DE3605743A1 - 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE3605743A1 DE19863605743 DE3605743A DE3605743A1 DE 3605743 A1 DE3605743 A1 DE 3605743A1 DE 19863605743 DE19863605743 DE 19863605743 DE 3605743 A DE3605743 A DE 3605743A DE 3605743 A1 DE3605743 A1 DE 3605743A1
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher
R1 einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring oder ein unsubstituiertes oder substituiertes, kondensiertes aromatisches oder heterocyclisches Ringsystem,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,
R3 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 21 Kohlenstoffatomen, der auch Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Halogenatome enthalten kann und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert ist, eine Amino-, Cyano-, Formyl- oder Dihalogenmethylgruppe, R5 einen Alkoxycarbonylrest oder eine substituierte oder unsubstituierte Carboxamidgruppe mit bis zu jeweils 21 Kohlenstoffatomen, die auch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten können und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert sind, oder eine Carboxylgruppe bedeuten, sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
Bevorzugt werden 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, in welcher
R1 einen unsubstituierten oder durch Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Niederalkylendioxy wie z. B. Methylendioxy, Niederalkylamino, insbesondere Dimethyl- oder Diethylamino, Methylthio oder Trifluormethylreste mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Napthylrest oder einen 2-Pyridyl-, 2-Thienyl- oder 2,1,3-Benzoxadiazolylrest bedeutet,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 eine Methylgruppe, eine Amino-, Cyano- oder Formylgruppe, eine Halogenmethyl- oder Dihalogenmethylgruppe, eine Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Hydroxyalkoxymethyl- oer Alkoxyalkoxymethylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminomethyl-, Aminoalkoxymethyl- oder Aminoalkylthiomethylgruppe und gegebenenfalls deren Quartärsalze, eine unsubstituierte oder substituierte Phenoxymethylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Phenylthiomethyl- oder Pyridylthiomethylgruppe bzw. deren Sulfoxide und Sulfone darstellt und
R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest oder eine unsubstituierte oder substituierte Carboxamidgruppe mit jeweils bis zu 21 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet. Typische Beispiele für Substituenten an Ester- und Amidfunktion sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminoalkylgruppe insbesondere die Aminoethylgruppe, eine am Aromaten unsubstituierte oder substituierte N-Benzyl-N-alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl- oder N,N-Dibenzylaminoalkylgruppe sowie unsubstituierte oder substituierte Piperazinylalkyl- und Piperidinoalkylgruppen, eine N-substituierte Piperidylgruppe, ein niederer Alkylthioalkyl- oder Alkoxyalkylrest oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt werden 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, in welcher
R1 einen unsubstituierten oder einen vorzugsweise in 2-, 3- oder 4-Position durch Halogen, Cyano, Nitro, Difluormethoxy, Difluormethylthio oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest oder einen vorzugsweise in 2,3-Position durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, oder durch Halogen und Trifluormethyl oder in 2,6-Position durch Halogenatome, die wiederum gleich oder verschieden sein können, disubstituierten Phenylrest, einen unsubstituierten 1-Naphthyl-, 2,1,3- Benzoxadiazolyl-, 2-Thienyl- oder 2-Pyridylrest.
R2 einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, oder sec-Butylrest,
R3 Wasserstoff,
R4 einen Methylrest, eine Amino-, Cyano-, Formyl-, Hydroxyethoxymethyl-, Hydroxymethyl-, Halogenmethyl- oder Methoxymethylgruppe, einen Aminoethoxymethylrest, eine Phenylthiomethyl-, 4-Pyridylthiomethyl, Aminoethylthiomethyl, Phenylsulfinylmethyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe, einen Dimethylaminomethyl- einen Dimethylaminoethoxymethyl, einen Dimethylhydroxyethylammoniomethyl-, N-Methylpiperazinylmethyl-, N-Benzyl-N-methylaminoethoxymethyl-, Trimethoxyphenethylpiperazinylbutoxymethyl- oder Pyridinomethylrest,
R5 einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II
-CO2R6 (II)
in welcher R6 entweder Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl-, iso-Butyl-, oder Benzylrest, einen N-Benzyl-3-piperidyl, N-Benzyl-4-piperidyl- oder Trimethylammoniomethoxycarbonylrest, eine Aminoalkylgruppe der allgemeinen Formel III worin R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder eine Benzylgruppe darstellen oder gemeinsam einen Piperidinring bilden und n die Zahlen 2 oder 3 bedeutet, oder einen Carboxamidrest der allgemeinen Formel IV worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Ethylgruppe oder eine N-Benzyl-N-methylaminoethyl- oder eine Methoxycarbonylisobutylaminocarbonylgruppe bedeuten, darstellt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • a) 1,6-Naphthyridinon-Derivate der allgemeinen Formel V in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R4′ eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R5′ einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 21 Kohlenstoffatomen, der auch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert ist, bedeutet, in an sich bekannter Weise am Lactamsauerstoffatom alkyliert, oder
  • b) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ia in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R4″ für eine Methylgruppe und R5″ für einen Benzyloxycarbonylrest steht, in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch zu entsprechenden Carbonsäuren spaltet und diese wiederum in an sich bekannter Weise über die Zwischenstufe eines Säurehalogenides mit entsprechenden substituierten Alkoholen oder Aminen zu Ester- bzw. Amidderivaten der 1,6-Naphthyridine der allgemeinen Formel I umsetzt, oder,
  • c) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ib, in welcher R1, R2, R3 und R4″ die oben angegebene Bedeutung haben und R5‴einen Alkoxycarbonylrest oder eine substituierte Carboxamidgruppe mit bis zu jeweils 21 Kohlenstoffatomen, die auch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten können und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert sind, an R4″ monobromiert und mit entsprechend substituierten Alkoholen, Thiolen oder primären, sekundären und auch tertiären Aminen umsetzt und diese Produkte gegebenenfalls durch gezielte Oxidation in entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindungen überführt, oder
  • d) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ib an R4″ dibromiert und die gebildeten Dibrommethylverbindungen in andere funktionelle Gruppen wie Formyl oder Cyano überführt.
1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, bei deren R5 für eine unsubstituierte Aminoalkoxycarbonyl- oder Aminoalkylcarbamoylgruppe steht, werden auch erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 für einen N,N-Dibenzylaminoalkoxycarbonylrest steht in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch spaltet.
1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen R4 für einen unsubstituierten Aminoalkoxymethylrest steht, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R4 für einen N-Benzylaminoalkoxymethyl-, einen N,N-Dibenzylaminoalkoxymethyl- oder einenAzidoalkoxymethylrest steht, in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch spaltet.
Die für das Verfahren a) eingesetzten 1,6-Naphthyridinone der allgemeinen Formel V sind in P 33 27 650 beschrieben oder können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Herstellung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Verfahren a) erfolgt erfindungsgemäß nach üblichen, für die O-Alkylierung von Lactamen in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. Adv. Heterocyclic Chem. 12 (1970), 185-212). Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide und Alkylsulfonate, Dialkylsulfate und Trialkyloxoniumsalze.
Zur Reaktion mit Alkylhalogeniden werden die Verbindungen der allgemeinen Formel V in Form ihrer Metallsalze, vorzugsweise ihrer Alkali- oder Silbersalze, eingesetzt, die entweder separat hergestellt oder in situ mit Hilfe geeigneter Basen wie Methallhydriden, -carbonaten oder -alkoxiden in einem aprotischen Lösungsmittel erzeugt werden.
Als geeignete Lösungsmittel kommen, in Abhängigkeit vom jeweiligen Alkylierungsmittel, nahezu alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage wie offenkettige, cyclische oder auch aromatische Kohlenwasserstoffe z. B. n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,3-Dichlorethan, Ether wie z. B. Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, sowie dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid. Der Temperaturbereich kann je nach verwendetem Lösungsmittel zwischen -20°C und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittel variiert werden.
Aufgrund des ambidenten Charakters des Lactamanions erhält man bei der Alkylierung nach Verfahren a) vielfach Gemische aus O- und N-Alkylierungprodukten je nach Reaktionsbedingungen und verwendetem Alkylierungsmittel (J. Org. Chem. 32 (1967), 4040 ff). Die Trennung der erhaltenen Produktgemische kann durch chromatographische Methoden und/oder Kristallisation erfolgen.
Die 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, werden bevorzugt durch Umsetzung der 1,6-Naphthyridinone der allgemeinen Formel V mit Trimethyl- bzw. Triethyloxoniumsalzen, insbesondere Trimethyloxonium- und Triethyloxoniumtetrafluorborat, in einem aprotischen Lösungsmittel erhalten. Die Herstellung der O-Propyl-, O-Isopropyl-, O-sec-Butyl- oder O-Benzylverbindungen erfolgt dagegen vorteilhaft durch Alkylierung der Alkalimetall- oder Silbersalze mit entsprechenden Alkyl- oder Benzylhalogeniden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Verfahren b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, bei denen R5″ für einen Benzyloxycarbonylrest steht erfolgt erfindungsgemäß nach in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. IV/1C, Reduktion Teil 1, 1980, S. 381-382).
Zur Hydrogenolyse der Benzylester wird vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle als Katalysator eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen vor allem niedere Alkohole, insbesondere Methanol oder Ethanol, in Frage. Die Temperatur kann zwischen 0°C und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels variiert werden, vorzugsweise wird bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 15 bis 30°C gearbeitet. Zur Überführung der gebildeten Carbonsäure in ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere ein Carbonsäurechlorid stehen verschiedene literaturbekannte Verfahren zur Auswahl. Zur Herstellung der Carbonsäurechloride eignet sich besonders das aus Oxalylchlorid und Dimethylformamid gebildete Dimethylchlormethylidenammoniumchlorid (vgl. Helv. Chim. Acta 61 (1978), 1675-1681) oder Phosphorpentachlorid (vgl. Chem. Pharm. Bull. 28 (1980), 2809-2812).
Bei der Umsetzung von Carbonsäuren mit Dimethylchlormethylidenammoniumchlorid wird unter Stickstoffatmosphäre in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril oder Dioxan, und bei Temperaturen zwischen -30°C und 30°C, vorzugsweise jedoch bei 0°C gearbeitet. Die anschließende Reaktion der Carbonsäurechloride mit entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen erfolgt im Eintopfverfahren bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei 20°C.
Die Umsetzung der Carbonsäuren mit Phosphorpentachlorid wird in den in der Literatur für analoge Umsetzungen von Carbonsäuren beschriebenen Lösungsmitteln durchgeführt, vorzugsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff im Temperaturbereich zwischen -20°C und 20°C.
Die Weiterreaktion zu Estern und Amiden erfolgt wie oben beschrieben.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Verfahren c) oder d), bei denen R4 für eine substituierte Alkylgruppe steht, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R4 für eine Methylgruppe steht, mit Pyridiniumbromid-Perbromid in Gegenwart von Base an der Methylgruppe bromiert (vgl. Synthesis 1984, 617). Das Verhältnis von Mono- zu Dibromierungsprodukt wird dabei durch die Menge des eingesetzten Pyridiumbromid Perbromids und durch die Reaktionsbedingungen gesteuert. Als Base wird Pyridin oder ein geeignetes tertäres Amin eingesetzt. Da diese Basen je nach Reaktionsbedingungen teilweise selbst mit der Monobromverbindung zu Quartärsalzen reagieren und damit zu Nebenreaktionen führen können, wird bei den Umsetzungen, bei denen die Monobromverbindungen anschließend mit einem geeignet substituierten primären, sekundären oder tertiären Amin umgesetzt werden sollen, bereits dieses Amin als Hilfsbase bei der Bromierung eingesetzt.
Geeignete Lösungsmittel für die Bromierung sind insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichloräthan.
Zur Herstellung der monobromierten Verbindungen nach Verfahren c) wird bei Temperaturen zwischen -40°C und 0°C, vorzugsweise bei -20°C, gearbeitet. Die monobromierten Verbindungen können im Eintopfverfahren mit Lösungen oder Suspensionen von mindestens drei Äquivalenten eines geeignet substituierten Alkoholates, Thiolates oder primären, sekundären oder tertiären Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Dabei werden die Alkoholate bzw. Thiolate vorzugsweise aus dem entsprechenden Alkohol oder Thiol mit einer geeignete Base, wie z. B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in situ erzeugt und diese Lösung bzw. Suspenison des Alkoholates bzw. Thiolates bei Temperaturen zwischen -40°C und 30°C mit der Brommethylverbindung umgesetzt.
Die Reaktionsprodukte der Brommethylverbindungen mit Thiolaten können mit ein bzw. zwei Äquivalenten einer Persäure, wie z. B. m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Dichlormethan, zu den entsprechenden Sulfoxiden bzw. Sulfonen oxidiert werden.
Zur Herstellung der Dibrommethylverbindungen nach Verfahren d) wird mit mindestens zwei Äquivalenten Pyridiniumbromid-Perbromid und bei Temperaturen zwischen -20°C und 20°C gearbeitet. Die Dibrommethylverbindungen werden durch Chromatographie und/oder Kristallisation isoliert und gegebenenfalls nach bekannten Verfahren in andere funktionelle Gruppen umgewandelt. So werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R4 eine Formylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse der entsprechenden Dibrommethylverbindungen mit Silbernitrat, vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R4 eine Cyanogruppe bedeutet, werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R4 eine Formylgruppe bedeutet, nach bekannten Verfahren, vorzugsweise mit Hydroxylamin oder seinen Salzen in Gegenwart wasserabspaltender Mittel wie Acetanhydrid hergestellt (vgl. Sato J., Fujisawa Pharm. Co., Ltd., Belg. 879, 263). Dabei wird bei Temperaturen von 20°C bis 150°C, vorzugsweise bei 100°C, in Eisessig gearbeitet.
Saure oder basische Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche für R5 eine Carboxylgruppe bzw. ein basisches Zentrum an R4 oder R5 aufweisen, überführt man zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze.
Für den Fall, daß R5 eine Carboxylgruppe darstellt, lassen sich mit Basen, wie z. B. Hydroxiden oder Carbonaten, entsprechende Salze der Alkali- oder Erdalkalimetalle herstellen. Wenn die Reste R4 und/oder R5 basischen Charakter aufweisen, werden Salze in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure in Frage.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I am C-4 ein chirales Zentrum aufweisen, können sie entweder als racemische Gemische oder in Form der Enantiomeren vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind hochwirksame Calciumantagonisten.
Aufgrund ihrer gefäßspasmolytischen Wirkungen sind sie vor allem bei cerebralen, cardialen und peripheren Gefäßerkrankungen indiziert. Die 1,6-Naphthyridin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind daher wertvolle Mittel für die Bekämpfung der Herz-Kreislauf-Mortalität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die enteral verabreichten Einzeldosen liegen im Bereich von etwa 5 bis 250 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg. Parenteral werden etwa 1 bis 20 mg gegeben.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1: (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester
2,1 g (70 mMol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 g (63 mMol) (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-thienyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester portionsweise fest zugegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 16 g (94 mMol) Isopropyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Man rührt 2 Tage bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Wasser und Ethylacetat auf. Nach dem Ausschütteln wird die Ethylacetatphase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat 3 : 1 getrennt. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird isoliert und aus n-Hexan umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-thienyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 110-111°C.
Der als Ausgangspunkt verwendete (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo- 4-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethyleester wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 6 g (0,2 Mol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 67 g (0,2 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-thienyl)pyridin- 3,5-dicarbonsäurediethylester in 300 ml Dimethylformamid getropft. Bei Nachlassen der Gasentwicklung wird noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 16,2 g (0,2 Mol) s-Triazin in 300 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden auf 110°C erhitzt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,4 wird isoliert und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält (±)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-thienyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form hellbeiger Kristalle vom Schmp. 284-285°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(±)-4-(2,1,3-Benzoxydiazon-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.a)
Schmp. 134-136°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-N-benzyl-3-piperidinylester (1.b)
Schmp. 205-207°C aus Diisopropylether/Ethylacetat
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(1-naphthyl)-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester (1.c)
Schmp. 204-206°C aus Diisopropylether/Ethanol
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-N-benzyl-4-piperidinylester · Sesquiphosphat (1.d)
Schmp. 147-148°C aus Isopropanol
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N,N-dibenzylamino)ethyl]ester · Sesquiphosphat (1.e)
Schmp. 132-133°C aus Isopropanol
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-methyl-N-phenylamino)ethyl]ester (1.f)
Schmp. 114-116°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-4-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.g)
Schmp. 173-175°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]ester · Hydrochlorid (1.h)
Schmp. 198-200°C aus Isopropanol
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.i)
Schmp. 130-131°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(4-trifluromethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.j)
Schmp. 117-120°C aus n-Hexan
(±)-5-Ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.k)
(±)-1,4-Dihydro-2-methyl-5-propyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.l)
(±)-4-(2-Cyanophenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-1,6-naphthyrid-in- 3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester (1.m)
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl)- ester (1.n)
(±)-2-Amino-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.o)
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(N-benzyl-N-methylamino)methylester (1.p)
(±)-5-sec.-Butoxy-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-N,N-dimethylaminoethylester (1.q)
(±)-4-(2-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-meth-yl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester (1.r)
(±)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-2-methyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]ester (1.s)
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-pyridyl)-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester (1.t)
3-carbonsäureethylester (1.t) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- -1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-{2-[1-(4-diphenylmethylpiperazinyl)]- ethyl}ester (1.u)
(±)-1,4-Dihydro-5-ethoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.v)
(±)-1,4-Dihydro-2-methyl-5-propoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.w)
(±)-1,4-Dihydro-2-fluormethyl-5-isopropoxy-4-(2-trifluromethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.x)
(±)-2-Cyano-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (1.y)
Beispiel 2: (±)1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure
3,0 g (6,2 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäurebenzylester werden mit 1,5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 100 ml Ethanol bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 30 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der farblose, kristalline Rückstand aus Diisopropylether/Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 164-166°C (Z). Der als Ausgangsprodukt verwendete (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäurebenzylester wird in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2- trifluormethylphenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäuredibenzylester hergestellt.
Beispiel 3: (±)-5-Benzyloxy-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Suspension von 10,0 g (26 mMol) (±)-1,4,5,6-Tetrahydro- 2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3- carbonsäureethylester (zur Herstellung vgl. P 33 27 650) und 3,6 g (13 mMol) Silbercarbonat in 200 ml abs. Ethanol werden 18,0 g (105 mMol) Benzylbromid getropft. Nach dreitätigen Rühren bei 20°C wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml Ether aufgenommen und vom nicht gelösten Anteil filtriert. Das Etherfiltrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat 3 : 1 chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird isoliert und aus n-Hexan/Diisopropylether umkristallisiert.
Man erhält (±)-5-Benzyloxy-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 142-143°C.
Beispiel 4: (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]- 4-phenyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester
1,0 g (3,0 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-phenyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester (zur Herstellung vgl. P 34 31 303) in 20 ml ethanolfreiem Chloroform werden auf -10°C gekühlt, mit 0,26 ml (3,2 mMol) Pyridin und anschließend portionsweise mit 1,1 g (3,1 mMol) Pyridiniumbromid Perbromid (90%ig) versetzt. Nach 30 Minuten bei -10°C werden 0,62 g (6,2 mMol) N-Methylpiperazin zugetropft, 15 Minuten bei -10°C gerührt, dann innerhalb einer Stunde auf 20°C erwärmt. Es wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird aus n-Hexan umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-[(4-methylpiperazin-l-yl)- methyl]-4-phenyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 149-151°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(±)-2-Dimethylaminomethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester · Dihydrochlorid (4.a)
Schmp. 169-172°C (Z) aus Ethylacetat/Isopropanol
(±)-[3-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-2-yl]methyl-1-pyridinumbromid (4.b)
Schmp. 206-207°C aus Isopropanol
(±)-[3-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(1-naphthyl)-1,6- naphthyridin-2-yl]methyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylammoniumbromid (4.c)
Schmp. 212-215°C aus Ethylacetat/Isopropanol
Beispiel 5: (±)-2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester · Dihydrochlorid
Eine Lösung von 5,0 g (12,9 mMol) (±)-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro- 5-isopropoxy-2-methyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (zur Herstellung vgl. P 35 02 790) in 75 ml Dichlormethan wird auf -20°C gekühlt, mit 1,1 ml (13,6 mMol) Pyridin und anschließend portionsweise mit 5,0 g (14,1 mMol) Pyridiniumbromid Perbromid (90%ig) versetzt. Es wird 1 h bei -20°C gerührt.
Parallel dazu wird eine Lösung von 2,6 g (42,6 mMol) 2-Aminoethanol in 100 ml Tetrahydrofuran bei 20°C portionsweise mit 1,3 g (43,3 mMol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird diese Lösung zu der obigen, auf -20°C gekühlten Lösung des gebildeten (±)-2-Brommethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylesters getropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/ methanol. Ammoniak 95 : 5, v/v) chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird isoliert, in Ether/Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether das Dihydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man (±)-2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)- 1,4-dihydro-5-isopropoxy-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester · Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 187-188°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(±)-2-(2-Aminoethoxymethyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester · Hydrochlorid (5.a)
Schmp. 200-203°C (Z) aus Acetonitril
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.b)
Schmp. 161-162°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-2-hydroxymethyl-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.c)
Schmp. 150-152°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-phenylthiomethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester(5.d)
Schmp. 75-76°C aus n-Hexan
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-(4-pyridylthiomethyl)-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.e)
Schmp. 214-216°C aus Ethylacetat
(±)-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-2-hydroxymethyl-5-isopropoxy-1,6- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.f)
Schmp. 183-186°C aus n-Hexan/Diisopropylether
(±)-1,4-Dihydro-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-isopropoxy-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.g)
(±)-2-(2-Aminoethylthiomethyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.h)
(±)-2-(2-N-Benzyl-N-methylaminoethoxymethyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- 4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.i)
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-4-(2-trifluormethylphenyl)- 2-[[4-{1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazinyl]}butoxymethyl]]- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.j)
(±)-2-(2-Aminoethoxymethyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N- methylamino)- ethyl]ester (5.k)
(±)-2-(2-Dimethylaminoethoxymethyl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- 4-(1-naphthyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (5.l)
Beispiel 6: (±)-2-Dibrommethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-phenyl-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester
10 g (28,4 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-phenyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (zur Herstellung vgl. P 35 02 790) in 160 ml ethanolfreiem Chloroform werden auf 0°C gekühlt, mit 4,6 ml (56,8 mMol) Pyridiniumbromid Perbromid (90%ig) versetzt. Es wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt, mit 2 N Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 chromatographiert. Als Fraktion mit dem Rf 0,7 wird der (±)-2-Dibrommethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-phenyl- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form eines hellgelben Öls isoliert.
In analoger Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
(±)-4-(2-Bromphenyl)-2-dibrommethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-1,6- naphthyridin-3-carbonsäuremethylester (6.a)
Schmp. 144-146°C aus n-Pentan
Beispiel 7 (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäure-(2-trimethylammonioethyl)ester-jodid
3,7 g (8,4 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester (zur Herstellung vgl. P 35 02 790) in 50 ml Acetonitril werden mit 7,0 g (49,3 mMol) Methyljodid versetzt und 6 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat bis zur vollständigen Kristallisation verrührt. Die abfiltrierten Kristalle werden zweimal aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-trimethylammonioethyl)ester-jodid in Form gelblichweißer Kristalle vom Schmp. 149-150°C.
Beispiel 8: (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]- amid · Dihydrochlorid
17 ml trockenes Dimethylformamid in 40 ml trockenem Dioxan werden auf 0°C gekühlt und unter N2-Atmosphäre 1,0 g (7,9 mMol) Oxalylchlorid zugetropft. Nach 20 min. bei 0°C werden portionsweise 2,7 g (6,9 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (Beispiel 2) zugesetzt und auf 20°C erwärmt. Nach 30 min. bei 20°C wird diese Lösung zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2,6 g (15,8 mMol) N-Benzyl-N-methylethylendiamin in 20 ml n-Hexan getropft. Nach Erwärmen auf 20°C wird 30 Minuten gerührt, dann unter erneuter Eiskühlung 2 N Natriumcarbonatlösung zugetropft und die Reaktionsmischung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1, v/v) chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,5 wird isoliert, in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether das Dihydrochlorid gefällt. Dieses wird zweimal aus Acetonitril kristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N-benzyl-N-methylamino)- ethyl]amid · Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 178-180°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-N-ethylamid (8.a)
(±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureamid (8.b)
N-{[1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-yl]carbonyl}valinmethylester (8.c)
Beispiel 9: (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-phenylsulfinylmethyl-4-(2- trifluormethylethyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 1,0 g (1,9 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2- phenylthiomethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3- carbonsäureethylester (Beispiel 5.d) in 30 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt und 0,4 g (2,1 mMol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (90%ig) portionsweise zugegeben. Nach 10 Minuten bei 0°C wurde Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-phenylsulfinylmethyl- 4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 206-208°C.
Beispiel 10: (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-phenylsulfonylmethyl-4-(2- trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Das bei der analog Beispiel 9 durchgeführten Umsetzung von (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-phenylthiomethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (Beispiel 5.d) mit zwei Äquivalenten 3-Chlorperoxybenzoesäure und einer Reaktionsdauer von 16 Stunden bei 20°C erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat 3 : 1 getrennt. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird isoliert und aus Diisopropylether umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-Isopropoxy-2-phenylsulfonylmethyl- 4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 177-182°C.
Beispiel 11: (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)ester
15,0 g (24,4 mMol) (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-[2-(N,N-dibenzylamino)- ethyl]ester (Base von Beispiel 1.e) werden mit 5,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) in 300 ml Ethanol bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Diisopropylether/ Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält (±)-1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)ester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 166-167°C.
Beispiel 12: (±)-2-Formyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-phenyl-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 3,1 g (6,1 mMol) (±)-2-Dibrommethyl-1,4-dihydro- 5-isopropoxy-4-phenyl-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (Beispiel 6) in 70 ml Ethanol wird auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 2,1 g (12,4 mMol) Silbernitrat in 5 ml Wasser/ 3 ml Ethanol zugetropft. Es wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat 9 : 1 chromatographiert. Die Fraktion mit dem Rf 0,3 wird isoliert und aus n-Hexan/Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält (±)-2-Formyl-1,4-dihydro-5-isopropoxy-4-phenyl-1,6-naphthyridin- 3-carbonsäureethylester in Form gelber Kristalle vom Schmp. 132-135°C.

Claims (9)

1. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher
R1 einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring oder ein unsubstituiertes oder substituiertes, kondensiertes aromatisches oder heterocyclisches Ringsystem,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe,
R3 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 21 Kohlenstoffatomen, der auch Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Halogenatome enthalten kann und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert ist, eine Amino-, Cyano-, Formyl- oder Dihalogenmethylgruppe,
R5 einen Alkoxycarbonylrest oder eine substituierte oder unsubstituierte Carboxamidgruppe mit bis zu jeweils 21 Kohlenstoffatomen, die auch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten können und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert sind, oder eine Carboxylgruppe bedeuten, sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 einen unsubstituierten oder durch Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Niederalkylendioxy wie z. B. Methylendioxy, Niederalkylamino, insbesondere Dimethyl- oder Diethylamino, Methylthio oder Trifluormethylreste mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Naphthylrest oder einen 2-Pyridyl-, 2-Thienyl- oder 2,1,3-Benzoxadiazolylrest,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff,
R4 eine Methylgruppe, eine Amino-, Cyano- oder Formylgruppe, eine Halogenmethyl- oder Dihalogenmethylgruppe, eine Hydroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Hydroxyalkoxymethyl- oder Alkoxyalkoxymethylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminomethyl-, Aminoalkoxymethyl- oder Aminoalkylthiomethylgruppe und gegebenenfalls deren Quartärsalze, eine unsubstituierte oder substituierte Phenoxymethylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Phenylthiomethyl- oder Pyridylthiomethylgruppe bzw. deren Sulfoxide und Sulfone und
R5 eine Carboxylgruppe oder einen Alkoxycarbonyl- oder Carboxamidrest mit jeweils bis zu 21 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, die an der Ester- bzw. Amidfunktion mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, unsubstituierten oder substituierten Benzyl-, Aminoalkyl-, Piperazinylalkyl-, Piperidinoalkyl- oder N-substituierten Piperidylgruppen, am Aromaten unsubstituierten oder substituierten N-Benzyl-N-alkylaminoalkyl-, N-N-Dialkylaminoalkyl- oder N,N-Dibenzylaminoalkylgruppen, niederen Alkylthioalkyl- oder Alkoxyalkylresten oder geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylalkylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten.
3. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2 in welcher
R1 einen unsubstituierten oder einen vorzugsweise in 2-, 3- oder 4-Position durch Halogen, Cyano, Nitro, Difluormethoxy, Difluormethylthio oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest oder einen vorzugsweise in 2,3-Position durch Methylendioxy, durch Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, oder durch Halogen und Trifluormethyl oder in 2,6-Position durch Halogenatome, die wiederum gleich oder verschieden sein können, disubstituierten Phenylrest, einen unsubstituierten 1-Naphthyl-, 2,1,3-Benzoxadiazolyl-, 2-Thienyl- oder 2-Pyridylrest.
R2 einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, oder sec-Butylrest,
R3 Wasserstoff,
R4 einen Methylrest, eine Amino-, Cyano-, Formyl-, Hydroxyethoxymethyl-, Hydroxymethyl-, Halogenmethyl- oder Methoxymethylgruppe, einen Aminoethoxymethylrest, eine Phenylthiomethyl-, 4-Pyridylthiomethyl, Aminoethylthiomethyl, Phenylsulfinylmethyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe, einen Dimethylaminomethyl- einen Dimethylaminoethoxymethyl, einen Dimethylhydroxyethylammoniomethyl-, N-Methylpiperazinylmethyl-, N-Benzyl-N-methylaminoethoxymethyl, Trimethoxyphenethylpiperazinylbutoxymethyl- oder Pyridinomethylrest,
R5 einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II -CO2R6,6(II)in welcher R6 entweder Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl-, iso-Butyl-, oder Benzylrest, einen N-Benzyl-3-piperidyl, N-Benzyl-4-piperidyl- oder Trimethylammoniomethoxycarbonylrest, eine Aminoalkylgruppe der allgemeinen Formel III worin R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
eine Methyl-, Ethyl- oder eine Benzylgruppe darstellen oder gemeinsam einen Piperidinring bilden und n die Zahlen 2 oder 3 bedeutet, oder einen Carboxamidrest der allgemeinen Formel IV worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Ethylgruppe, eine N-Benzyl-N-methylaminoethylgruppe oder eine Methoxycarbonylisobutylaminocarbonylgruppe, bedeuten, darstellt.
4. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in welcher
R1 einen unsubstituierten oder einen in 2- oder 3-Position durch Chlor, Brom, Cyano oder Nitro, monosubstituierten oder in 2,3-Position durch Chlor und/oder Trifluormethyl disubstituierten Phenylrest, einen unsubstituierten 1-Naphthyl- 2,1,3-Benzoxadiazolyl-, 2-Thienyl- oder 2-Pyridylrest
R2 einen Isopropylrest
R3 Wasserstoff,
R4 einen Methyl-, Formyl-, Hydroxymethyl-, Dibrommethyl-, Dimethylaminoethoxymethyl-, Aminoethoxymethyl-, Dimethylhydroxyethylammoniomethyl- oder N-Methylpiperazinylmethylrest,
R5 einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II -CO2R6,6(II)in welcher R6 entweder Wasserstoff, einen Methyl-, Ethyl- oder Trimethylammoniomethoxycarbonylrest oder eine Aminoalkylgruppe der allgemeinen Formel III worin R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Methyl-, oder eine Benzylgruppe darstellen und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
5. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in welcher
R1 einen 2-Position durch Trifluormethyl substituierten Phenylrest,
R2 einen Isopropylrest,
R3 Wasserstoff,
R4 einen Methylrest,
R5 einen Carboxamidrest der allgemeinen Formel IV worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Ethylgruppe, eine N-Benzyl-N-methylaminoethylgruppe oder eine Methoxycarbonylisobutylaminocarbonylgruppe bedeuten, darstellt.
6. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in welcher
R1 einen durch Trifluormethyl monosubstituierten Phenylrest,
R2 einen Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest,
R3 Wasserstoff,
R4 eine Amino-, Cyano, Hydroxyethoxymethyl-, Fluormethyl-, Aminoethylthiomethyl-, Hydroxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, einen Aminoethoxymethylrest, eine Phenylthiomethyl-, 4-Pyridylthiomethyl-, Phenylsulfinylmethyl- oder Penylsulfonylmethylgruppe, einen Dimethylaminomethyl-, N-Benzyl-N-Methylaminoethoxymethyl-, Trimethoxyphenethylpiperazinylbutoxymethyl- oder Pyridinomethylrest,
R5 einen Carboxyl- oder Ethoxycarbonylrest bedeutet.
7. 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in welcher
R1 einen in 2-Position durch Trifluormethyl substituierten Phenylrest,
R2 einen Isopropyl-, oder sec-Butylrest,
R3 Wasserstoff,
R4 einen Methyl- oder einen Aminoethoxymethylrest,
R5 einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest der allgemeinen Formel II -CO2R6,6(II)in welcher R6 entweder Wasserstoff oder eine N-Benzyl-3-piperidyl-, N-Benzyl-4-piperidyl-, Methylphenylaminoethyl-, Diethylaminomethyl-, Tetramethylpiperidinyl, Dimethylaminomethyl, Benzylmethylaminoethyl, Diphenylmethylpiperazinylethyl, Benzylmethylaminoethyl bedeutet
8. Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • a) 1,6-Naphthyridinon-Derivate der allgemeinen Formel V in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R4′ eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe und R5′ einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 21 Kohlenstoffatomen, der auch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten kann und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert ist, bedeutet, in an sich bekannter Weise am Lactamsauerstoffatom alkyliert, oder
  • b) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ia in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, R4″ für eine Methylgruppe und R5″ für einen Benzyloxycarbonylrest steht, in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch zu entsprechenden Carbonsäuren spaltet und diese wiederum in an sich bekannter Weise über die Zwischenstufe eines Säurehalogenides mit entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen zu Ester- bzw. Amidderivaten der 1,6-Naphthyridine der allgemeinen Formel I umsetzt, oder
  • c) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ib, in welcher R1, R2, R3 und R4″ die oben angegebene Bedeutung haben und R5‴ einen Alkoxycarbonylrest oder eine substituierte Carboxamidgruppe mit bis zu jeweils 21 Kohlenstoffatomen, die auch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten können und gegebenenfalls durch carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme substituiert sind, an R4″ monobromiert und mit entsprechend substituierten Alkoholen, Thiolen oder primären, sekundären und auch tertiären Aminen umsetzt und diese Produkte gegebenenfalls durch gezielte Oxidation in entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindungen überführt, oder
  • d) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel Ib an R4″ dibromiert und die gebildeten Dibrommethylverbindungen in andere funktionelle Gruppen wie Formyl oder Cyano überführt, oder
  • e) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R5 für einen N,N-Dibenzylaminoalkoxycarbonylrest steht in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch spaltet zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R5 für eine unsubstituierte Aminoalkoxycarbonyl- oder Aminoalkylcarbamoylgruppe steht, oder
  • f) 1,6-Naphthyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen R4 für einen N-Benzylaminoalkoxymethyl-, einen N,N-Dibenzylaminoalkoxymethyl- oder einen Azidoalkoxymethylrest steht, in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch spaltet zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R4 für einen unsubstituierten Aminoalkoxymethylrest steht.
9) Verwendung von 1,6-Naphthyridin-Derivaten gemäß der Ansprüche 1 bis 7 bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen.
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