DE3538429C2

DE3538429C2 - Pulver mit gesteuerter Freisetzung, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung

Info

Publication number: DE3538429C2
Application number: DE3538429A
Authority: DE
Inventors: Edward James Geoghegan; Randall T Sparks
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Perrigo Co PLC
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1985-10-29
Publication date: 1996-10-24
Anticipated expiration: 2005-10-30
Also published as: DE3538429A1; GB2166651A; SE8505099L; GB8526591D0; NL8502951A; IT1185831B; CH669728A5; GB2166651B; US4940588A; BE903540A; AU4916185A; CA1268051A; FR2572282A1; DK495585D0; JP2820239B2; DK495585A; DK175329B1; ZA858300B; FR2572282B1; IT8567913A0

Description

Die Erfindung betrifft Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung bzw. Abgabe und insbesondere Pulver mit ver zögerter bzw. dauernder Freisetzung bzw. Abgabe, die aus einzelnen Mikroteilchen besteht.

Es sind zahlreiche Arten von Pellets mit gesteuerter oder Abgabe bzw. dauerender Freisetzung bekannt, die in Kapseln zur oralen Verabreichung beschickt sind. Diese Pellets können als Makroteilchen beschrieben wer den und weisen unveränderlich eine durchschnittliche Größe von über 400 µm auf. Derartige Pellets sind bei spielsweise Gegenstand der EP-A 0 122 077, EP-A 0 123 470, EP-A 0 156 077 und EP-A 0 149 920 der gleichen Anmelderin.

Pellets verzögerter Freisetzung können nicht gut bei Flüssigkeiten formuliert werden. Flüssigkeiten mit ver zögerter Freisetzung sind günstig zur Verwendung in geriatrischen und pädiatrischen Formulierungen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Mikro sphären unter Verwendung von Lösungsmittelverdampfungs- Emulsionstechniken bekannt. Bekannte Mikroeinkapselungs techniken werden im allgemeinen zur Phasentransformation verwendet, wie zur Umwandlung von Flüssigkeiten in Fest stoffe. Alternativ können derartige Techniken zum Schutz eines aktiven Materials verwendet werden, wie zur Über zugsbildung von Aspirin, um dessen Magenreizwirkung zu maskieren.

Flüssigkeiten mit verzögerter Freisetzung sind bekannt, die Ionenaustauscherharze enthalten. In solchen Flüssig keiten mit Dauerfreisetzung ist der aktive Bestandteil an ein Ionenaustauscherharz in der Form eines reversiblen Komplexes gebunden und wird daraus in vivo getrennt. Derartige Flüssigkeiten mit verzögerter Freisetzung wer den beispielsweise in der FR-PS 2 278 325 beschrieben.

BE-PS 678 097 beschreibt Formulierungen, die mindestens ein Produkt mit einem sehr starken Geschmack oder einer anderen organoleptischen Eigenschaft enthalten, der/die durch Kombination des Produkts mit einer Maske überdeckt wird, die aus mindestens einem makromolekularen Produkt besteht, das im Gastrointestinaltrakt löslich gemacht wird.

WO 78/00011 offenbart ein Depotarzneimittel, worin der Wirkstoff in eine Polymermatrix eingeschlossen ist, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird, um den Wirkstoff freizusetzen.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstel lung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung bzw. verzögerter Abgabe aus einzelnen Mikroteilchen, die leicht in der flüssigen Form formuliert werden können, die jedoch auch in andere Formen mit verzögerter Frei setzung formuliert werden können, wie Tabletten, die verbesserte Eigenschaften im Vergleich mit den bekannten Formen aufweisen.

Dementsprechend wird durch die Erfindung ein geschmacks maskiertes Pulver mit gesteuerter Freisetzung zur Ver wendung in eßbaren pharmazeutischen und anderen Zusammen setzungen, die gesteuert freisetzen, bereitgestellt, da durch gekennzeichnet, daß das Pulver einzelne Mikroteilchen enthält, die einen aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen Exzipienten in innigem Gemisch mit mindestens einem nicht-toxischen Polymeren, das unlöslich, permeabel, in permeabel oder biozersetzlich ist, oder mit Mischungen davon in einer Menge, die wirksam ist, eine vorbestimmte und gesteuerte Freisetzung des aktiven Bestandteils zu ergeben, enthalten, wobei jedes dieser Teilchen in der Form einer Mikromatrix mit dem aktiven Bestandteil und dem Exzipienten, falls vorhanden, gleichmäßig über die Mikro matrix verteilt vorliegt, und daß die Teilchen eine durch schnittliche Größe im Bereich von 0,1 bis 125 µm haben, es unwahrscheinlich ist, daß sie durch eine Kauwirkung be trächtlich zersetzt oder vermahlen werden, und eine vor bestimmte Freisetzung des aktiven Bestandteils aufweisen, wenn dessen Auflösungsrate nach der Paddle-Methode der US- Pharmacopeia XX bei 37°C und 75 U/min gemessen wird, wobei die Auflösungsrate im wesentlichen proportional zur Qua dratwurzel der Zeit ist, und weiterhin, daß die Teilchen während der Freisetzung des aktiven Bestandteils daraus im wesentlichen intakt bleiben.

Vorzugsweise haben die Teilchen eine durchschnittliche Größe von 5 bis 100 µm.

Die Anmelderin hat für die Mikroteilchen des erfindungs gemäßen Pulvers den Ausdruck "Pharmasomes" geprägt, der in der folgenden Beschreibung verwendet wird.

Die Pulver mit gesteuerter Freisetzung gemäß der Erfin dung können eine gesteuerte bzw. verzögerte Freisetzung eines aktiven Bestandteils, wie nachfolgend demonstriert, ermöglichen.

Darüber hinaus ist der aktive Bestandteil vorzugsweise ein Arzneimittel, ein Nahrungsmittel, eine färbendes Mittel, ein Duftstoff, ein Herbizid, ein Pestizid, ein Aromamittel oder ein süßendes Mittel.

Das Pulver kann dispergiert oder suspendiert werden in einem flüssigen Vehikel und behält seine Eigenschaften der verzögerten Freisetzung während eines brauchbaren Zeitraums bei. Derartige Dispersionen oder Suspensionen sind sowohl chemisch stabil als auch stabil hinsichtlich der Auflösungsgeschwindigkeit bzw. dem Auflösungsausmaß.

Das Polymere oder die Polymermischung kann unlöslich, permeabel, inper meabel oder biozersetzlich sein, mit der Ausnahme von Polymeren und Polymermischungen, die insgesamt im Gastrointestinaltrakt löslich sind. Die Poly meren können Polymere oder Copolymere sein. Das Polymere kann ein natürliches oder synthetisches Polymeres sein. Natürliche Polymere umfassen Polypeptide, Polysaccharide und Alginsäure. Ein geeignetes Polypeptid ist Zein, und ein geeignetes Polysaccharid ist Cellulose.

Beispiele für synthetische Polymere umfassen Alkylcellu losen, Hydroxyalkylcellulosen, Celluloseether, Cellulose ester, Nitrocellulosen, Polymere von Acryl- und Methacryl säure und Ester davon, Polyamide, Polycarbonate, Poly alkylen, Polyalkylenglykole, Polyalkylenoxide, Polyalky lenterephthalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, Polyvinylhalogenide, Polyvinylpyrrolidon, Polyglykolide, Polysiloxane und Polyurethane und Copoly mere davon.

Besonders geeignete Polymere umfassen Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Cellulose acetat, Cellulosepropionat, (niedrigeres, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxy methylcellulose, Cellulosetriacetat, Cellulosesulfat- Natriumsalz, Poly-(methylmethacrylat), Poly-(ethylmeth acrylat), Poly-(butylmethacrylat), Poly-(isobutylmeth acrylat), Poly-(hexylmethacrylat), Poly-(isodecylmeth acrylat), Poly-(laurylmethacrylat), Poly-(phenylmethacry lat), Poly-(methylacrylat), Poly-(isopropylacrylat), Poly-(isobutylacrylat), Poly-(octadecylacrylat), Poly- (ethylen), Poly-(ethylen) mit niedriger Dichte, Poly- (ethylen) mit hoher Dichte, Poly-(propylen), Poly-(ethy lenglykol), Poly-(ethylenoxid), Poly-(ethylenterephthalat), Poly-(vinylalkohol), Poly-(vinylisobutylether), Poly- (vinylacetat), Poly-(vinylchlorid) und Polyvinylpyrroli don.

Besonders brauchbare Copolymere umfassen: Butylmethacry lat/Isobutylmethacrylat-Copolymeres, hohes Molekularge wicht, Methylvinylether/Maleinsäure-Copolymeres, Methyl vinylether/Maleinsäure-Monoethylester-Copolymeres, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymeres und Vinylalkohol/Vinylacetat-Copolymeres.

Beispiele für biozersetzliche Polymere umfassen Polyglyko lide, Poly-(ethylenterephthalat) und Polyurethan.

Beispiele für Acrylate und Methacrylate sind Polymere, die unter der Handelsbezeichnung Eudragit® erhältlich sind.

Wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, so besteht im wesentlichen keine Begrenzung bezüglich des Arzneimitteltyps, der verwendet wird.

Beispiele für aktive Bestandteile umfassen Antazida, antiinflammatorische Substanzen, Coronardilatatoren, Cerebraldilatatoren, periphere Vasodilatatoren, Anti infektionsmittel, Psychotropika, antimanische Mittel, Stimulantien, Antihistamine, Laxantien,verdauungsregulierende Mittel, Vitamine, gastrointestinale Sedativa, Antidiarrhoe- Präparate, Antiangina-Arzneimittel, Vasodilatatoren, Antiarrhythmika, antihypertensive Arzneimittel, Vasocon strictoren und Mittel zur Migränebehandlung, Antikoagu lantien und antithrombotische Arzneimittel, Analgetika, Antipyretika, Hypnotika, Sedativa, Antiemetika, Brechreiz verhindernde Mittel, Anticonvulsiva, neuromuskuläre Arz neimittel, hyper- und hypoglykämische Arzneimittel, thyroide und antithyroide Präparate, Diuretika, Anti spasmodika, Uterusrelaxantien, mineralische und Nahrungs mittelzusätze, Abmagerungsmittel, Anabolika, erythropie tische Arzneimittel, Antiasthmatika, Bronchodilatatoren, Expektorantien, Hustenmittel, Mukolytika und antiurikämi sche Arzneimittel.

Typische aktive Bestandteile umfassen gastrointestinale Sedativa, wie Metoclopramid und Propanthelinbromid, Antazida, wie Aluminiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid und Cimetidin, antiinflammatorische Arzneimittel, wie Phenyl butazon, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Dexamethason, Prednison und Prednisolon, Coronarvasodilatatoren, wie Glycerintrinitrat, Isosorbid dinitrat und Pentaerythrit-tetranitrat, periphere und cerebrale Vasodilatatoren, wie Soloctidilum, Vincamin, Naftidrofuryloxalat, Codergocrin-Mesylat, Cyclandelat, Papaverin und Nikotinsäure, Antiinfektionssubstanzen, wie Erythromycinstearat, Cephalexin, Nalidixinsäure, Tetracyclinhydrochlorid, Ampicillin, Flucloxacillin natrium, Hexaminmandelat und Hexaminhippurat, neurolep tische Arzneimittel, wie Flurazepam, Diazepam, Temazepam, Amitryptylin, Doxepin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Chlorpromazin, Thioridazin, Trifluperazin, Fluphenazin, Piperothiazin, Haloperidol, Maprotilinhydrochlorid, Imi pramin und Desmethylimipramin, Stimulantien für das zentrale Nervensystem, wie Methylphenidat, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Amphetaminsulfat und Ampheta minhydrochlorid, Antihistaminika, wie Dephenhydramin, Diphenylpyralin, Chlorpheniramin und Brompheniramin, anti diarrhoe-Arzneimittel, wie Bisacodyl und Magnesiumhydro xid, Laxantien, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat, Nahrungs mittelzusätze, wie Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Thia min und Pyridoxin, antispasmotische Arzneimittel, wie Dicyclomin und Diphenoxylat, Arzneimittel, die den Herz rhythmus beeinflussen, wie Verapamil, Nifedipin, Dilthia zem, Procainamid, Disopyramid, Bretyliumtosylat, Chini dinsulfat und Chinidingluconat, Arzneimittel, die zur Behandlung von Hypertension verwendet werden, wie Propra nololhydrochlorid, Guanethidinmonosulfat, Methyldopa, Oxprenololhydrochlorid, Captopril und Hydralazin, Arnei mittel, die zur Behandlung von Migräne verwendet werden, wie Ergotamin, Arzneimittel, die die Koagulationsfähig keit von Blut beeinflussen, wie Epsilonaminocapronsäure und Protaminsulfat, analgetische Mittel, wie Acetyl salicylsäure, Acetaminophen, Codeinphosphat, Codein sulfat, Oxycodon, Dihydrocodeintartrat, Oxycodeinon, Morphin, Heroin, Nalbuphin, Butorphanoltartrat, Pentazo cinhydrochlorid, Cyclazacin, Pethidin, Buprenorphin, Scopolamin und Mefenaminsäure, antiepileptische Arznei mittel, wie Phenytoinnatrium und Natriumvalproat, neuro muskuläre Arzneimittel, wie Dantrolennatrium, Substanzen, die bei der Behandlung von Diabetes verwendet werden, wie Tolbutamid, Disbenaseglucagon und Insulin, Arzneimit tel, die bei der Behandlung von Disfunktionen der Thyroid drüse verwendet werden, wie Trÿodthyronin, Thyroxin und Propylthiouracil, diuretische Mittel, wie Furosemid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid, Spironolacton und Tri amteren, Uterusrelaxantien, Ritodrin, Appetit unterdrückende Mittel, wie Fenfluraminhydrochlorid, Phenterinin und Diethylproprionhydrochlorid, Antiasthmatika und Broncho dilatator-Arzneimittel, wie Aminophyllin, Theophyllin, Salbutamol, Orciprenalinsulfat und Terbutalinsulfat, Expektorantien, wie Guaiphenesin, Hustenmittel, wie Dextromethorphan und Noscapin, mukolytische Mittel, wie Carbocistein, Antiseptika, wie Cetylpyridiniumchlorid, Tyrothricin und Chlorhexidin, Mittel gegen Verdauungs störungen, wie Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin, Hypnotika, wie Dichloralphenazon und Nitrazepam, Anti emetika, wie Promethazintheoclat, hämopoietische Arznei mittel, wie Eisen-II-sulfat, Folsäure und Calciumgluconat, uricosurische Arzneimittel, wie Sulfinpyrazon, Allopurinol und Probenecid.

Besonders bevorzugte aktive Bestandteile sind: Ibuprofen, Paracetamol, 5-Amino-salicylsäure, Dextromethorphan, Pro pranolol, Theophyllin, Diltiazem, Methyldopa, Pseudo ephedrin, Cimetidin, Cephalexin, Cephaclor, Cephradin, Naproxen, Pyroxicam, Diazepam, Diclofenac, Indomethacin, Amoxycillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Erythomycinstearat, Lincomycin, Codergocrin mesylat, Doxycyclin, Dipyridamol, Frusemid, Triamteren, Sulindac, Nifedipin, Atenolol, Lorazepam, Glibenclamid, Salbutamol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Spironolacton, Carbinoxaminmaleat, Guaiphenesin, Kaliumchlorid und Meto prololtartrat.

Besonders bevorzugte aktive Bestandteile umfassen Theo phyllin, Paracetamol und Kaliumchlorid.

Der aktive Bestandteil kann auch ein Saccharin zur Ver wendung in eßbaren Zusammensetzungen sein, wenn es erwünscht ist, eine gesteuerte Freisetzung von Saccharin zu bewirken, wie beispielsweise in Kaugummis. Der aktive Bestandteil kann auch ein anderer Süßstoff sein, wie beispielsweise Aspartam, das besonders geeignet für die Verwendung in Kaugummis ist.

Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstel lung der Pulver mit gesteuerter Freisetzung gemäß der Erfindung bereitgestellt, das umfaßt:

a) die Bildung einer Lösung des Polymeren oder der Poly meren in einem Lösungsmittel;
b) das Auflösen oder Dispergieren des aktiven Bestand teils in der Polymerlösung zur Bildung eines gleich mäßigen Gemischs; und
c) die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Gemisch zur Erzielung von Mikroteilchen mit einer durch schnittlichen Größe im Bereich von 0,1 bis 125 µm, vorzugsweise 5 bis 100 µm.

Das Lösungsmittel wird ausgewählt aus Wasser, Alkoholen, Ketonen, halogenierten aliphatischen Verbindungen, halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen, aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen und cyclischen Ethern oder einem Gemisch davon.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel umfassen Wasser, Hexan, Heptan, Methanol, Ethanol, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Methylenchlorid, Chloroform, Tetra chlorkohlenstoff, Toluol, Xylol und Tetrahydrofuran.

Die Wahl des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel wird von dem speziellen Polymeren oder den speziellen Poly meren, die gewählt werden, bestimmt. Beispiele für geeig nete Lösungsmittel zur Verwendung mit Cellulosen sind Aceton oder Gemische von Methanol und Methylenchlorid.

Die Konzentration des Polymeren in dem Lösungsmittel ist normalerweise weniger als 75 Gew.-%. Normalerweise ist die Konzentration im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%.

Wenn der aktive Bestandteil nicht in der Polymerlösung löslich ist, so wird die Teilchengröße des aktiven Be standteils auf weniger als 10 µm verringert. Die Verrin gerung der Teilchengröße kann erzielt werden durch Ver mahlen, beispielsweise durch Kugelmahlen oder Mahlen in der Strahlmühle bzw. Jetmühle.

Der aktive Bestandteil kann selbstverständlich eine Flüssigkeit sein.

Das Verhältnis vom Arzneimittel zum Polymeren variiert in breiten Bereichen, wie von 0,1 : 10 bis 10 : 1.

Das gleichmäßige Gemisch des aktiven Bestandteils in der Polymerlösung kann erzielt werden durch rasches und kontinuierliches Vermischen.

Die Entfernung des Lösungsmittels und die Bildung von Teilchen der gewünschten Größe kann auf verschiedene Weise erzielt werden.

1. Sprühtrocknung

Das Gemisch des aktiven Bestandteils und des Polymeren in dem Lösungsmittel wird auf einen Heißluftstrom in üblicher Weise gesprüht. Dies bewirkt die Verdampfung des Lösungsmittels und das Pulver wird in dem Sprüh trocknungsgefäß gesammelt.

Die Größe der Teilchen kann auf verschiedene Weise ge steuert werden, beispielsweise durch Vor-Wahl der Einlaß- und Auslaßtemperatur des Sprühtrocknungsgefäßes; das Einführungsausmaß bzw. die Einführungsgeschwindigkeit der Sprühlösung, die Größe der Sprühspitze bzw. Sprüh düse oder das Verhältnis von Konzentration von aktivem Bestandteil zum Polymeren.

2. Verwendung einer äußeren flüssigen Phase

Das Gemisch von aktivem Bestandteil und Polymerem, das in der Form einer Lösung oder Suspension vorliegt, wird in eine flüssige äußere Phase gegossen. Die flüssige äußere Phase umfaßt ein Lösungsmittel, das mit dem Gemisch aktiver Bestandteil/Polymer nicht mischbar oder teilweise mischbar ist.

Die Wahl der äußeren flüssigen Phase wird durch die spezielle Kombination des aktiven Bestandteils und des gewählten Polymeren bestimmt. Geeignete Flüssigkeiten für die äußere flüssige Phase umfassen Wasser, wäßrige Lösungen, beispielsweise Zuckerlösungen, organische Lösungsmittel, Mineralöl, pflanzliche Öle, fixierte Öle, Sirups oder Silikone. Die wäßrige Lösung kann ein Ver dickungsmittel enthalten, wie Xanthangummi, um ihre Vis kosität zu vergrößern. Öle können viskoser gemacht werden durch Zusatz von Substanzen, wie Magnesiumstearat. Die äußere flüssige Phase kann auch eine Lösung mit unterschiedlichem pH-Wert, beispielsweise einen Puffer, enthalten.

Das Verhältnis von äußerer flüssiger Phase zum Polymer gemisch ist mindestens 2 : 1.

Nach der Zugabe des Gemisch aus aktivem Bestandteil/Poly mer zu der äußeren flüssigen Phase wird das erhaltene zweiphasige Gemisch emulgiert, beispielsweise durch ra sches Vermischen. Die gebildete Emulsion kann entweder stabil oder instabil sein. Hierdurch werden Kügelchen des aktiven Bestandteils/Polymeren in der Emulsion gebildet.

Das Lösungsmittel kann auf verschiedene Weise entfernt werden. Wenn das Lösungsmittel flüchtig ist, kann es passiv entfernt werden. Wenn beispielsweise das Lösungs mittel Aceton ist, so wird es normalerweise durch Ver dampfen während der Mischstufe entfernt. Die Teilchen, die gebildet werden, werden dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren geerntet.

Das Lösungsmittel kann auch durch Erwärmen unter Ver mischen des zweiphasigen Gemischs entfernt werden. Bei spielsweise kann das Lösungsmittel auf einem Rotations filmverdampfer entfernt werden. Das Lösungsmittel kann auch unter Vakuum oder unter Erwärmen entfernt werden. Eine Mikrowellentrocknung kann mit oder ohne Anwendung eines Vakuums erfolgen. Eine weitere Methode zur Ent fernung des Lösungsmittels ist die Gefriertrocknung.

Nach dem Ernten der Mikroteilchen werden sie normaler weise aufeinanderfolgenden Wäschen mit einem geeigneten Lösungsmittel mit nachfolgender Trocknung unterworfen.

Wenn beispielsweise das verwendete Lösungsmittel Aceton ist und die äußere flüssige Phase Mineralöl ist, so werden die Mikroteilchen aufeinanderfolgenden Wäschen mit Hexan unterzogen und bei 45°C getrocknet.

Die Emulgierung im gewerblichen Maßstab des Gemischs kann erzielt werden durch Emulgieren mit einem Inline- Mischer oder mit Inline-Mischern bzw. Leitungsmischern.

Die Teilchengröße kann auf verschiedene Weise gesteuert werden. Beispielsweise kann die Teilchengröße gesteuert werden durch die Mischgeschwindigkeit, die Viskosität der äußeren flüssigen Phase, die Viskosität der inneren flüssigen Phase, die Teilchengröße des aktiven Bestand teils oder die Flüchtigkeit des Lösungsmittels.

3. Andere Methoden zur Entfernung des Lösungsmittels um fassen die Phasentrennung, die Grenzflächenpolymerab scheidung und Koazervation

Der wahlfreie Exzipient, der zusammen mit dem oder jedem aktiven Bestandteil verwendet wird, hat häufig eine akti ve Rolle bei der folgenden Verabreichung. Beispielsweise kann der Exzipient ein oberflächenaktives Mittel sein, das den Transport von Wasser in die Teilchen erleichtert, beispielsweise Laurylsulfat oder ein oberflächenaktives Mittel, erhältlich unter der Handelsbezeichnung Tween®. Der Exzipient kann auch ein aktives Transportmittel sein, wie Glukose oder eine oder mehrere Aminosäuren.

Der Exzipient kann eine oder mehrere organische Säuren umfassen, die die Auflösung von Arzneimitteln ermögli chen, die in alkalischen Medien schlecht löslich sind. Derartige Säuren umfassen beispielsweise Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. In gleicher Weise kann der Exzipient ein oder mehrere basische Materialien umfassen, die die Auf lösung der Arzneimittel erleichtern, die in sauren Medien schlecht löslich sind. Derartige basische Materialien umfassen Natriumcarbonat, Natriumcitrat und Natriumbicar bonat.

Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Pulver keinen Exzipienten und die Mikromatrix bleibt nach der Freisetzung des aktiven Bestandteils im wesentlichen intakt. Derartige Pulver eignen sich besonders zur Herstellung einer oralen Formulierung in der Form von kaubaren Tabletten oder kau barem Gummi, worin die Mikromatrix ausreichende mechanische und chemische Stabilität hat, um einem Abbau durch jede Kaubewegung zu widerstehen, sowie zur Herstellung einer topischen Formulierung in der Form einer Creme, einer Salbe, eines Schaums, eines Gels, einer Paste, eines Gummis, eines Schleims, eines Gelees, einer Lotion, eines Talkumpuders oder einer Formulierung, die zur transdermalen Abgabe geeignet ist.

Wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, können die erfindungsgemäßen Mikroteilchen in verschiedenen Formen formuliert werden. Pharmazeutische Formulierungen gemäß der Erfindung umfassen Pillen und Tabletten, bei spielsweise überzogene Tabletten, schäumende Tabletten, kaubare Tabletten, geformte Tabletten und geschmolzene Tabletten. Die erfindungsgemäßen Teilchen können zu Tabletten gepreßt und gegebenenfalls ohne wesentliche Änderung, die an den Teilchen auftritt, überzogen werden. Außerdem ist es wegen der mikroteilchenförmigen Natur der Teilchen unwahrscheinlich, daß sie durch eine Kau wirkung beträchtlich zersetzt oder vermahlen werden.

Pulverformulierungen gemäß der Erfindung umfassen stäubende Pulver und Brausepulver.

Die erfindungsgemäßen Teilchen können auch in Kapseln beschickt werden, die entweder weiche Gelatinekapseln oder harte Gelatinekapseln sein können.

Andere feste Dosierungsformen umfassen Pessarien, rektale Suppositorien, Vaginaltabletten und Vaginaleinlagen.

Die erfindungsgemäßen Teilchen können auch in Implantaten und Oculareinlagen verwendet werden.

Die Pulver können auch zu Formulierungen formuliert werden, die für die topische Anwendung geeignet sind, wie beispielsweise Cremen oder Salben und zur transder malen Freisetzung, beispielsweise in der Form von trans dermalen Pflastern.

Die mikroteilchenförmigen Pulver gemäß der Erfindung können auch in der Form von Schäumen, Gels, Pasten, Gummis, Schleimen und Gelees verwendet werden.

Andere geeignete Formulierungen, die die erfindungs gemäßen Mikrokapseln einbeziehen, umfassen Inhalations mittel, Breis, intrauterine Vorrichtungen, Pflaster, biozersetzliche Wundverbände und andere topische Dressings.

Die mikroteilchenförmigen Pulver gemäß der Erfindung sind besonders geeignet für Formulierungen, wie Flüssigkeiten zur oralen, lokalen oder parenteralen Verabreichung. Sie können so formuliert werden zu flüssigen Formen für die Verwendung als Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Suspensionen, Sirups, Infusionen und injizierbare Lösun gen. Die Pulver können auch als Nasensprays formuliert werden. Die injizierbaren Lösungen umfassen intravenöse, subkutane und intramuskuläre injizierbare Lösungen.

Die oralen Suspensionen und Sirups gemäß der Erfindung sind besonders geeignet zur Verwendung in geriatrischen und pädiatrischen Medizin. Die Flüssigkeiten fühlen sich im Mund gut an. Da außerdem das Polymere den akti ven Bestandteil im wesentlichen überzieht, maskiert hier der Überzug jeden unerwünschten Geschmack.

Ein Charakteristikum für das gute Anfühlen im Mund gilt auch für kaubare und schäumende Tabletten. Aufgrund der mikroteilchenförmigen Natur des Pulvers ergibt sich kein granulares Gefühl.

Bevorzugte pädiatrische Flüssigkeiten gemäß der Erfindung sind Suspensionen oder Sirups von Bronchial-Relaxantien, Analgetika, Antipyretika, Antitussiva, Antispasmotika, Antiemetika, Antihistaminika, Antiepileptika und Anti biotika.

Andere besonders geeignete flüssige Formulierungen gemäß der Erfindung sind nicht-wäßrige Suspensionen und von stark wasserlöslichen oder wasserunlöslichen aktiven Bestandteilen. Geeignete Arzneimittel zur Formulierung auf diese Weise umfassen Dextromethorphan, Guiphenesin und Pseudophedrin oder ein Salz davon, oder Kaliumchlorid.

Die flüssigen Formulierungen weisen eine gute Lagerfähig keit auf und sind stabil sowohl hinsichtlich der chemi schen Natur als auch hinsichtlich der Auflösungsraten bis zu 30 Tagen. Die Lagerungsdauer kann bis zu fünf Jahren betragen.

In den erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen kann man Konzentrationen des aktiven Bestandteils bis zu 1 g pro 5 ml erzielen.

Bisher waren zahlreiche Arzneimittel in flüssiger Form nicht stabil, beispielsweise Analgetika, die eine Dosierung alle vier bis sechs Stunden erforderten. Die erfindungs gemäßen Flüssigkeiten sind vielseitig und ermöglichen eine zweimal tägliche Verabreichung eines Arzneimittels als solches, beispielsweise Analgetika, Antihistaminika und Bronchialrelaxantien.

Das geschmacksmaskierende Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist besonders wichtig auf dem Gebiet der pädiatrischen Medizin. Dieses Merkmal ist jedoch auch wichtig in der veterinären Medizin. Beispielsweise ist es im Falle von Antibiotika, wie Erythromycin, die einen äußerst unangenehmen bitteren Geschmack haben, praktisch unmöglich, derartige Antibiotika oral an Tiere zu verab reichen, da es nicht möglich ist, ihren bitteren Geschmack erfolgreich zu maskieren. Daher werden bekannte orale Formulierungen dieser Art von Tieren verweigert.

Die Erfindung betrifft daher gemäß einem wichtigen Merkmal antibiotische Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, die im wesentlichen frei vom Geschmack des Antibiotikums sind, für pharmazeutische oder veterinär medizinische Anwendungszwecke, die

a) in der Form von Pulvern gemäß der Erfindung vorliegen;
b) in der Form nicht-wäßriger Suspensionen der erfin dungsgemäßen Pulver; oder
c) in der Form von wiederaufbereitbaren wäßrigen Suspensionen der erfindungsgemäßen Pulver vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Pulver können in Prä-Gemischen für Tierfuttermittel und andere Nahrungsmittelzusätze vor liegen.

Zusätzlich zu Arzneimitteln können Nährstoffergänzungsmittel bzw. Zusätze für Nahrungsmittel, wie Vitamine, oral an Tiere verabreicht werden, wenn die erfindungs gemäßen Pulver verabreicht werden.

Geeignete veterinärmedizinische Präparate gemäß der Erfindung umfassen veterinärmedizinische Futtermittel, Bolusse, Tränken und Wäschen.

Auf dem landwirtschaftlichen Gebiet können die erfindungs gemäßen Pulver auch für Präparate für die gesteuerte Freisetzung von Herbiziden und Pestiziden verwendet werden.

Auf dem kosmetischen Gebiet erfolgt die Verwendung der erfindungsgemäßen Pulver mit gesteuerter Freisetzung zur Freisetzung von Duftstoffteilchen für die Verwendung in Talkumpudern, Cremen, Lotionen und anderen kosmeti schen Präparaten.

Jedes der Teilchen der Pulver mit gesteuerter Freisetzung gemäß der Erfindung stellt eine echte Mikromatrix mit dem aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einem oder mehreren Exzipienten, in gleichmäßiger Form verteilt, dar, wie in der Fig. 1 der beigefügten Zeichnungen darge stellt, bei der es sich um eine Halbtonzeichnung handelt, hergestellt von einem elektronischen Mikrographen eines "Pharmasoms", das Theophyllin enthält und wie im nach stehenden Beispiel 1 erhalten wurde. Das Theophyllin kann festgestellt werden, da es Venen oder ein Labyrinth durch das polymere Material des "Pharmasoms" bildet. Die Fig. 2 ist eine Halbtonzeichnung, hergestellt nach einem elektro nischen Mikrographen, der "Pharmasome" nach dem Auslaugen des Theophyllins durch Auflösen in Wasser während 24 h. Es verbleibt eine Matrixstruktur des polymeren Materials.

Die Mikromatrixnatur der Teilchen kann auch durch ihr Auflösungsprofil demonstriert werden. Bezogen auf die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 wurde festgestellt, daß die Auflösungsrate D direkt proportional zur Quadrat wurzel der Zeit t nach folgender Gleichung ist:

nach einem ursprünglichen starken Freisetzen des aktiven Bestandteils, von dem angenommen wird, daß es der aktive Bestandteil ist, der nahe der Oberfläche der Teil chen liegt. Die Auflösungsrate hängt von der Menge des aktiven Bestandteils ab, der in der Teilchenmatrix zu einem bestimmten Zeitpunkt verbleibt. Theoretisch wird das letzte Molekül des aktiven Bestandteils niemals aus gelaugt. Es wird angenommen, daß die Auflösungsrate 100% im Unendlichen erreicht.

Die erfindungsgemäßen Teilchen haben auch einen Porosi tätsgrad, der aus der absoluten Dichte der Teilchen berechnet werden kann, gemessen auf einem Pyknometer. Die Auflösungsrate der Teilchen gemäß der Erfindung hängt auch von dem Porositätsgrad der Teilchen ab.

Die erfindungsgemäßen Mikroteilchen unterscheiden sich von Mikrokapseln dadurch, daß in letzteren der aktive Bestandteil durch einen Polymerüberzug eingekapselt ist, wohingegen in den ersteren der aktive Bestandteil gleich mäßig über das polymere Material verteilt ist, wie vor stehend beschrieben und dargestellt in den Fig. 1 und 2 der beigefügten Zeichnungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen ist die Auflösungsrate der verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen nach der Paddle-Methode der US-Pharmacopoeia XX bei 37°C und 75 Upm gemessen einer 200 mg-Probe pro 900 ml simulierter Darm- bzw. Intestinalflüssigkeit ohne Enzyme.

Beispiel 1 Herstellung von Theophyllin enthaltenden Mikroteilchen

Theophyllin wurde einer motorisierten Kugelmühle gemahlen und anschließend durch ein Sieb mit 38 µm Maschen gesiebt.

Celluloseacetatbutyrat (CAB) wurde in Aceton gelöst unter Bildung ein Konzentration in CAB von Aceton von 15%/Vol.

20 ml Hexan wurden zu einem aliquoten Teil der CAB-Lösung (100 g) unter konstantem Rühren gefügt.

Ein Teil des gesiebten Theophyllins (10 g) wurde dann zu der Polymerlösung unter konstantem Bewegen gefügt, um eine gleichmäßige Dispersion des Theophyllins sicher zustellen. Dieses Produkt bildete die innere Phase für die anschließende Emulgierstufe.

Magnesiumstearat wurde in schwerem Mineraöl, US-Pharma copoeia, gelöst, um eine Konzentration von 1,5 Gew./Vol. zu erzielen. Diese Lösung wurde als äußere flüssige Phase verwendet. 150 ml der äußeren flüssigen Phase wur den in einen breiten 600-ml-Becher dekantiert, und die vorstehend hergestellte innere Phase wurde zugesetzt.

Die Emulgierung wurde erzielt unter Verwendung eines Silverson-Mischers (Silverson ist ein Warenzeichen) mit voller Geschwindigkeit während 2 min und anschließendes Verringern der Geschwindigkeit je nach Erfordernis zur Erzielung der gewünschten Teilchengröße.

Die Suspension der Teilchen in der äußeren Phase wurde anschließend in einen Rotationsverdampfer eingebracht, und das Aceton wurde unter Vakuum entfernt. Die Suspension bestand nunmehr allein aus mit Polymer überzogenem Theophillin oder "Pharmasomen", suspendiert in der äuße ren flüssigen Phase. Bei der mikroskopischen Bewertung erwies sich die Teilchengröße als 10 bis 180 µm.

Die Teilchen wurden zentrifugiert und die äußere Phase wurde dekantiert. Die Teilchen wurden dann wiederholt mit Heptan gewaschen, um die äußere flüssige Phase zu entfernen. Das endgültige Produkt wurde dann filtriert und 2 h bei 45°C getrocknet. Die Teilchen wurden dann mit Maschengrößen von 50, 90, 125 und 180 µm gesiebt. Der Hauptanteil der Teilchen wurde durch das 90 µm-Sieb zurückgehalten.

Die Auflösungsrate der 90-125-µm-Fraktion der Teilchen wurde nach der Paddle-Methode der US-Pharmacopoeia XX, wie vorstehend angegeben, bewertet. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
42
1	57
2	62
3	65
4	69
5	73
6	78
7	85
8	91
9	95
10	97

Die Teilchen erwiesen sich als geschmacklos bei vollstän diger Maskierung des normalerweise bitteren Geschmacks von Theophyllin.

Beispiel 2 Herstellung von Mikroteilchen, die Paracetamol enthalten

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 20 g Paracet amol anstelle von 10 g Theophyllin verwendet wurden. In der äußeren flüssigen Phase wurde das schwere Mineralöl durch leichtes Mineralöl ersetzt. Ein Hauptanteil der Teilchen hatte eine durchschnittliche Größe von 90 µm.

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0
0
0.5	43
1	55
2	67
3	75
4	80
5	85
6	89
7	91
8	96

Die Teilchen erwiesen sich als geschmacklos.

Beispiel 3 Herstellung von Nifedipin enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 16 g Nifedipin statt Theophyllin verwendet wurden. Die innere Phase bestand aus Eudragit®RS 100 in Methanol bei einer Konzentration von 33% Gew./Vol. Die äußere Phase bestand aus Magnesium stearat in leichtem Mineralöl in einer Konzentration von 2,5% Gew./Vol.

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich als wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
25
1	30
2	35
3	55
4	70
6	85

Die Teilchen erwiesen sich als geschmacklos.

Beispiel 4 Herstellung von Dextromethorphan-hydrobromid enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 10 g Theo phyllin durch 10 g Dextromethorphan-hydrobromid ersetzt wurden. Die Auflösungsrate der Teilchen wurde bestimmt und erwies sich wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
45
1	55
2	70
3	74
4	80
5	-
6	90

Beispiel 5 Herstellung von Saccharin-Natrium enthaltenden Mikroteil chen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophill in durch 6,5 g Saccharin-natrium ersetzt wurde. Die innere Phase bestand aus Ethocel® (Ethylcellulose), 45 mPa·s bzw. 45 cP, aufgelöst in Ethanol, unter Bildung einer Konzentration von 15% Gew./ Vol. Saccharin-natrium wurde zu 50 g der Polymerlösung gefügt. Die äußere flüssige Phase bestand aus einem schweren Mineralöl US Pharmacopoeia.

Die Auflösungsrate der Teilchen wurde bestimmt und erwies sich wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
5
60
10	75
15	89
30	94
60	100

Beispiel 6 Herstellung von Pseudoephedrin-enthaltenden Mikroteilchen

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophyllin durch 10 g Pseudoephedrin hydrochlorid ersetzt wurde. 50 g CAB wurden verwendet und in 20 ml Hexan zur Bildung der Polymerlösung gelöst.

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
35
1	55
2	60
3	68
4	73
5	80
6	84
7	90
8	94

Beispiel 7 Herstellung von Carbinoxaminmaleat enthaltenden Mikro teilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Carbinoxamin maleat statt Theophyllin verwendet wurde. Die Auflösungs rate der Teilchen wurde wie folgt bestimmt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
20
1	25
2	30
3	45
4	55
5	65
6	70
7	73
8	78

Beispiel 8 Herstellung von Guaiphenesin enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophyllin durch 12,5 g Guaiphenesin ersetzt wurde. Die Polymerlösung bestand aus Ethocel® (Ethyl cellulose), 4 mPa·s bzw. 4 cP, gelöst in Ether, unter Bildung einer Konzentration von 25% Gew/Vol.

Die äußere Phase bestand aus einer Lösung von Sorbit 70 Gew./Gew. (Sorbitlösung B.P.)

Bei Entfernung des Lösungsmittels der inneren Phase blie ben die Teilchen oder "Pharmasome" in der Sorbitlösung suspendiert. Die Teilchen wurden durch Dekantieren der Sorbitlösung geerntet. Die Auflösungsrate der Teilchen bestimmte sich wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
50
1	55
2	61
3	64
4	70
5	76
6	81
7	87
8	93

Beispiel 9

Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch ohne Dekantieren der Sorbitlösung. Die erhaltene Suspension wurde aromatisiert und zur Bereitung der gewünschten Konzentration zur Ver wendung als orale Suspension aufbereitet.

Beispiel 10 Herstellung von Erythromycinbase enthaltenden Mikro teilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophyllin durch Erythromycinbase ersetzt wurde. Das verwendete Polymere war ein Gemisch von Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatphthallat in einem Verhältnis von 2 : 1. Die Auflösungsrate der Teilchen wurde bestimmt und erwies sich wie folgt:

Zeit (h)
(%) Freisetzung
0.5
20
1	30
2	40
3	55
4	70
5	78
6	87
7	95

Andere gemischte Polymere wurden in der inneren Phase verwendet und erwiesen sich als erfolgreich bei der Er zielung einer 100% Freisetzung des aktiven Bestandteils auf den gebildeten Teilchen. Beispiele für gemischte Poly mere, die verwendet wurden, sind im folgenden aufgeführt:

Polymeres
Verhältnis
Celluloseacetatbutyrat/Polyvinylpyrrolidon\|9 : 1
Celluloseacetatbutyrat/Polyvinylpyrrolidon	4 : 1
Celluloseacetatbutyrat/Poly-(methylmethacrylsäure)	1 : 1
Celluloseacetatbutyrat/Poly-(methylmethacrylsäure)	3 : 1
Eudragit®RS/Eudragit®RL	9 : 1
Ethocel®/Polyvinylpyrrolidon	9 : 1

Beispiel 11 Herstellung eines Theophyllinsirups

Teilchen wurden wie im Beispiel 1 hergestellt und in einer Zuckerlösung in Wasser (66%) suspendiert, unter Erzielung eines Theophyllinsirups, der 200 mg Theo phyllin pro 5 ml Sirup enthielt. Bei oraler Verabrei chung war der normalerweise bittere Geschmack des Theophyllins maskiert.

Pharmakologische Daten

Das Plasma-Konzentrationsprofil von Theophyllin wurde aus Mittelwerten erhalten, die von Patienten ent sprechend den in den Tabellen I und II angegebenen Daten ermittelt wurden. Die Fig. 3 stellt eine graphische Dar stellung der Plasmakonzentrationen µg/ml gegen die Zeit nach der Verabreichung (h) für den gemäß Beispiel 11 hergestellten Sirup, basierend auf den in den Tabellen I und II angegebenen Werten, dar.

Aus der beigefügten Fig. 3 und den Tabellen I und II ist ersichtlich, daß die Plasmakonzentrationen nach 10 h sich nicht nicht wesentlich von den Plasmakonzentra tionen nach 1 h unterscheiden. Dementsprechend zeigt die graphische Darstellung eine verlängerte Absorptions phase bei einer minimalen Fluktuation der Plasmakonzen trationen während 10 h. Normalerweise wird ein Theophyllin maximum (rasche oder unmittelbare Freisetzung) nach 2 h erreicht. Die scheinbare biologische Halbwertszeit des Theophyllins erwies sich im Bereich von 4-9 h.

Normalerweise wäre zu erwarten, daß der halbe Peak bzw. das halbe Maximum der Plasmakonzentrationen nach 7 h liegt und etwa ein Drittel des Maximums des Plasmagehalts nach 10 h erreicht wird.

Die Ergebnisse zeigen, daß gemäß Beispiel 11 erhaltene Sirup tatsächlich sicher in Intervallen von 12 h, d. h. zweimal täglich, dosiert werden kann. Dies bedeutet die halbe Dosierungsfrequenz eines üblichen, nicht verzöger ten oder unmittelbar freisetzenden Theophyllinpräparats.

Tabelle I

Untersuchung der Ergebnisse des Blutspiegels - Summe der pharmakokinetischen Daten

Theophyllin - 600 mg S.D.

Plasmakonzentration µg/ml

Tabelle II

Theophyllin - 600 mg S.D.

Pharmakokinetische Parameter

Beispiel 12 Theophyllinsuspension

Theophyllinmikroteilchen "Pharmasome" (hergestellt wie im Beispiel 1) wurden in einem flüssigen Vehikel suspendiert, das bestand aus

70% Sorbitlösung
89,9 Gew.-%
Glycerin	10,0 Gew.-%
Polysorbat-80 (Warenzeichen)	0,1 Gew.-%

so daß eine Suspension gebildet wurde, die 200 mg Theo phyllin pro 5 ml enthielt.

Proben der Suspension wurden bei Raumtemperatur gelagert und in Intervallen untersucht, um die Stabilität der "Pharmasome"-Suspension zu bestimmen.

Zum Zeitpunkt der Herstellung betrug der bewertete Theophyllingehalt 188,4 mg/5 ml und nach 5 Wochen betrug er 190,5 mg/5 ml, was anzeigt, daß keine chemische Zersetzung des Arzneimittels erfolgte.

Die Auflösungsrate wurde ebenfalls während 15 Wochen getestet, und die Ergebnisse sind in der Tabelle III und der Fig. 4 aufgeführt.

Zusammenfassend zeigen die Daten, daß die Suspension ihre Wirksamkeit und ihre Auflösungscharakteristika während mindestens 15 Wochen nach der Herstellung beibehält.

Pharmakologische Daten

Die im Beispiel 12 hergestellte Suspension wurde einer Bioverträglichkeitsuntersuchung an 6 Patienten in einer Dosis von 720 mg (18 ml) im Vergleich mit üblichem Sirup (Somophyllin) untersucht, verabreicht als zwei Dosierungen von 360 mg bei 0 und 6 h. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV und der Fig. 5 aufgestellt. In der Fig. 5 be deutet die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 12 und die Kurve (b) den Sirup Somophyllin als Vergleich.

Tabelle III

Theophyllinsuspension des Beispiels 12 (200 mg/5 ml)

Auflösungsstabilität

Prozentuale Auflösung

Tabelle IV

Mittlere Theophyllin-Plasmakonzentration µg/ml

Die Daten zeigen deutlich, daß, obwohl die Theophyllin suspension von Beispiel 12 etwas weniger biozugänglich (87%) als der Vergleich ist, die Zeit bis zum Maximum und die Dauer der signifikanten Blutspiegel eine zweimal tägliche Verabreichungsmöglichkeit anzeigen. Die übliche Verabreichung für Theophyllin erfolgt viermal pro Tag.

Beispiele 13 und 14

Theophyllin-Mikroteilchen "Pharmasom" wurden nach Bei spiel 1 hergestellt und in zwei Fraktionen gesiebt.

Beispiel 13 - Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 90 µm (bzw. Mikron)
Beispiel 14 - Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von größer als 90 µm (bzw. Mikron).

Die "Pharmasome" wurden in einem Vehikel suspendiert, das bereitet war aus:


Gew.-%
70% Sorbitlösung
85,3
Avicel® RC 591	0,7
Kaliumsorbat	0,3
Titandioxid 25% (in 70% Sorbit)	2,7
Simethicon (10% Emulsion)	0,01
Glycerin	10,8
Zitronensäure	0,3
Natriumlaurylsulfat	0,04

so daß eine Suspension erhalten wurde, die 300 mg Theo phyllin pro 5 ml enthielt.

Pharmakologische Daten

Die Suspensionen der Beispiele 13 und 14 wurden auf die Bioverfügbarkeit an vier Patienten in einer Dosierung von 96 mg (11,5 ml) für die Sirups der Beispiele 13 und 14 im Vergleich mit einem üblichen Sirup (Somophyllin) unter sucht, bei einer Verabreichung von zwei Dosierungen von 320 mg bei 0 und 6 h. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V und der Fig. 6 aufgeführt. In der Fig. 6 stellt die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 13 dar, die Kurve (b) stellt die Suspension des Beispiels 14 dar, und die Kurve (c) den Somophyllinsirup, der als Vergleich verwendet wurde.

Tabelle V

Mittlere Theophyllin-Plasmakonzentrationen - µg/ml

Die Ergebnisse bestätigen die Erkenntnisse des Beispiels 12, wie in der Fig. 7 angegeben, worin die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 12, die Kurve (b) die Suspension des Beispiels 13 und die Kurve (c) die Suspension des Beispiels 14 darstellen.

Beispiel 15 Paracetamol-Suspension

Paracetamol-"Pharmasome", hergestellt wie im Beispiel 2, wurden in einem flüssigen Vehikel, hergestellt wie im Bei spiel 12, suspendiert, unter Bildung einer Suspension, die 300 mg Paracetamol pro 5 ml enthielt.

Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gelagert und in Intervallen während 30 Wochen untersucht.

Zum Zeitpunkt der Herstellung betrug der bewertete Gehalt 299,8 mg (Paracetamol) pro 5 ml, und nach 30 Wochen betrug er 297,9 mg/5ml, was anzeigt, daß ein wesentlicher Aktivitätsverlust auftritt.

Während des vorstehenden Zeitraums wurde auch die Auflö sung getestet, und die Ergebnisse sind in der Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI

Prozentuale Auflösung

Eine graphische Darstellung dieser Ergebnisse ist in der Fig. 8 aufgeführt.

Die Suspension wurde auf ihre Biozugänglichkeit an sechs Patienten in einer Dosis von 1000 mg im Vergleich mit einer Lösung (Dozol-Elixier (Dozol ist ein Warenzeichen)) getestet, die als zwei unterteilte Dosierungen von 500 mg verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt.

Tabelle VII

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentration µg/ml

Eine graphische Darstellung ist in der Fig. 9 aufgeführt, worin die Kurve (b) das übliche Elixier und die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 15 zeigt.

Die Daten zeigen, daß, obwohl die Suspension des Bei spiels 15 etwas weniger biozugänglich (90%) als der Vergleich ist, der Blutspiegel fast zweimal so lang auf recht erhalten wird, wodurch die Dosierungsfrequenz halbiert werden kann.

Beispiel 16

"Pharmasome" wurde wie im Beispiel 2 hergestellt und in einer Flüssigkeit, wie im Beispiel 13, suspendiert, so daß eine Suspension mit einem Gehalt von 320 mg pro 5 ml erhalten wurde. Diese Suspension wurde auf die Bio zugänglichkeit an sechs Patienten unter Verwendung eines üblichen Elixiers (Tylenol) (Warenzeichen) als Vergleich untersucht. Eine einzelne Dosis von Paracetamol "Pharmasome", 2000 mg (31,25 ml) wurde verabreicht, und zwei Dosierungen von Tylenol (1000 mg) wurden bei 0 und 6 h verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII auf geführt.

Tabelle VIII

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentrationen µg/ml

Die Ergebnisse sind graphisch in der Fig. 10 dargestellt, worin die Kurve (a) der Suspension des Beispiels 16 und die Kurve (b) dem Vergleichselixier entspricht. Erneut ist das verlängerte Absorptionsprofil ohne beträchtlichen Ver lust der Bioverfügbarkeit ersichtlich, was eine reduzierte Dosierungsfrequenz anzeigt.

Beispiel 17

"Pharmasome" wurde wie in Beispiel 2 hergestellt, wobei Celluloseacetat durch Celluloseacetat-Butyrat ersetzt wurde. Die Suspension wurde wie in Beispiel 16 hergestellt. Die Suspension wurde an sechs Patienten auf die Biover fügbarkeit in einer einzelnen Dosis von 2000 mg im Ver gleich mit einer Lösung (Tylenol-Elixier), die in Dosie rungen von zweimal 1000 mg verabreicht wurde, untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle IX

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentrationen µg/ml

Tabelle IX

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentrationen µg/ml

Die in der Tabelle IX und den zugehörigen Fig. 11 und 12 angegebenen Ziffern zeigen erneut die verlängerte Absorp tionsnatur des Produkts. In der Fig. 11 entspricht die Kurve (a) der Suspension des Beispiels 19 und die Kurve (b) den Tylenol-Vergleichselixier. In der Fig. 12 ent spricht die Kurve (a) der Suspension des Beispiels 15, die Kurve (b) der Suspension des Beispiels 16, die Kurve (c) der Suspension des Beispiels 17.

Beispiel 18

Kaugummi mit einem Gehalt von Mikroteilchen von Aspartam wurde auf folgende Weise hergestellt.

Es wurde eine innere Phase bereitet durch Auflösen von Ethylcellulose (45 mPa·s bzw. cP) in ausreichend Ethanol zur Erzielung von 200 g Lösung. 100 g Aspartam (Teilchen größe weniger als 60 µm bzw. Mikron) wurden in 300 g Aceton dispergiert. Die zwei Flüssigkeiten wurden an schließend durch mechanisches Bewegen vermischt. Die äußere Phase wurde gemäß Beispiel 1 bereitet, es waren 2 l erforderlich. Die innere Phase und die äußere Phase wurden durch mechanisches Bewegen vermischt und anschließend durch einen Emulgator geleitet. Die Emulsion wurde in ein Vakuum eingebracht, und die Lösungsmittel (Aceton und Ethanol) wurden verdampft. Die Aspartam/Ethylcellu lose-Mikroteilchen wurden durch Zentrifugieren gewonnen.

Zur Bewertung der Aspartam enthaltenden "Pharmasome" wurde ungesüßter Kaugummi verwendet. Reines Aspartampulver und die bereiteten "Pharmasome" wurden in den Gummi so eingefaltet, daß eine Konzentration von 0,2% Aspartam erzielt wurde. Beide Gummiarten wurden von 24 Freiwilligen in Blind-Crossover-Versuchen gekaut. Die Freiwilligen wurden auf die Wahrnehmung der Intensität gemäß einer Skala von 0 bis 10 und die Dauer des süßen Geschmacks befragt. Eine durchschnittliche Dauer des süßen Geschmacks für den reines Aspartam enthaltenden Gummi betrug 10 min. Der die "Pharmasome" enthaltende Gummi wurde als weniger intensiv süß empfunden, jedoch war der süße Geschmack durchschnittlich während 30 min wahrnehmbar. Die Ergeb nisse sind in der Fig. 13 aufgeführt, die eine graphische Darstellung des Aspartam-Süß-Tests darstellt und Mittel werte für die Test der 24 Freiwilligen darstellt.

Beispiel 19 Kaubare Tablette, die Paracetamol enthält

Folgende Materialien wurden miteinander vermischt:

1000 g Paracetamol "Pharmasome" - wie im Beispiel 2 (äquivalent zu 500 g Paracetamol)
250 g Dipac (Warenzeichen) (Saccharose 97%, Dextrine 3%)
250 g Mannit
   5 g kolloidales Siliciumdioxid
  25 g Maisstärke
  20 g Magnesiumstearat
  15 g Orangenaroma
  35 g Orangenfarbe.

Das Gemisch wurde mit einem Gewicht von 960 mg zu Tablet ten gepreßt, die jeweils 300 mg Paracetamol enthielten. Die Tabletten waren angenehm zu kauen, und die Auflösungs charakteristika der "Pharmasome" waren unverändert, wie in der Tabelle X und in der Fig. 14 gezeigt.

Tabelle X

Auflösungsrate

In der Fig. 14 entspricht die Kurve (a) dem Auflösungs schema der "Pharmasome" des Beispiels 19 und die Kurve (b) dem der daraus hergestellten kaubaren Tabletten.

Beispiel 20 "Schmelz"-Tabletten, die Paracetamol enthalten

Schmelztabletten sind gleich wie kaubare Tabletten, mit der Ausnahme, daß sie sich im Mund rasch zersetzen und nicht gekaut werden müssen. Derartige Tabletten wurden wie folgt hergestellt:

1000 g Paracetamol "Pharmasome" (wie im Beispiel 2) (äquivalent zu 500 g Paracetamol)
  50 g Mannit
250 g mikrokristalline Cellulose
  30 g Erdbeergeschmack
  15 g rote Farbe
  60 g Cross-Povidone
   5 g Natriumlaurylsulfat
  30 g Carboxymethylstärke
  15 g Magnesiumstearat
  15 g Talk.

Das Gemisch wurde mit einem Gewicht von 882 mg gepreßt, unter Bildung von Tabletten, die jeweils 300 mg Paracetamol enthielten. Die Desintegrationszeit der Tabletten betrug weniger als 30 s, und das Auflösungsausmaß der "Pharma some" blieb unverändert, wie in Tabelle XI und der Fig. 15 gezeigt.

Tabelle XI

Auflösungsrate

In der Fig. 15 entspricht die Kurve (a) dem Auflösungs schema für die "Pharmasome" von Beispiel 20 und die Kurve (b) dem der daraus hergestellten Schmelztabletten.

Beispiel 21 Nifedipin enthaltende Kapseln

"Pharmasome" wurde wie in Beispiel 3 hergestellt. Sie waren frei fließend, und es wurden nur 0,5% Magnesium stearat als Zusatz benötigt, um ein Verkleben während der Füllung der Kapseln zu vermeiden. Das Äquivalent von 20 mg Nifedipin wurde in harte Zwei-Stück-Kapseln der Größe Nr. 4 eingekapselt. Die Auflösungsrate blieb unverändert, wie in der Tabelle XII und der Fig. 16 gezeigt. In der Fig. 16 entspricht die Kurve (a) dem Auflösungsschema für die "Pharmasome" von Beispiel 21 und die Kurve (b) dem der daraus hergestellten Kapseln.

Tabelle XII

Auflösungsrate

Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß das Polymere den aktiven Bestandteil nicht voll ständig überzieht, da eine 100%-Freisetzung des aktiven Bestandteils erzielt werden kann, selbst wenn ein unlös liches Polymeres verwendet wird.

Beispiel 22 Nicht-wäßrige Suspension von Kaliumchlorid

Eine nicht-wäßrige Suspension von Kaliumchlorid, enthal tend "Pharmasome", wurde hergestellt mit einer Konzentra tion von Kaliumchlorid von 300 mg/5 ml, die zusätzlich zu den "Pharmasomen" folgende Bestandteile enthielt:

Öl USP (Soja, Baumwollsamen)\|425,00 ml
Sorbitpulver USP	100,00 g
Aerosil® R 972	12,50 g
Tenox® GT 1	0,20 g
Zitronensäure	0,025 g
Schokoladearoma Nr. 396676	0,52 ml
Schokoladen-Minzaroma Nr. 395496	0,37 ml
Geschmacksverstärker	1,00 g
Brown Lake-Farbstoff	0,05 g
Titandioxid	0,10 g

Das Gesamtvolumen der Suspension und die "Pharmasome" betrug 500 ml.

Das Sorbitpulver USP und das Aerosil® R 972 wurden trocken vermischt und in der Kugelmühle mit dem Ölgemisch vermahlen, um eine gleichmäßige Dispersion zu ergeben. Das Tenox® GT1, das ein Anti oxidans ist und die Zitronensäure wurden trocken ver mischt und dann unter konstantem Bewegen in das Ölge misch dispergiert. Die Schokoladen- und Schokoladen- Minzaromen und der Aromaverstärker wurden dann in dem öligen Gemisch dispergiert. Schließlich wurden der Brown-Lake-Farbstoff und das Titandioxid zu dem Ölge misch gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 1 h gerührt, um eine gleichmäßige Dispersion der verschie denen Bestandteile sicherzustellen. Die Menge an Kalium chlorid, die "Pharmasome" enthielt, hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Theophyllins durch Kaliumchlorid, und äquivalent zu 300 mg Kaliumchlorid pro 5 ml, wurde zusammen mit dem öligen Gemisch vermischt, was zu einer gleichmäßigen Suspension führte.

Claims

1. Geschmacksmaskiertes Pulver mit gesteuerter Freisetzung zur Verwendung in eßbaren pharmazeutischen und anderen Zusammensetzungen, die gesteuert freisetzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Pulver einzelne Mikroteilchen enthält, die einen aktiven Bestandteil und gegebenen falls einen Exzipienten in innigem Gemisch mit mindes tens einem nicht-toxischen Polymeren oder einer nicht-toxischen Polymermischung, das/die unlöslich, permeabel, inpermeabel oder biozersetzlich ist, mit der Ausnahme von Polymeren und Polymermischungen, die insgesamt im Gastrointestinaltrakt löslich sind, in einer Menge, die wirksam ist, eine vorbestimmte und gesteuerte Freisetzung des aktiven Bestandteils zu ergeben, enthalten, wobei jedes dieser Teilchen in der Form einer Mikromatrix mit dem aktiven Bestandteil und dem Exzipienten, falls vorhanden, gleichmäßig über die Mikromatrix verteilt vorliegt, und daß die Teilchen eine durchschnittliche Größe im Bereich von 0,1 bis 125 µm haben, es unwahrscheinlich ist, daß sie durch eine Kauwirkung beträchtlich zersetzt oder vermahlen werden, und eine vorbestimmte Freisetzung des aktiven Bestandteils aufweisen, wenn dessen Auflösungsrate nach der Paddle-Methode der US- Pharmacopeia XX bei 37°C und 75 U/min gemessen wird, wobei die Auflösungsrate im wesentlichen proportional zur Quadratwurzel der Zeit ist, und weiterhin, daß die Teilchen während der Freisetzung des aktiven Bestand teils daraus im wesentlichen intakt bleiben.

2. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen eine durch schnittliche Größe im Bereich von 5 bis 100 µm haben.

3. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ausgewählt ist aus: Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Celluloseethern, Celluloseestern, Nitrocellulosen, Polymeren von Acryl- oder Methacrylsäure und Estern davon, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyalkylenen, Poly alkylenglykolen, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenterephtha laten, Polyvinylalkoholen, Polyvinylethern, Polyvinyl estern, Polyvinylhalogeniden, Polyvinylpyrrolidon, Poly glykoliden, Polysiloxanen und Polyurethanen und Copoly meren davon.

4. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der An sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil ein Arzneimittel, ein Nahrungsmittel, ein geschmackgebendes Mittel bzw. Aromamittel, ein süßendes Mittel, ein färbendes Mittel, ein Duftstoff, ein Herbizid oder ein Pestizid ist.

5. Verfahren zur Herstellung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:

a) Bildung einer Lösung des Polymeren oder der Polymeren in einem Lösungsmittel;
b) Auflösen oder Dispergieren des aktiven Bestandteils in der Polymerlösung, so daß ein gleichmäßiges Gemisch gebildet wird, und
c) Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch, so daß Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Größe im Bereich von 0,1 bis 125 µm erhalten werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Teilchen eine durchschnittliche Größe im Bereich von 5 bis 100 µm aufweisen.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt wird aus Wasser, Alko holen, Ketonen, halogenierten aliphatischen Verbindungen, halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen, aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen und cyclischen Ethern und Gemischen davon, und daß das Lösungsmittel in der Stufe c) durch Sprühtrocknen, Verwendung einer äußeren flüssigen Phase, Phasentrennung, Grenzflächen polymerabscheidung oder Coacervation entfernt wird.

8. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

9. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Implantaten, Ocular-Einlagen, kaubaren Tabletten, Schmelztabletten, einer Creme, einer Salbe, einer Formulierung, die zur transdermalen Abgabe geeignet ist, oder einer Flüssigkeit zur oralen, lokalen oder parenteralen Verabreichung, vorzugsweise in der Form von Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, einer Suspension, einem Sirup oder einer Infusion oder in jizierbaren Lösung.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil ausgewählt ist aus: Ibuprofen, Paracetamol, 5-Amino-salicylsäure, Dextromethorphan, Propanolol, Theophyllin, Diltiazem, Methyldopa, Pseudoephedrin, Cimetidin, Cephalexin, Cephaclor, Cephradin, Naproxen, Piroxicam, Diazepam, Diclofenac, Indomethacin, Amoxycillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Lincomycin, Codergocrin-mesylat, Doxycyclin, Dipyridamol, Frusemid, Triamteren, Sulindac, Nifedipin, Atenolol, Erythromycin stearat, Lorazepam, Glibenclamid, Salbutamol, Tri methoprim/Sulfamethoxazol, Spironolacton, Carbinoxamin maleat, Guaiphenesin und/oder Metoprololtartrat.

11. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung einer phar mazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil Theophyllin, Paracetamol oder Kaliumchlorid ist.

12. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 4 zur Herstellung einer oralen Formu lierung zur Verabreichung an Menschen und Tieren, die im wesentlichen frei vom Geschmack des aktiven Bestand teils ist, und die vorzugsweise in der Form einer Flüssig keit, kaubaren Tabletten, Schmelztabletten, eines Schaums, Gels oder Gummis vorliegt.

13. Verwendung von Mikroteilchen gemäß Anspruch 1, die als süßendes Mittel Aspartam enthalten, zur Herstellung eines Kaugummis.

14. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer nicht-wäßrigen Suspension eines stark wasserlöslichen oder wasserunlöslichen aktiven Bestandteils.

15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der stark wasserlösliche aktive Bestandteil aus gewählt ist aus: Dextromethorphan, Guaiphenesin und Pseudoephedrin und Salzen davon und Kaliumchlorid.

16. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 4 zur Herstellung einer antibiotischen Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, die im wesentlichen frei vom Geschmack des Antibiotikums ist, für pharmazeutische oder veterinärmedizinische Anwen dungszwecke.

17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Pulver in der Form einer nicht-wäßrigen Suspension oder einer wiederaufbereitbaren wäßrigen Suspension vorliegt.

18. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es keinen Exzipienten enthält und daß die Mikromatrix nach der Freisetzung des aktiven Bestandteils im wesentlichen intakt bleibt.

19. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung gemäß Anspruch 18 für die Herstellung einer oralen Formulierung in der Form von kaubaren Tabletten oder kaubarem Gummi, worin die Mikromatrix ausreichende mechanische und chemische Stabilität hat, um einem Abbau durch jede Kaubewegung zu widerstehen.

20. Verwendung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung gemäß Anspruch 18 für die Herstellung einer topischen Formulierung in der Form einer Creme, einer Salbe, eines Schaums, eines Gels, einer Paste, eines Gummis, eines Schleims, eines Gelees, einer Lotion, eines Talkumpuders oder einer Formulierung, die zur trans dermalen Abgabe geeignet ist.