Lösung der Füllstoffe ge
tränkt werden und das Lösungsmittel anschließend verdampft
werden. Um dabei ein intensives Eindringen der Lösung in
das Porensystem des Tricalciumphosphats zu erreichen,
kann dabei z.B. entweder unter Überdruck gearbeitet
werden oder das Tricalciumphosphatpulver vor der Zugabe
der Füllstofflösung evakuiert werden. Als Lösungsmittel
für die Füllstoffe kommen sowohl organische Lösungsmittel
als auch insbesondere Wasser oder wäßrige Pufferlösungen
mit physiologischem pH-Wert in Frage.
Ein besonders vorteilhaftes Produkt wird durch Sprüh
trocknung gewonnen. Da das vorzugsweise eingesetzte
Tricalciumphosphat eine sehr kleine Teilchengröße im
Bereich von etwa 2-300 µm, insbesondere etwa 20-200 µm,
besitzt, können Suspensionen des Tricalciumphosphats in
einer Lösung der Füllstoffe nach üblichen Methoden sprüh
getrocknet werden. Die dabei anzuwendenden Bedingungen,
wie Konzentration der Suspension, Temperatur und Druck
sind dem Fachmann geläufig und können notfalls in Anleh
nung an in Lehrbüchern, wie z.B. in Sucker, Fuchs und
Speiser "Pharmazeutische Technologie", Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart, 1978, beschriebenen Methoden durch
wenige orientierende Versuche in bezug auf die jeweils
verwendeten Komponenten optimiert werden.
Die nach einer dieser Methoden als frei fließendes Pulver
erhaltenen Tricalciumphosphatteilchen können unmittelbar
bzw. nach Sterilisierung, z.B. durch Bestrahlung oder
durch Ethylenoxidbegasung, bei der Herstellung von
Knochenzementen eingesetzt werden. Die bekannten Knochen
zemente werden so zubereitet, daß etwa zwei Teile eines
feinteiligen, einen Polymerisationskatalysator (z.B.
Dibenzoylperoxid) enthaltenden Präpolymerisats, insbeson
dere Polymethylmethacrylat oder eines Mischpolymerisats
aus Methylacrylat und Methylmethacrylat, mit etwa einem
Teil des flüssigen Monomeren, z.B. Acrylsäure oder Meth
acrylsäuremethylester oder deren Gemische, das einen
Beschleuniger (z.B. Dimethyl-p-toluidin) enthält, zu
einer formbaren Masse gemischt werden, die in den Körper
implantiert wird und dort aushärtet. Solche Knochenzemente
sind z.B. unter dem Warenzeichen Palacos® im Handel.
Knochenzemente mit dem erfindungsgemäßen Tricalciumphos
phat werden in analoger Weise so hergestellt, daß entweder
eine Mischung der drei Bestandteile Präpolymerisat, Tri
calciumphosphat und Monomer erfolgt oder daß Tricalcium
phosphat vorab einem der beiden anderen Bestandteile
zugemischt wird.
Vorzugsweise wird man den Knochenzement so in den Handel
bringen, daß die festen und flüssigen Bestandteile zwar
getrennt, aber in aufeinander abgestimmten Mengen in
einer gebrauchsfertigen Packung vorliegen. Dabei wird
vorzugsweise ein Verhältnis von etwa 40 g Feststoff zu
20 ml flüssigen Monomeren eingehalten. Der Anteil des
erfindungsgemäßen Tricalciumphosphats an der Feststoff
komponente liegt dabei in der Regel bei etwa 5-30, ins
besondere etwa 8-20, Gew.-%.
Neben dem erfindungsgemäßen Tricalciumphosphat können der
Feststoffkomponente weitere Zusätze zugemischt werden. So
kann z.B. in Mengen von 0-20 Gew.-% ein weiterer Tri
calciumphosphatanteil ohne Füllstoffe, wie z.B. ein im
wesentlichen porenfreier, gesinterter Apatit, oder auch
ein Röntgenkontrastmittel, wie z.B. Zirkondioxid, zuge
mischt werden. Auf letzteren Bestandteil kann jedoch
verzichtet werden, da schon die Tricalciumphosphatkompo
nenten einen ausreichenden Röntgenkontrast bewirken. Zur
Verbesserung der mechanischen Eigenschaften des Implan
tats können auch in Mengen von etwa 0-30 Gew.-% Faser
bestandteile, wie z.B. Kohlenstoff- oder Glasfasern oder
Kunststoffasern, wie z.B. solche aus Polymethylmethacrylat
oder Aramit, beigefügt werden. Zusätzlich können auch
andere Materialien, wie insbesondere bioaktive Glaskera
miken, in Mengen von 0-50 Gew.-% enthalten sein. In jedem
Fall wird die Feststoffkomponente jedoch so bemessen, daß
das Verhältnis von 40 g Feststoff zu 20 ml Monomer im
wesentlichen eingehalten wird, d.h. mit zunehmendem An
teil an anderen Zusätzen wird der Anteil des Präpolymeren
verringert.
Es wurde bereits erwähnt, daß, verglichen mit einem Im
plantationsmaterial, dem ein pulverförmiges Antibiotikum
zugemischt wurde, die Freisetzung des Antibiotikums aus
einem erfindungsgemäßen Implantationsmaterial deutlich
verbessert ist. Tatsächlich findet man eine Freisetzung,
die um den Faktor 5-10 verbessert ist. Damit steht eine
sehr wertvolle und vorteilhafte neue Tricalciumphosphat
komponente für die Herstellung von Knochenzementen zur
Verfügung.
In einer auf pH 7,4 eingestellten Lösung von 0,8 g L-
Arginin und 1,6 g Gentamicinsulfat werden 97,6 g Tri
calciumphosphat (Fa. E. Merck, Darmstadt, Art.-Nr. 2194)
einer Teilchengröße unterhalb 63 µm suspendiert und die
Suspension wird in einer Sprühtrockenanlage versprüht
(Düsendruck: 2 bar; Luftmenge 380 m3/h; Temperatur-
Eingang: 200°C; Temperatur-Ausgang: 65°C).
Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 1,6 g
L-Arginin und 96,8 g Tricalciumphosphat eingesetzt werden.
Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 1,6 g
L-Arginin, 4,0 g Gentamicin und 94,4 g Tricalciumphosphat
eingesetzt werden.
Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 1,6 g
L-Arginin, 8,0 g Gentamicin und 90,4 g Tricalciumphosphat
eingesetzt werden.
Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 1,6 g
L-Arginin, 16,0 g Gentamicin und 82,4 g Tricalciumphosphat
eingesetzt werden.
Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 5,0 g
L-Arginin, 8,0 g Gentamicin und 87 g Tricalciumphosphat
eingesetzt werden.
Es wird analog den Beispielen 1-6 gearbeitet, wobei je
doch anstelle von L-Arginin L-Threonin eingesetzt wird.
Claims (8)
1. Resorbierbares, poröses Tricalciumphosphat, das als
Zusatzstoff zu Implantationsmaterialien auf der
Basis von Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten
geeignet ist, und dessen Poren mit einem körperver
träglichen, resorbierbaren Füllstoff gefüllt sind,
dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff aus zu
mindest zwei Bestandteilen zusammengesetzt ist,
wobei ein Bestandteil ein Antibiotikum ist.
2. Tricalciumphosphat nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß neben dem Antibiotikum eine Aminosäure
enthalten ist.
3. Tricalciumphosphat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß als Antibiotikum ein Amino
glykosidantibiotikum enthalten ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines resorbierbaren,
porösen Tricalciumphosphats, das als Zusatzstoff zu
Implantationsmaterialien auf der Basis von Poly
acrylat und/oder Polymethacrylat geeignet ist, und
dessen Poren mit einem körperverträglichen, resor
bierbaren Füllstoff gefüllt sind, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein poröses Tricalciumphosphat mit der
Lösung eines Antibiotikums und eines weiteren Füll
stoffs in Berührung gebracht und danach das Lösungs
mittel entfernt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das Tricalciumphosphat in der Lösung eines Anti
biotikums und eines weiteren Füllstoffs suspendiert
und die Suspension dann sprühgetrocknet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß als Antibiotikum ein Aminoglykosid
antibiotikum und als weiterer Füllstoff eine Amino
säure eingesetzt wird.
7. Vorprodukt zur Herstellung eines Knochenzements,
das in einer gebrauchsfertigen Packungseinheit eine
pulverförmige Feststoffkomponente auf der Basis von
Polyacrylat und/oder Polymethacrylat sowie eine
flüssige Monomerkomponente enthält, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Feststoffkomponente 5-30 Gew.-%
Tricalciumphosphat nach Anspruch 1 enthält.
8. Implantationsmaterialien, insbesondere Knochenzemente
auf Basis von Polyacrylaten und/oder Polymethacry
laten, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-20 Gew.-%
eines Tricalciumphosphats nach Anspruch 1 enthalten.
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