DE3533308A1 - Aromatische, heterocyclische derivate und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet - Google Patents

Description

ÖUHWAöt ■ ÖANUMAIM · MAMA PATENTANWÄLTE -

STUNTZSTRASSE 16"· bOOü rv1ÜNCH£,\l 80

Anwaltsakte: 34 617 V

CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES

(C.I.R.D.) Sophia Antipolis 06560 Valbonne/Frankreich

Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet

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3533303

Die Erfindung betrifft neue aromatische, heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- oder Veterinärtherapie und in der Kosmetik.

Die neuen heterocyclischen Derivate weisen ein biologisches Profil auf, wie es für Verbindungen, die als "Retinoide" bezeichnet werden, bekannt ist, deren bekannteste Vertreter die Trans- und Cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und das Etretinat sind.

Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäßen heterocyclischen, aromatischen Verbindungen auf Grund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf. Darüber hinaus zeigen sie eine verstärkte Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Differenzierungs-Vermehrung) einhergehen und Haut- oder anderen Erkrankungen, die mit einer entzündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente verbunden sind. Sie weisen ebenso eine anti-tumorale Aktivität auf. Außerdem können diese Produkte bei der Behandlung der Atopie der Haut oder der Atemwege verwendet werden.

Die Verbindungen finden in gleicher Weise Verwendung auf dem Gebiet der Ophtalmologie, insbesondere in der Behandlung der Corneopathien.

Im Hinblick auf ihre chemische Struktur und ihre Aktivität werden die erfindungsgemäßen aromatischen, heterocyclischen Verbindungen im folgenden unter der Bezeichnung "Hetero-Derivate" geführt.

Die erfindungsgemäßen Hetero-Derivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

CD

(ii) -CH₂OH

in der:

R bedeutet:

(i) -CH
(ii) -C
(iii) ~^c~^Ro

15

R- bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR. wobei R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet oder

2Ω r'

R_ bedeutet einen Rest - N' "
3 r"

r' und r" bedeuten ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder bilden zusammengenommen einen Heterocyclus,

25

R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH₃,

Ar bedeutet einen aromatischen Rest entsprechend einer der folgenden Formeln:
30

(A)

35

(b)

(B)

Z ist O oder S

Cc)

(C)

R₅ bedeutet einen niedrigen Alkylrest und (d)

r if

(D)

R_fi bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R₇ bedeutet einen verzweigten Alkylrest mit 4-12 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest.

Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom, und

X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen

Rest -N Ro, wobei R₀ ein Wasserstoff atom, einen niedrigen Αΐ-ο ο

kylrest oder einen niedrigen Alkoxycarbonylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß, ein Teil, wenn Y CH und X ein Sauerstoffatom oder Schwefel bedeutet, Ar von einem Rest der Formel (C) verschieden ist, in der R₅ = -CH₃ bedeutet und der andere Teil, wenn Y ein Stickstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet, Ar verschieden ist von einem Rest der Formel (C) oder der Formel (D), in der R., einen Alkyl-

rest mit 1 bis 4 C-Atomen und R₇ einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeutet.

Unter dem "niederen Alkylrest" sind hier Reste mit 1 bis 6

C-Atomen, insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert-Butyl-Rest zu verstehen.

Unter dem "Monohydroxyalkylrest" ist hier ein Rest mit 2 oder 3 C-Atomen, insbesondere die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxvpropylreste, zu verstehen.

Unter dem "Polyhydroxyalkylrest" ist hier ein Rest eines Glycerol-Derivates-, eines Pentererythritol-Derivates oder eines Mannitol-Derivates zu verstehen.

Unter einem "niedrigen Alkoxycarbonyl" ist hier ein Rest mit einer verzweigten oder nicht verzweigten Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für den niedrigen Alkoxycarbonylrest sind vorzugsweise: ein Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxy-Carbony1.

Wenn die Reste r'und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, kann es sich dabei um einen Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Rest handeln.

Wenn der Rest R-j einen Cycloalkylrest bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Cyclohexyl-, 1-Methyl-Cyclohexyl- oder Adamantyl-Rest.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung entsprechen die erfindungsgemäßen Hetero-Derivate der folgenden allgemeinen Formel:

(II)

in der:

-CH₂OH oder -C-R-, bedeutet

R_ -0-R₄ oder - NC[ „ bedeutet

R. ein Wasserstoffatom, einen Rest -CH₃ oder -CH₂CH-OH bedeutet

r'und r" sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder bilden zusammengenommen einen Morpholinring

Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom und X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder

N-R₀, wobei R₀ ein Wasserstoffatom, ein Rest -CH- oder ob j

-CO₅ tert-Butyl bedeutet.

(III)

in der:

R. ein Wasserstoff atom oder einen Rest -CH., bedeutet Y CH oder ein Stickstoffatom bedeutet

und X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R_Q, wobei R₀ ein Wasserstoffatom oder ein Rest -C0„ tert-Butyl ist.

(IV)

^R7

in der:

R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH, bedeutet R, einen Rest -CH₀ oder C₁JH₀₁ bedeutet

b ~> IUzI

R- einen tert-Butyl-Rest, einen 1-Dimethyl^, 1-Decyl oder Adamantyl-Rest bedeutet

Y CH oder ein Stickstoffatom bedeutet

und X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R_g bedeutet, wobei Rg ein Wasserstoffatom ist.

Unter den bevorzugten Hetero-Derivaten der Formel (I) sind folgende anzugeben:

- das Methyl- 2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat,

- die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure,

- das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat,

- die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure,

- das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-benzo(b)furancarboxylat,

- die 2-(p-tert-Butylphenyl)-benzo(b)furancarbonsäure,

- Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furancarboxylat,

- die 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure,

- das Methyl-i-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-indolcarboxylat,

- die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-indolcarbonsäure,

- das Methyl-T-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat,

- das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-naphtyl)-6-indolcarboxylat,

- die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure,

- das Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat,

- die 1 -RLethy 1-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure,

- das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarbo xylat,

- die 2-(p-tert-ßutylphenyl)-S-benzimidazolcarbonsäure,

- das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)benzimidazolcarboxylat,

- die 2-(5,6,7_/8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-benzimidazolcarbonsäure,

- das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarboxylat,

- die 2-(5,6,7_/8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-

6-benzoxazolcarbonsäure,

- das Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,

- das Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsaure,

- der 2-Hydroxyethylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolearbonsäure,

- der Methylalkohol des 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyls,

- der Methylester der 2-f3- (1-Adamantyl) --i-methoxyphenylJ-S-benzimidazolcarbonsäure,

- der Methylester der 2-{j3-(1-Adamantyl)-4 methoxyphenyl| -6-benzoxazolcarbonsäure,

- die 2- [3- (1-Adamantyl) -^methoxyphenylj-e-benzoxazolcarbonsäure,

/fg

- der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure,

- die 2-[3- (1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]]-6-benzoxazolcarbonsäure,

- der Methylester der 2-f3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl] 6-benzo(b)furancarbonsäure,

- die 2-f3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ -6-benzo(b)furancarbonsäure,

- der Methylester der 2- [3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl] 6-benzo(b)thiophencarbonsäure,

- die 2- j. 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl J -6-benzo (b) thiophencarbonsäure ,

- der Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure,

- die 2-(3-tert-Buty1-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure ,

- der Methylester der 2- L3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenylj -6-benzo(b)furancarbonsäure,

- die 2- [3-(1,1-.Dimethyldecyl)-4-methoxyphenylJ -6-benzo(b)furancarbonsäure,

- die 2- £ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl] -5-bezimidazol>carbonsäure,

- der Methylester der 2- L3-(1-Adamantyl-4-hydroxyphenylJ 5-benzimidazolcarbonsäure,

- der Methylester der 2- (5,6,7,8-tetrahydro~5,5,8,8-tetrame-r thyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure,

- die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzothia zolcerbonsäure,

und der Methylester der' 2-(4,4-Dimethyl-2-3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure.

Um die Verbindungen nach der Formel (I) zu erhalten, können verschiedene Syntheseverfahren ins Auge gefaßt werden. Unter diesen Verfahren können besonders die folgenden angeführt werden:

A) Erstes Verfahren (Schema I)

Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Derivates einer aromatischen Carbonsäure der Formel (1) mit einem aromatischen Carbonsäureester der Formel (2), wobei ein Aminorest in Position 4 und ein Amino-, Hydroxy- oder Thio-Rest in Position 3 eingeführt wird.

Diese Methode ist insbesondere vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel (I) der Rest Y ein Stickstoffatom bedeutet.

Schema I

(3)

Q = OH oder C1 χ = NH, 0 oder S

B) Zweites Verfahren (Schema II)

Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Derivates einer aromatischen Carbonsäure der Formel (-1) mit einem Ester einer aromatischen Carbonsäure der Formel (4), wobei in Position 4 ein Methylrest und in Position 3 eine Amino-, Hydroxy- oder Thio-Gruppe eingeführt wird. Die erhaltene Zwischenverbindüng (5) wird nachfolgend einer Bromierung mit einem Brom-Methyl-Derivat in Position 4 (6) , unterworfen.

Nach der Reaktion erhält man ein Triaryl- oder ein Trialkylphosphin, ein Triaryl oder Trialkylphosphit, oder besser ein Arylphosphinoxid der Verbindung (7), die anschließend zu einer Verbindung der Formel (8) cyclisiert wird.

Diese Methode ist insbesondere vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel (I) Y einen Rest CH bedeutet.

(D

Schema II

(5)

(5)

BrCH,

OR,

(S)

Q = OH oder Cl X = NH, 0 oder S

^ Br" V ist ein Alkyl oder ein Aryl

P
oder -^- (W)₂, W ist ein Aryl, ein Alkoxy oder

ein Aryloxy

Gemäß dem letzteren Verfahren wird die Cyclisierungsreaktion, wie angeführt, beim übergang der Verbindung (7) in die Verbindung (8) in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie z. B. eines Hydroxids oder eines Alkalimetalls, beispielsweise Lithium- oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid, eines Alkalimetallalkoholats, beispielsweise Natriummethylat oder Kalium-tert-butoxid, eines tert-Amins, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecen (DBU) oder eines Alkaliamids, beispielsweise Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid. Die Temperatur der Reaktion be-

trägt zwischen - 10 ⁰C und +150 °C. Als Lösungsmittel verwendet man ein aprotisches, dipolares Lösungsmittel (Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid), einen Alkohol, einen Ether (Dioxan oder Tetrahydrofuran). Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran (THF) bei einer Tempera-

tür zwischen 0 ⁰C und 80 ⁰C durchgeführt, unter Verwendung von Triethylamin oder DBU als Base.

Die Bromierungsreaktion, wie vorhin angeführt, um die Verbindungen der Formel (6) zu erhalten, führt man in Gegenwart von N-Bromsuccinimid in vorher getrocknetem Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff durch, wobei die Temperatur

vorzugsweise zwischen 70 ⁰C und 90 ⁰C beträgt, wobei vorzugsweise der Radikalkatalysator Benzoylperoxid ist.

Die Acylierungsreaktion, die der Cyclisierung unter Wasserabspaltung gemäß dem Schema I folgt, ebenso wie die Acylierungsreaktion nach dem Schema II wird auf herkömmliche Art durchgeführt. Wenn X eine Gruppe NH bedeutet, führt man die Reaktion vorteilhafterweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1) in Form des Säurechlorids (Q=Cl) in Gegenwart eines tert-Amins durch.

Die Cyclisierungsreaktion unter Wasserabspaltung gemäß dem Schema 1 wird vorzugsweise mit Hilfe eines Säurekatalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß des Lösungsmittels, vorzugsweise Xylol, durchgeführt.

Die gemäß der vorgeschriebenen Methoden erhaltenen Ester können auf herkömmliche Art in verschiedene Analoge, dargestellt im Gegenstand der Bezeichnungen (i) bis (iii) des Restes R₁ überführt werden.

Die Verseifung dieser Ester führt folglich zu den entsprechenden Säuren. Diese können in die Säurechloride überführt werden, die weiters leicht in die Amide umgewandelt werden können. Diese Amide können in gleicher Weise durch eine direkte Einwirkung der Amine auf die vorhin erhaltenen Ester erhalten werden. Die Reduzierung der Ester, Aldehyde oder Amide durch ein herkömmliches Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) erlaubt den Zugang zu den Alkoholen und den entsprechenden Aminen.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, kann es sich dabei um die Salze eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls oder organischer Amine handeln, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Säure vorliegen, kann es sich dabei um die Salze von Mine-

lh :-■■- -■

ral- oder organischen Säuren handeln, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Amine vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr gute Aktivität in dem Ornithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte auf. Dieser Test ist als Maß für die Wirkung der Retinoide auf Zeilvermehrungsphänomene anerkannt.

Die Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von Hauterkrankungen, die auf eine Störung der Keratinisierung (Differenzierung, Proliferation) zurückzuführen sind sowie von Haut- oder anderen, mit einer entzündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente einhergehenden Krankheiten, wie z. B. der Atopie der Haut oder Atemwege, insbesonders:

- der Akne Vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnen-Akne und der Medikamenten- oder berufsbedingten Akne.

- der großflächigen und/oder schweren Form der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere der Ichthyosen und ichthyosiformen Zustände.

- der Darier-Erkrankung,

- der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien.

- der Leukopiasien und leukoplasiformen Zustände, der Hautflechte.

- aller gutartigen oder bösartigen schweren oder großflächigen Hautwucherungen.

- des Ekzems

- des Asthmas

Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus und bei bestimmten ophtalmologischen Störungen, die die Hornhaut des Auges betreffen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittelzubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel(I) und/oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittelzubereitungen, die insbesonders bestimmt sind für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.

Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die erfindungsgemäßen heterocyclischen Derivate gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzuführen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppelbindung enthalten.
25

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 μg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Als Träger für die Zusammensetzungen kann jeder geeignete herkömmliche Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehikulum vorliegt.

Die Verabreichung kann auf enteralem, patenteralem, oder topischem Wege oder in das Auge erfolgen. Für die enterale

IS

Verabreichung können die Medikamente in Form von Tabletten, Gelatine-Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen.

Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Pomaden, Pulvern, getränkten Kissen oder Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen. Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.*-% der Verbindung (en) der Formel (I).

Diese Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können in wasserfreier Form oder in wässriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen. Für die Verabreichung in das Auge liegen sie hauptsächlich in Form von Augenmitteln vor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der KÖrperhygiene und in der Haarhygiene und speziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zur Behandlung der nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine kosmetische Zubereitung, die in einem kosmetisch akzeptablem Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei diese Zubereitung in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos oder einer Creme vorliegt.

Die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) in den

kosmetischen Zubereitungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmacodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze und insbesondere Hydratisierungsmittel, wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Anti-Aknemittel, Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, 4,5-Polymethylen-3-isothiasilinon; Haarwuchs fördernde Mittel, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate; Anthralin und seine Derivate; Diazoxid (3-Chloromethyl-i,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenylimidazolin-2,4-dion) und Oxapropaniodid sowie entzündungshemmende Mittel des steroidalen und nicht-steroidalen Typs; Carotinoide und, insbesonders, ß-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,11,14-tetrain und -5,8,11-triinsäuren, ihre Ester und Amide, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, pH regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierender Mittel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel wie^-tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.

Die Erfindung wird nachstehend anhand mehrerer Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) als auch diese enthaltende Zusammensetzungen näher erläutert ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Methyl-2-(p-tert-buty!phenyl)-6- benzo(b)thiophencarboxylat.

a) Methyl-3-(p-tert-bütylbenzoylthio-4-methylbenzoat.

In 20 ml trockenes THF gibt man nacheinander 1,80 g (10 mmol) Methyl-a-mercapto-'i-methylbenzoat, 1,11 g (1,5 ml, 11 mmol) Triethylamin und 2,20 g (11 mmol) p-tert-Butylbenzoylchlorid. Man rührt für 2 Stunden bei 20 ⁰C, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan (3 χ 100 ml). Man trocknet und dampft die organische Phase ein. Anschließend reinigt man durch Durchlauf über eine kurze Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm) und eluiert mit einer Mischung aus Dichlormethan (50 %) und Hexan (50 %), Man sammelt das Produkt, das einen Rf-Wert = 0,35 aufweist (Eluierungsmittel: Dichlormethan) '.- Man verdampft die Lösungsmittel und erhält Methyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio)-4-methylbenzoat (3,08 g, 90 %).

b) Methyl-4-bromomethy1-3-(p-tert-butylbenzoylthio)benzoat. 2,80 g des in Beispiel 1(a) erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß gelöst. Man gibt 20 mg Benzoylperoxid zu und portionsweise 1,45 g (8,15 mmol) N-Bromsuccinimid. Man erhitzt unter Rückfluß für 10 Stunden, gibt 0,145 g (0,8 mmol) N-Bromsuccinimid zu und erhitzt für weitere 4 Stunden unter Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel ein und führt eine Grobreinigung des Rückstandes mittels einer kurzen Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm) durch, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält ein Gemisch aus den drei vorliegenden Produkten, die einen Rf-Wert von 0,35; 0,40 und 0,45 aufweisen (Eluierungsmittel: Dichlormethan). Diese Produkte sind, nach abnehmender Polarität: das Ausgangsprodukt, das Mono- und das Dibromprodukt.

Das letztere wird durch Chromotographie entfernt ("Waters" Prep 500, Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan (50 %) und Hexan (50 %) .

Man erhält ein öl (3,20 g), das etwa 80 % des erwünschten Esters und etwa 20 % des Ausgangsproduktes enthält.

c) Methy1-2-(p-tert-buty!phenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat.

IS

In 20 ml THF löst man 3,10 g der Mischung, die man in Beispiel 1 (b) erhält und 1,85 g (7 mmol) Triphenylphosphin. Man erhitzt unter Rückfluß unter Stickstoff für 4 Stunden, dann kühlt man ab und gibt tropfenweise 1,06 g (7 mmol) Diazabicycloundecen (DBU) zu. Bei der Zugabe jeden Tropfens beobachtet man das vorübergehende Auftreten einer dunkelgelben Farbe. Bei Beendigung der Zugabe beobachtet man einen leichten Niederschlag. Man erhitzt auf 50 ⁰C für 15 Minuten, gibt dann die Mischung in Wasser (100 ml), extrahiert mit Di chlorine than (3 χ 100 ml) , trocknet und dampft das Lösungsmittel ein. Das gewünschte Produkt wird durch Chromatographie, erhalten (Kieselerde-Säule, Elutionsmittel: Mischung aus Dichlormethan (20 %) und Hexan (80 %). Der erhaltene Feststoff wird in Hexan rekristallisiert. Man erhält Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat (1,60 g, 62 % der Ausgangsmenge des in 1 (a) erhaltenen Esters).

Fp: 155 °C; Rf = 0,70 (Elutionsmittel: Mischung aus Dichlormethan (20 %) und Hexan (80 %)).

Beispiel 2

2-(p-tert-Butyl-phenyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure 1/2 g (3,7 mmol) des in Beispiel 1 (c) erhaltenen. Esters werden als Suspension in 100 ml einer Lösung von 2N Natronlaug in Methanol eingebracht. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an, extrahiert mit Ethylether (3 χ 100 ml), trocknet und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält 2-(p-tert-Butylphenyl) -6-benzo(b) thiophencarbonsäure, (1,05 g; 91 %).

Fp: 318 ⁰C; Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan (80 %) und Methanol (20 %).

Beispiel 3

Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat.
5

a) Methyl-^niethyl-a- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphtoyl-thio)benzoat.

Analog zu Beispiel 1(a) erhält man aus 1,83 g (10 mmol) Methyl-S-mercapto^-methylbenzoat, 1,5 ml Thriethylamin und 2,6 g (11 mmol) Sje^^-Tetrahydro-S^^^-tetramethyl-2-naphtoyl, das Methyl-4-methy1-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylthio)benzoat, (3,50g; 88%).

Fp: 120 °C. Rf =0,7 (unter Verwendung von Diehlormethan als Elutionsmittel).

b) Methyl-4-bromomethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-^,S^e-tetramethyl^-naphtoyl-thio) benzoat.

Analog zu Besipiel 1(b) erhält man aus 3,30 g (8,3 mmol) des in Beispiel 3 (a) erhaltenen Esters, 1,48 g (8,3 mmol) N-Bromsuccinimid und 2o mg Benzoylperoxid nach einem Chromatographie-Schritt ("Waters" prep 500, Kieselerde-Säule, EIuierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan (60 %) und Hexan (40 %), eine Mischung, die etwa 10 % des Ausgangsproduktes und 90 % Methyl-4-bromomethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylthio)benzoat enthält. (2,50 g).

c) Analog zu Beispiel 1(el erhält man aus 2,40 g der Mischung, die man in Beispiel 3(b) erhält und 1,6 g Triphenylphosphin in 15 ml THF nach 6 Stunden Rückfluß ein Phosphoniumsalz, das sofort mit 0,9 ml DBU behandelt wird. Nach der Behandlung erhält man analog zu Beispiel 1(c) und nach einer Chromatographie (Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus 30 % Dichlormethan und 70 % Heptan) Methyl-2-

(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo-(b)thiophencarboxylat. (1,50 g, 50 % des Ausgangsstoffes des Esters, erhalten in Beispiel 3(a)).

Fp: 170 °C, Rf = 0,8 (Eluierungsmittel: Di chlorine than) Beispiel 4

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo-(b)thiophencarbonsäure.

Analog zu Beispiel 2 erhält man ausgehend von 1,10 g (2,9 mmol) des in Beispiel 3(c) erhaltenen Esters 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure. (0,99 g, 93 %)

Fp: 297 °C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

Beispiel 5

Methyl-2-(p-tert-Buty!phenyl)-6-benzo(b)furancarboxylat.

a) Methyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-methylbenzoat. 25

Analog zu Beispiel 1(a) erhält man ausgehend von 3,30 g (20 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat, Triethylamin (2,20 g, 22 mmol) und p-tert-Butylbenzoylchlorid (3,90 g, 20 mmol) in 40 ml THF das Methyl-2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-methylbenzoat. (5,30 g, 81 %)

Rf = 0,45 (Elutionsmittel: Mischung aus 30 % Ethylether und 70 % Hexan).

b) Methyl-4-bromomethy1-3-(p-tert-butylbenzoyloxy)benzoat.

Analog zu Beispiel 1(b) erhält man aus 1,60 g (5mmol) des

in Beispiel 5(a) erhaltenen Esters, 1,30 g N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxyd (10 mg), gelöst in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff, durch 20 minütigen Rückfluß unter Stickstoff, nach Chromatographie (HPLC, Säule "ZORBAX SIL", Eluierungsmittel: Mischung aus 80 % Dlchlormethan und 20 % Hexan), Methyl-4-bromomethy1-3-(p-tert-butylbenzoyloxy)benzoat. (0,94 g, 46 %)

Fp: 107 ⁰C, Rf = 0,40 (Eluierungsmittel: Mischung aus 30 % Ethylether und 70 % Hexan).

c) Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)furancarboxylat

Analog zu Beispiel 1(c) erhält man ausgehend von 0,52 g (1,30mmol) des in Beispiel 5(b) erhaltenen Esters, und Triphenylphosphin (0,40 g) in 2 ml THF nach Erhitzen unter Rückfluß für 4 Stunden unter Stickstoff, anschließender Behandlung mit DBU (0,30 g) für 15 Minuten bei 20 °C nach 15 Minuten Rückfluß nicht reinen Esters. Nach Reinigung (HPLC, Säule "ZORBAX SIL", Eluierungsmittel: Mischung aus 10 % Diisopropylether, 90 % Heptan, erhält man Methyl-2-(p-tert-butylphenyl) -6-benzo (b) f urancarboxylat. (0,35 g, 87 %)

Fp: 148 °C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: Mischung aus 30 % Ethylether und 70 % Heptan).

Beispiel 6

2-(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure.

0,30 g (1 mmol) des in Beispiel 5(c) erhaltenen Esters werden in 10 ml Ethanol gelöst. Man gibt 2 ml 5N Kaliumlauge zu und erhitzt für 2 Stunden auf 50 °C. Das erhaltene Präcipitat wird durch Zugabe von Wasser (30 ml) gelöst und anschließend gibt man 10 ml HCl (1N) zu. Man extrahiert mit 150 ml Ethylether, wäscht mit Wasser bis zu einem pH = 6 und dampft ein. Man erhält einen getrockeneten Rückstand und löst diesen in THF (20 ml). Durch Eindampfung des THF erhält man 2-(p-tert-

IZ

Butylphenyl)-6-benEo(b)furancarbonsäure. (0,28 g, 98 %)

Fp: 294 ⁰C, Rf = 0,60 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol). 5

Beispiel 7

Methy1-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1 - 2-naphtyl)■ 6-benzo(b)furancarboxylat.
10

a) Methy1-5'-carboxymethyl-2'-methylpheny1-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphtoat.

In gleicher Weise wie in Beispiel 5(a) erhält man ausgehend von 3,32 g (20 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat und 5,51 g (22 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylchlorid das Methyl-5'-carboxymethyl-2'methylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoat. (7,10 g, 93 %).
20

Fp: 159 ⁰C, Rf =0,6 (Elutionsmittel: Mischung aus 50 % Ethylether und 50 % Hexan).

b) Methyl-2'~bromomethyl-5' -carboxymethyl-phenyl^-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoat.

In gleicher Weise wie in Beispiel 5(b) erhält man ausgehend von 1,33 g (3,5 mmol) des in Beispiel 7(a) erhaltenen Esters das Methyl-2'-bromomethyl-5'-carboxymethylphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphtoat. (1,00g, 62 %).

Fp: 119 ⁰C, Rf = 0,4 (Eluierungsmittel: Mischung aus 30 % Ethylether und 70 % Hexan).

c) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5(c) erhält man ausgehend von 0,76 g (1,66 mmol) des in Beispiel 7(b) erhaltenen Esters das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy l-2-naphtyl-6-benzo(b)furancarboxylat. (0,51 g, 85 %).

lh

Fp: 112 °C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: 30 % Ethylether, 70 % Heptan).

Beispiel 8

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure.

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 behandelt man 3,00 g (8,3 mmol) des in Beispiel 7(c) erhaltenen Esters mit 200 ml einer Lösung von Natronlauge in Methanol (2N). Nach 4 Stunden Erhitzen, unter Rückfluß, dampft man ein, gießt in Wasser (100 ml) , säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an, extrahiert mit Ether (3 χ 100 ml), trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure. (2,30 g, 80 %).

Fp: 280 ⁰C, Rf = 0,75 (Eluierungsmittel: Ethylether). 20

Beispiel 9

Methyl-1-tert-butoxycarbony1-2-(p-tert-butylphenyl)-6-indol-

carboxylat
25

a) Methyl-3-(p-tert-butylbenzamido)-4-methylbenzoat.

3,30 g (20 mmol) Methyl-3-amino-4-methylbenzoat werden in 40 ml THF gelöst, bei 0 ⁰C mit 3,9 g (20 mmol) p-tert-Butylbenzoylchlorid in Gegenwart von 2,2 g(20 mmol) Triethylamin behandelt. Nach 2 Stunden gibt man 100 ml Wasser zu und wäscht das erhaltenen Präcipitat anschließend mit Wasser (3 χ 100 ml). Man trocknet unter reduziertem Druck und rekristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff.

Man erhält Methyl-3-(p-tert-butylbenzymido)-4-methylbenzoat. (5,70 g, 88 %>

Pp: 193 ⁰C, Rf = 0,85 (Eluierungsmittel: Ethylether)

b) Methyl-3[-N(tert-butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamido]-4-methylbenzoat.
5

0,97 g (3 mmol) des in Beispiel 9(a) erhaltenen Esters werden in 5 ml THF und 1 ml DMF gelöst. Man gibt 100 mg Natriumhydrid (80 % in öl, 3,3 mmol) zu und rührt für eine Stunde. Anschließend gibt man 0,72 g Di-tert-butyldicarbonat zu und rührt für 2 Stunden bei 20 ⁰C. Anschließend gießt man in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan (3 χ 50 ml), trocknet und dampft ein. Man rekristallisiert den erhaltenen Rückstand in Cyclohexan. Man erhält Methyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-methylbenzoat. (1,10 g, 86 %).

Fp: 153 ⁰C, Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Mischung aus 5 % Ethylether und 95 % Dichlormethan).

c) Methyl-^-broiranethyl-S-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoat.

4,30 g (10 mmol) des in Beispiel 9(b) erhaltenen Esters werden mit 1,80 g (10 mmol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxyd für 2 Stunden in Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß behandelt. Man gibt 0,20 g N-Bromsuccinimid zu und erhitzt unter Rückfluß für 1 Stunde. Das Lösungsmittel wird eingedampft und die Mischung über eine Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm) filtriert, als Elutionsmittel verwendet man eine Mischung aus 90 % Chloroform und 10 % Hexan.

Nach der Chromatographie ("Waters" Prep 500, Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus 10 % Ethylether, 20 % Dichlormethan und 70 % Hexan) erhält man das Methyl-4-bromomethyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido)ben zoat. (3,60 g, 71 %) .

Fp: 135 ⁰C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Dichlormethan).

IS

d) Methyl-1-tert-butoxycarbony1-2-(p-tert-butyIpheny1)-6-indolcarboxylat.

3,30 g (6,5 mmol) des in Beispiel 9(c) erhaltenen Esters werden in 20 ml THF gelöst. Dazu gibt man 2,05 g (7,8 mmol) Triphenylphosphin und erhitzt unter Rückfluß für 6 Stunden. Man kühlt anschließend auf 20 ⁰C ab und gibt 1,17 ml (7,8 mmol) DBU zu. Man erhitzt für 30 Minuten unter Rückfluß, gießt anschließend in Wasser (100 ml), säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an und extrahiert mit Dichlormethan (3 χ 100 ml). Nach waschen mit Wasser bis die Lösung neutral ist, dampft man ein. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und grob gereinigt durch Passage über eine Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm). Man dampft das Lösungsmittel ein und rekristallisiert in Cyclohexan. Man erhält Methyl-1-tert-butoxycarbony1-2-(p-tert-butyIpheny1)-6-indolcarboxylat. (1,60 g, 61 %)

Fp: 167 ⁰C, Rf =0,7 (Eluierungsmittel: 50 % Ethylether, 50 % Hexan).

Beispiel 10

2-(p-tert-Butylphenyl)-6-indolcarbonsäure.

1,25 g (3,1 mmol) des in Beispiel 9(d) erhaltenen Esters werden mit 100 ml Natronlauge in Methanol (2N), unter Rückfluß für 2 Stunden gerührt. Dann dampft man ein, dann nimmt in 100 ml Wasser auf, extrahiert mit Ethylether (3 χ 100 ml), säuert die wässrige Phase auf pH 4 mit 1N HCl an. Dann extrahiert man mit Ether (3 χ 100 ml), trocknet und dampft die organische Phase ein. Der erhaltene Rückstand wird in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-indolcarbonsäure. (0,75 g, 84 %).

Fp: 297 °C, Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

Beispiel 11

Methyl-1-tert-butoxycarbony1-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat. 5

a) Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido)—4-methylbenzoat.

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 9(a) erhält man ausgehend von 4,95 g (30 mmol) Methyl-3-amino-4-methylbenzoat und 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl) naphtyolchlorid (7,50 g, 30 mmol), das Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido)4-methylbenzoat. (9,65 g, 93 %).

Fp: 159 ⁰C, Rf = 0,75 (Eluierungsmittel: Mischung aus 95 % Di chlorine than und 5 % Ethy lether) .

b) Methyl-3-[N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5, 5,8,8-tetramethy1-2-naphtamido)J 4-methylbenzoat.

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 9(b) erhält man ausgehend von 9,85 g (26 mmol) des in Beispiel 11(a) erhaltenen Esters das Methyl-S-JN-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-3-naphtamido) J -4-methylbenzoat. (8,50 g, 67 %)

Fp: 132 °C, Rf = 0,8 (Eluierungsmittel: Ethylether).

c) Methyl-4-brommethyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tetramethyl-2-naphtamido)J benzoat.

7,75 g (17,3 mmol) des in Beispiel 11(b) erhaltenen Esters werden mit 3,08 g N-Bromsuccinimid und 40 mg Benzoylperoxid in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß für 20 Stunden behandelt. Man dampft zur Trockne ein, filtriert über eine Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm) und eluiert mit Dichlormethan. Man dampft das Lösungsmittel ein und reinigt

den Rückstand durch Chromatographie ("Waters" Prep 500/ Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus 5 % Ethylether, 15 % Dichlormethan und 80 % Hexan). Man erhält eine Mischung, die 20 % des Ausgangsproduktes und 80 % Methyl-4-bromomethyl-2-naphtamido)benzoats enthält. (7,2 g).

d) 7,10 g der in Beispiel 11 (c) erhaltene Mischung werden in 40 ml THF gelöst und mit 3,20 g (12 mmol) Triphenylphosphin behandelt. Man erhitzt für 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und gibt 1,80 g (12 mmol) DBU zu. Man rührt für 2 Stunden bei 20 °C. Nach dieser Behandlung erhält man analog Beispiel 9(d) das Methyl-i-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat. (3,80 g, 56 % des Ausgangsmaterials des in Beispiel 11 (b) erhaltenen Esters).

Fp: 162 °C, Rf =0,6 (Eluierungsmittel: Dichlormethan).

Beispiel 12

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)6-indolcarbonsäure.

Analog Beispiel 10 erhält man aus 3,40 g (7,3 mmol) des in Beispiel 11(d) erhaltenen Esters die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure. (2,30 g, 90 %) .

Fp: 215 °C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Mischung aus 20 % Methanol und 80 % Dichlormethan).

Beispiel 13

Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat.

1,60 g (4,6 mmol) der in Beispiel 12 erhaltenen Säure werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt 0,5 ml konzentrierte

Schwefelsäure zu und erhitzt unter Rückfluß für 8 Stunden. Man dampft das Methanol ein, nimmt in Dichlormethan (200 ml) auf und wäscht mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat. Anschließend sammelt man die organische Phase, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch eine kurze Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm) gereinigt, mit Dichlormethan als
Eluierungsmittel. Man erhält Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat. (1,60 g, 96 %).

Fp: 202 C, Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Mischung aus 50 % Ethylether und 50 % Heptan).

Beispiel 14

Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat.

1,40 g (3,8 mmol) des in Beispiel 13 erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem THF gelöst und mit 0,14 g (4,6 mmol) Natirumhydrid (80 % in Öl) behandelt. Man rührt für 1 Stunde und gibt 0,65 g (4,4 mmol) Methyliodid zu. Man rührt für
2 Stunden, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan (3 χ 100 ml). Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in Hexan rekristallisiert. Man erhält anschließend
Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat. (1,30 g, 91 %).

Fp: 156 °C, Rf = 0,65 (Eluierungsmittel: Mischung aus
50 % Methylether, 50 % Hexan).

Beispiel 15

1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure.

1,00 g (2,65 mmol) des in Beispiel 14 erhaltenen Esters
werden analog zu Beispiel 12 behandelt. Man erhält nach Re-

kistallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether 1-Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure (0,90 g, 93 %).

Fp: 256 °C, Rf = 0,8 (Eluierungsmittel: Ethylether). Beispiel 16

Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat. 10

a) Methyl-4-amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoat.

1,65 g(10 mmol) Methyl-3,4-diaminobenzoat und 1,10 g (11 mmol) Triethylamin in 150 ml Ethylether werden tropfenweise bei 0 ⁰C mit 2,00 g (10 mmol) mit p-tert-Butylbenzoylchlorid behandelt. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur abfallen und rührt für 1 Stunde. Anschließend gießt man in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan (3 χ 100 ml), trocknet und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Isopropylether und Cyclohexan. Man erhält Methyl-4-amino-3-(p-tert-butyl-benzamido)benzoat. (2,40 g, 73 %)

Fp: 175 ⁰C, Rf =0,6 (Eluierungsmittel: Ethylether). b) Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat.

2 g des in Beispiel 16(a) erhaltenen Produktes werden in 100 ml Xylol gelöst und dazu qibt man 20 mg p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat). Man erhitzt unter Rückfluß für Stunden in dem Maße, um das gebildete Wasser zu eliminieren. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ein, nimmt in Dichlormethan (100 ml) auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösunq. °ie organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch eine kurze Kieselerde-Säule (5 χ 10 cm) gereinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 95 % Dichlormethan und 5 % Ethylether verwendet. Die Lösungsmittel werden anschließend eingedampft und der Rückstand in einer

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mischung aus Cyclohexan und Isopropylether rekristallisiert. Man erhält Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat. (1,40 g, 74 %).

Fp: 208 °C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Ethylether). Beispiel 17

2-(p-tert-Butylphenyl)-S-benzimidazolcarbonsäure.

1,20 g (3,9 mmol) des in Beispiel 16(b) erhaltenen Esters werden für 48 Stunden in 75 ml einer Lösung aus Natriumhydroxid in Methanol (2N) gerührt. Man dampft das Methanol ein und gibt 100 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Methylether, säuert anschließend auf einen pH 4,0 mit 1N HCl an. Man extrahiert mit Ethylether (3 χ 100 ml), trocknet und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether. Man erhält 2-(p-tert-Butylphenyl)-S-benzimidazolcarbonsäure. (0,70 g, 61 %).

Fp: 212 ⁰C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Mischung aus 20 % Methanol und 80 % Dichlormethan).

Beispiel 18
25

Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolcarboxylat.

a) Methyl-4-amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtainido)benzoat.

In gleicher Weise wie in Beispiel 16(a) erhält man ausgehend von 2,70 g (16,2 mmol) Methyl-3,4-diaminobenzoat und 4,05 g (16,2 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylchlorid nach Rekristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether das Methyl-4-amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtamido)benzoat. (5,20 g, 84 %).

Fp: 216 ⁰C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Ethylether).

b) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16(b) erhält man ausgehend von 5,0 g (13 mmol) des in Beispiel 1-8 (a) erhaltenen Esters das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolcarboxylat. (3,70 g, 78 %).

Fp: 223 ⁰C, Rf = 0,75 (Eluierungsmittel: Ethylether) Beispiel 19

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolcarbonsäure.

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 erhält man ausgehend von 2,90 g (8 mmol) des in Beispiel 18(b) erhaltenen Esters, den man mit 150 ml einer Natriumhydroxidlösung in Methanol (2N) behandelt, die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-näphtyl)-5-benzimidazolcarbonsäure. (2,40 g, 86 %).

Fp: 228 °C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80 % Dichlormethan und 20 % Methanol).

Beispiel 20

Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarboxylat.

a) Methyl-3™hydroxy-4-nitrobenzoat.

in einen Glaskolben führt man 36,6 g (0,2 Mol) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure, 40 ml Methanol und 5,4 ml konzentrierte Schwefelsäure ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 8 Stunden, dampft das Reaktionsgemisch ein, nimmt in Wasser wieder auf, neutralisiert und extrahiert mit einem Liter Ethylether. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend eingedampft. Man rekristallisiert den erhaltenen Feststoff aus einer Mischung aus Hexan/Cyclohexan. (38,5g,97,7%).

Fp: 89 ⁰C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel; 50 % Ethylether/ 50 % Hexan).

b) Methyl-4-aInino-3-hydroxybenzoat.

In einen Glaskolben führt man 5,9 g (0,03 Mol) Methyl-3-hydroxy-4-nitrobenzoat, 70 ml Ethylalkohol und 10,1 g (0,18 Mol) Eisenpulver ein. Man kühlt auf 10 ⁰C ab und gibt tropfenweise 10 ml konzentrierte HCl zu, anschließend rührt man bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man nimmt den Rückstand in bicarbonathaltigem Wasser/Ethylether auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft anschließend ein. Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung aus Cyclohexan/Isopropylether rekristallisiert. (4,5 g, 90 %).

Fp: 121 ⁰C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: Ethylether).

c) In einen Glaskolben bringt man 3,34 g (0,02 Mol) Methyl-4-amino-3~hydroxybenzoat, 4,6 g (0,02 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoesäure, 1,23 g (0,02 Mol) Borsäure und 200 ml Xylol ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 30 Stunden und trennt das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark ab. Man dampft zur Trockne ein, nimmt wieder in bicarbonathaltigem Wasser auf und extrahiert mit Methylchlorid. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie in einer Kieselerde-Säule unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Man rekristallisiert in Hexan. (3,0 g, 41,3 %).

Fp: 149 °C, Rf = 0,3 (Eluierungsmittel: Mischung aus 70 % Hexan und 30 % Ethylether).
35

Beispiel 21

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-ben-

zoxazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 2,5 g (6,88 mmol) des in
Beispiel 20 Cc) erhaltenen Esters in 200 ml 2M Na OH in Methylalkohol ein; man erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 4,0 an, filtriert den gebildeten Feststoff und trocknet über Phosphoranhydrid. Anschließend rekristallisiert man in einer Mischung aus
Ethylacetat/Tetrahydrofuran. (1,5 g, 62,5 %).

Fp: 310 ⁰C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Ethylether).

Beispiel 22
15

Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.

a) Chlorid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 6,98 g (20 mmol) der in Beispiel 21 erhaltenen Säure in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan ein. Man gibt 4 ml (20 mmol) Dicyclohexylämin zu
und rührt für 2 Stunden bei 20 ⁰C. Man dampft das Lösungsmittel ein und nimmt wieder in wasserfreiem Ether auf. Das erhaltene Salz wird filtriert (10,5 g), das man wie folgt weiterverwendet.

Das Salz wird in einen Glaskolben eingebracht und dazu gibt nan 100 ml trockenes Dichlormethan und 1,45 ml (20 mmol)
Thionylchlorid. Man rührt für 4 Stunden bei 20 ⁰C, dampft
zur Trockne ein und erhält einen weißen Feststoff (7,25 g,

99 %).
35

b) Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 1,05 ml (12 mmol) Morpholin und 50 ml Dichlormethan ein. Dazu gibt man tropfenweise 1,4 g (4 mmol) des im obigen Beispiel erhaltenen Säurechlorids in 50 ml Dichlormethan. Man rührt für 2 Stunden bei 20 ⁰C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein.

Man rekristallisiert in Isopropylether und erhält 1,2 g der erwarteten Verbindung (72 %). Fp: 149 - 150 ⁰C.

Beispiel 23

Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 22 erhält man ausgehend von 12 mmol Ethylamin, 4 mmol des Chlorids der in Beispiel 22(a) erhaltenen Säure das Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbon säure (1,1 g, 74 %) .

Fp: 164 - 165 °C (rekristallisiert in einer Mischung aus Ethylacetat/Isopropylether).
25

Beispiel 24

2-Hydroxyethylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 6,4 ml (114 mmol) Ethylenglycol, 1,9 ml (23 mmol) Pyridin und 50 ml Dichlormethan ein. Man kühlt auf 0 °C ab und gibt tropfenweise 1,4 g (11 mmol) des Chlorids der in Beispiel 22(a) erhaltenen Säure, gelöst in 50 ml Dichlormethan, zu. Anschließend rührt man für 2 Stunden bei 20 ⁰C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Das Produkt wird rasch über eine Kiesel-

erde-Säule chromatographiert, unter Verwendung von einer Mischung aus 90 % Dichlormethan/10 % Ether als Eluierungsmittel. (4,0 g, 91 %) .

Fp: 126 - 127 ⁰C.
Beispiel 25

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxyzolylmethylalkohol.

In einen Glaskolben führt man unter Stickstoff 50 ml THF und 330 mg LiAlH. ein. Man gibt in kleinen Mengen 2,0 g (5,7 mmol) des in Beispiel 20(c) erhaltenen Esters zu und erhitzt unter Rückfluß für 1 Stunde.

Dann behandelt man mit einer Lösung aus Kalium und Natriumbitartrat, filtriert und sammelt die organische Phase. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie mit einer Kieselerde-Säule unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan (95 %) und Ether (5 %) als EIuierungsmittel gereinigt. Das Produkt wird in Cyclohexan rekristallisiert. (1 g, 52 %).

Fp: 125 - 126 °C.
Beispiel 26

Methylester der 2- £ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ -6-benzimidazolcarbonsäure

a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäure

In einen Glaskolben führt man 5,4 g (225 matom g) Magnesium in Spanform und 30 ml THF ein. Man gibt tropfenweise eine Lösung aus 48,3 g (150 mmol) 2-Adamantyl-4-bromanisol und 6 ml (70 mmol) 1,2-Dibromethan in 300 ml THF, zu.

te -

Man erhitzt unter Rückfluß für 2 Stunden, kühlt auf - 70 ⁰C ab und durchströmt für eine Stunde mit CO₃. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20 °C zurückkommen, gießt in Wasser, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 1 an und extrahiert mit Ethylether. Man dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.

Man rekristallisiert den erhaltenen Feststoff in Ethylacetat (3,7 g, 86 %).
10

Fp: 238 - 239 °C

b) Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäure.

In einen Glaskolben führt man 200 ml Thionylchlorid ein und gibt in kleinen Mengen 35 g (122 mmol) der oben erhaltenen Säure zu. Man erhitzt unter Rückfluß, bis die Gasentwicklung aufhört. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in 100 ml wasserfreiem Benzol auf und dampft zur Trockne ein. Man erhält das Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäure (37 g). Fp: 153 - 154 C das weiterverwendet wird.

c) Methylester der 4-Amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamidoJ -benzoesäure.

In einen Glaskolben führt man 3,32 g (20 mmol) des Methylesters der 3,4-Diaminobenzoesäure, 3,1 ml (22 mmol) Triethylamin und 100 ml wasserfreien Ether ein. Tropfenweise gibt man bei 0 ⁰C eine Lösung des Chlorids der im vorhergehenden Beispiel erhaltenen Säure (6,1 g, 20 mmol), in 100 ml Ethylether, zu. Man läßt die Temperatur auf 20 °C zurückkommen und rührt für 2 Stunden. Man gießt in Wasser, dekantiert die Etherphase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Der erhaltene Feststoff wird in 100 ml Isopropylether unter Rückfluß für 15 Minuten erhitzt. Man läßt die Temperatur auf 20 ⁰C zurück-

kommen und filtriert anschließend. Man erhält 7, 4 g eines weißen Feststoffes, den man für die folgende Synthese verwendet.

d) Methylester der 2- [ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ -5-benzimidazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 10/5 g (24 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 30 ml Xylol und 4,6 g (24 mmol) p-Toluolsulfonsäure, ein.

Man erhitzt unter Rückfluß für 12 Stunden und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf.

Man filtriert den Feststoff, der durch Chromatographie über eine Kieselerde-Säule gereinigt wird, unter Verwendung einer Mischung von 95 % Methylchlorid und 5 % Ether als Eluierungsmittel. Man dampft die Lösungsmittel ein und erhält einen weißen Feststoff, der kurz unter Rückfluß in 400 ml Ethylacetat erhitzt wird. Man läßt die Temperatur abkühlen und erhält den erwünschten Ester (8,7 g, 87 %).

Fp: 257 -258 °C.
25

Beispiel 27

Methylester der 2-Γ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ-6-benzoxazolcarbonsäure.
30

a) Methylester der 4-Amino-3- Γ3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxyJ -benzoesäure.

In einen Glaskolben führt man 3,8 g (30 mmol) des Methylesters der 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure, 3,5 ml (25 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether ein. Man kühlt auf 0 °C ab und gibt tropfenweise 7 g (23 mmol) des Chlorids der in

Beispiel 26(b) erhaltenen Säure, gelöst in 100 ml Ethylether, zu. Anschließend rührt man bei 20 °C für 4 Stunden, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Cyclohexan rekristallisiert. Man erhält 8,5 g des Produktes, das in der folgenden Synthese verwendet wird.

b) Methylester der 2- j^3- (1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl_] 6-benzoxazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 8,5 g (20 mmol) des oben erhaltenen Esters, 400 ml Xylol und 3,7 g (20 mmol) p-Toluolsulfonsäure ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 12 Stunden und trennt das gebildete Wasser ab. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulen-Chromatographie über Kieselerde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel.

Durch Rekristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether erhält man 7,7 g (95 %) des erwünschten Esters. Fp: 183 - 184 ⁰C.

Beispiel 28
25

2- I 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl J -6-benzoxazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben bringt man 6,4 g (15 mmol) des in Beispiel 27(b) erhaltenen Esters und eine Lösung von Natronlauge, (16g) in 300 ml THF und 50 ml Wasser, ein.

Man rührt bei Raumtemperatur für 72 Stunden, dampft das Lösungsmittel ein, nimmt in Wasser wieder auf, säuert auf pH 5 mit 1N HCl an. Man filtriert den erhaltenen Feststoff und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird mit 7 Liter Ethyl-

to

acetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Dann wird der Feststoff mit 500 ml Ethylacetat unter Rückfluß für 1 Stunde behandelt. Man kühlt ab und filtriert den Feststoff (5,9 g, 95 %). Fp: 312 314 ⁰C

Beispiel 29

Methylester der 2- [3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl-6-j benzoxazolcarbonsäure.

a) 2-(1-Adamantyl)-4-bromdecyloxybenzol.

In einen Glaskolben gibt man 3,2 g (104 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 100 ml N, N-Dimethylformamid. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung aus 2-Adamantyl-4-bromphenol (29 g, 95 mmol) in 100 ml N, N-Dimentylformamid und rührt bis die Gasbildung beendet ist. Anschließend gibt man 23 ml (104 mmol) 1-Ioddecan zu und rührt für 8 Stunden bei 20 C. Man gießt anschließend in Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Das Produkt reinigt man durch Kieselerde-Chromatographie (Eluierungsmittel: Heptan).

Man erhält 40,7 g (96 %) 2-(1-Adamantyl)-4-bromdecyloxybenzol. Fp: 69 - 70 °C.

b) 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure.

Analog Beispiel 26(a) erhält man ausgehend von 17,9 g (40 mmol) des in Beispiel 29(a) erhaltenen Derivates nach Kristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether, 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure (13,5 g;

82 %). Fp: 151 - 152 °C

c) Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure.

Analog Beipsiel 26(b) erhält man ausgehend von 7,45 g (18 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure, 7,7 g des entsprechenden Säurechlorides (100 %).

d) Methylester der 4-Amino-3- t 3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxyj -benzoesäure und 4- [ 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamidoj -3-hydroxybenzoesäure.

In einen Glaskolben führt man 3,0 g (18 mmol) des Methylesters der 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure, 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether ein. Man kühlt auf 0 ⁰C ab und gibt tropfenweise eine Lösung des vorhin erhaltenen Säurechlorids (7,7 g, 18 mmol) in 50 ml Ether, zu. Man rührt für 2 Stunden bei 20 ⁰C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man reinigt anschließend durch Kieselerde-Chromatographie und unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel und erhält nach und nach 2,2 g des Methylesters der 4- [3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamidoJ 3-hydroxybenoesäure, anschließend 5 g des Methylesters der 4-Amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxyjbenzoesäure.

e) Methylester der 2- (. 3- (1-Adamantyl) -4-decyloxyphenyl"] o-benzoxazolcarbonsaure.

In einen Glaskolben gibt man 6,8 g (12 mmol) der oben erhaltenen Mischung, 300 ml Xylol und 2,3 g (12 mmol) p-Toluolsulfonsäure. Man erhitzt unter Rückfluß für 5 Stunden um das gebildete Wasser abzutrennen. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung wieder auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether rekristallisiert. Man erhält 5,3 g (81 %) des Methylesters der 2- [3-(1-Adamantyl)-4-decyloxaphenylj-6-benzoxazolcarbonsäure. Fp: 127-128 C.

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Beispiel 30 3533308

2- £ 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenylJ -6-benzoxazolcarbonsäure. ■

Analog zu Beispiel 28 erhält man ausgehend von 4,6 g (8,5 mmol) des in Beispiel 29(e) erhaltenen Esters 3,9 g (88 %) 2- j/3-(1-Adamantyl)^-decyloxyphenyl'J-e-benzoxazolcarbonsäure.

Fp: 200 - 201 °C (rekristallisiert in Ethylacetat).

Beispiel 31

Methylester der 2- £ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ 6-benzo(b)furancarbonsäure.

a) Methylester der 3- f3-(Adamantyl)~4-methoxybenzoyloxyJ-4-methy!benzoesäure.

Analog Beispiel 5(a) erhält man ausgehend von 4,99 g (30 mmol) des Esters der 3-Hydroxy-4-methy!benzoesäure und .9,1.4 g (30 mmol) des in Beispiel 26 (b) erhaltenen Säurechlorids nach Säulen-Chromatographie (Eluierungsmittel:

Mischung aus Dichlormethan 50 %/ und Hexan 50 %) 12 g des erwünschten Esters (92 %) . Fp: 110-⁰C.

b) Methylester der 3-[3- (1 -Adamantyl) -4-methoxybenzoyloxy 3 ~ 4-bromethy!benzoesäure.

Analog Beispiel 5(b) erhält man ausgehend von 1,7 g (3,9 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 0,7 g N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxyd in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß für 3 Stunden unter Stickstoff, nach Chromotographie über eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel:

Mischung aus Ethylether 30 % und Hexan 70 %.) eine Mischung des erwünschten Produktes und des Ausgangsproduktes die für die folgende Synthese weiterverwendet werden.

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c) Methylester der 2- £ 3-(1-Adamantyl)-4-merhoxyphenyl ^-6-benzo(b)furancarbonsaure.

Die vorhin genannte Mischung wird in 100 ml trockenem THF gelöst. Dazu gibt man 4,17 g (16 mmol) Triphenylphosphin und erhitzt für 4 Stunden unter Rückfluß.

Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt 2,4 ml (16 mmol) Diazablcyclcloundecen (DBU) tropfenweise zu. Man rührt für 30 Minuten bei 35 C nach Beendigung der Zugabe, gießt in Wasser, säuert auf pH 1,0 an (mit 6N HCl) und extrahiert mit Ether.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wird über eine Kieselerde-Säule chromatographiert (Eluierungsmittel: Mischung aus 20 % Ethylether und 80 % Hexan). Die fluoreszierenden Fraktionen (bei UV 254 nm) werden gesammelt und das Lösungsmittel eingedampft. Man erhält 1,82 g (27 %, vereinigte Ausbeute der Stufen 31(b) und 31(c)), des erwünschten Esters. Fp: 180 ⁰C.

Beispiel 32

2-[ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ-6-benzo(b)furancarbonsaure.

Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 1,52 g (3,65 mmol) des in Beispiel 31 (c) erhaltenen Esters 2-C3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ -6-benzo(b)furancarbonsaure (1,32 g, 90 %). Fp: 290 °C

Beispiel 33

Methylester der 2- [ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ-6-benzo(b)thiophencarbonsäure.

a) Methylester der 4- [ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthioj -4-methy!benzoesäure.

Analog Beispiel 1(a) erhält man ausgehend von 5,47 g (30 mmol) Methyl-3-mercapto-4-methylbenoat, 4,6 ml (33 mmöl) Triethylamin und 9,14 g (30 mmol) des in Beispiel 26(b) erhaltenen Säurechlorids den Methylester der 4- £" 3- (1-Adamantyl) -4-methoxybenzoylthio J-4-methy!benzoesäure (12,83 g, 95 %). Fp: 140 °C
10

b) Methylester der 4- ['3- (1-Adamantyl) -4-methoxybenzoylthioJ -4-brommethylbenzoesäure.

Analog Beispiel 1(b) erhält man ausgehend von 12,5Og (28 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 4,94 g (28 mmol) N-Bromsuccinicmid und 100 mg Benzoylperoxyd in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff nach Säulen-Chromatographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 40 % Ethylether und 60 % Hexan) eine Mischung, die das Ausgangsprodukt und das erwünschte Produkt enthält, die für die folgende Synthese verwendet wird.

c) Methylester der 2-jf 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyIJ 6-benzo(b)thiophencarbonsäure.

Analog zu Beispiel 1(c) erhält man ausgehend von der oben erhaltenen gesamten Mischung, 4,55 g (17,5 mmol) Triphenylphosphin und 2,60 ml (17,5 mmol) DBU, nach Säulen-Chromatographie über Kieselerde (Eluierüngsmittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) den erwünschten Ester (1,68 g; 14 % vereinigte Ausbeute der Stufen 33(b) und in 33(c>).

Fp: 172 °C.

S* : :■:■

Beispiel 34

2- [" 3- (1-Adamantyl) -4-raethoxyphenyl J -6-benzo (b) thiophencarbonsäure.

Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 1,32 g des in Beispiel 33(c) erhaltenen Esters 1,15 g (90 %) der entsprechenden Säure.

Fp: 305 °C
Beispiel 35

Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)-furancarbonsäure.

a) 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoesäure.

Analog zu Beispiel 26(a) erhält man ausgehend von 12,16 g (50 mmol) 4-Brom-3-tert-butyl-methoxybenzol, 1,34 g (55 matom g) Magnesium, einem Überschuß von CO₂, 8,31 g (80 %) die 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 190 ⁰C.

b) Chlorid der S-tert-Butyl^-methoxybenzoesäure.

Analog zu Beispiel 22(a) erhält man ausgehend von 19,0 g (92 mmol) der oben erhaltenen Säure, 18,3 ml (92 mmol) Dicyclohexylamin, durch Behandlung mit 6,7 ml (92 mmol) Thionylchlorid 19,8 g (95 %) des Säurechlorids (blaßgelbes öl), das für die folgende Synthese verwendet wird.

c) Methylester der 3- [" 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoyloxyJ 4-methy!benzoesäure.
35

Analog Beispiel 5(a) erhält man ausgehend von 14,5 g (87 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat und 19,8 g (87 mmol)

sr

des oben erhaltenen Säurechlorids nach Chromatographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 60 % Dichlormethan und 40 % .Hexan, den Methylester der 3- f3-tert-Butyl-4-methoxybenzoyloxy J -4-methy!benzoesäure (27,7 g, 94 %). Fp: 152 ⁰C

d) Methylester der 4-Bromomethyl-3-(3-tert-butyl-4-methoxybenzoyloxy)-benzoesäure.

Analog zu Beispiel 31(b) erhält man ausgehend von 27,3 g (76,5 mmol) des oben erhaltenen Esters und 13,6 g (76,5 mmol) N-Bromsuccinimid und unter Verwendung von 100 mg Benzoylperoxid als Katalysator nach Säulen-Chromatographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 60 % Dichlormethan und 40 % Hexan), eine Mischung des Ausgangsproduktes und des Monobromproduktes, die Spuren des Dibromproduktes enthält. Diese Mischung wird für die folgende Synthese verwendet.

e) Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure.

Das oben erhaltene Gemisch (27,6 g) wird in 100 ml trockenem THF gelöst. Dazu gibt man 16,6 g (63 mmol) Triphenylphosphin und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden.

Man kühlt auf 20 °C ab, gibt 9,5 ml (63 mmol) DBU tropfenweise unter Stickstoff zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man für weitere 20 Minuten bei 80 ⁰C. Man gießt in Wasser, säuert auf pH 1,0 an (mit 6N HCl) und extrahiert dreimal mit 200 ml Dichlormethan.

Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rest durch Säulen-Chromatographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 40 % Dichlormethan und 60 % Hexan) gereinigt.

Man sammelt die fluoreszierenden Fraktionen (UV-Bestrahlung bei 254 nm) und dampft das Lösungsmittel ein und erhält den Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure (11,2 g, 43 %). Fp: 179 C 5

Beispiel 36

2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure.

Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 7,64 g (22,5 mmol) des in Beispiel 35(e) erhaltenen Esters nach Behandlung mit einer Mischung aus Methanol (500 ml) und wässriger Natronlauge (135 ml, 5N), die 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure (6,74 g, 92 %). Fp: 235 ⁰C.

Beispiel 37

Methylester der 2- [3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl 1 6-benzo(b)furancarbonsäure.
20

a) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol.

Eine Mischung aus 2-Methyl-1-undecen (35,6 g, 211 mmol) p-Bromphenol (36,6 g, 211 mmol) und dem Dowex-Harz 50 χ 12 (100 - 200 mesh), das vorher mit Wasser gewaschen, mit Aceton gespült und im Trockenofen bei 80 ⁰C für 3 Stunden getrocknet wurde, wird bei 100 - 110 ⁰C für 48 Stunden erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und chromatographiert über eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan 40 % und Hexan 60 %) und erhält 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol in Form eines blaßgelben Öls (30,85 g, 43 %).

Das Produkt wird für die folgende Synthese verwendet. 35

b) 4-Bromo-2-(1,1-dimethyldecyl)anisol

Die oben erhaltene Verbindung (30,85 g, 90 mmol) wird in 100 ml trockenem THF gelöst, anschließend mit 2,7 g (90 mmol) Natriumhydrid (80 % in öl), das man in kleinen Teilen zugibt, behandelt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man für 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt anschließend 12,8 g (-9O" mmol) Methyliodid zu. Man rührt für 2 Stunden bei 20 °C, dampft das Lösungsmittel ein und reinigt den Rückstand durch Kieselerde-Chromatographie (Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan 40 %/Hexan 60 %).
. ■ ■ ₌

Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls (29,3 g, 91 %).

c) 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure. 15

Das oben erhaltene Brom-Derivat (28,46 g, 80 mmol) wird in 80 ml trockenem THF gelöst, dazu gibt man langsam Magnesiumspäne (2,34 g, 96 mAtg) und einen Jodkristall. Zu Beginn der Zugabe erwärmt man bis die Reaktion beginnt (Aufnähme des Rückflusses). Der Rückfluß wird anschließend durch die schnelle Zugabe des Brom-Derivates geregelt.

Nach Beendigung der Zugabe rührt man für weitere 30 Minuten bei 50 ⁰C, kühlt auf 0 ⁰C ab und durchspült mit einem C0₂-Strom für 3 Stunden.

Anschließend dampft man das THF ein, gibt 300 ml Wasser zu und säuert auf pH 1 (unter Verwendung von 6N HCl) an. Man extrahiert mit 3 χ 300 ml Ethylether. Die organische Phase wird mit einer Lösung aus gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft.

Der erhaltene Feststoff wird mit 50 ml kaltem Hexan gewaschen und im Ofen bei 80 °C getrocknet. 35

Man erhalt 15,25 g 3- (1,1-Dimethyldecyl) -4-methoxybenzoesäure (59 %). Fp: 112 °C.

SS

d) Chlorid der 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure

Analog zu Beispiel 22(a) erhält man ausgehend von 14,4 g (44,8 mmol) der oben erhaltenen Säure, 9 ml (44,8 mmol) Dicyclohexylamin, das Salz durch Behandlung mit 3,26 ml (44,8 mmol) Thionylchlorid für 16 Stunden bei 20 ⁰C. Das ungereinigte Säurechlorid wird für die folgende Stufe verwendet.

e) Methylester der 3- [ 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxyj -4-methy!benzoesäure.

Analog zu Beispiel 35(c) erhält man ausgehend von 6,98 g (42 mmol) Methy1-3-hydroxy-4-methylbenzoat, den gesamten ungereinigten, in Beispiel 27(d) erhaltenen Säurechlorid, und 4,25 g (42 mmol) Triethylamin den Methylester der 3- £3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxyl -4-methylbenzoesäure (17,84 g, 91 % vereinigte Ausbeute aus den Stufen 37 (d) und 37(e)) in Form eines gelben Öls, das kristalisiert.

Fp: 90 °C

f) Methylester der 4-Bromethyl-C 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxyj benzoesäure.

Analog zu Beispiel 35(d) erhält man ausgehend von 17,4 g (37 mmol) des oben erhaltenen Esters und 6,60 g (37 mmol) N-Bromsuccinimid nach Reinigung durch Säulen-Chromatographie (Eluierungsmittel: Mischung aus Ethylether 40 %/Hexan 60 %) eine Mischung, die das erwünschte Monobromprodukt, das Ausgangsprodukt und Spuren des Dibromderivates enthält.

Diese Mischung wird für die folgende Stufe weiterverwendet.

g) Methylester der 2- [ 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenylj -6-benzo(b)furancarbonsäure.

Analog zu Beispiel 35(e) erhält man ausgehend von der gesamten, vorhin erhaltenen Mischung und 9,73 g (37 mmol)

Triphenylphosphin und 5,5 ml (37 mmol) DBU nach 3-maliger Rekristallisation in Hexan 3,02 g des Methylesters der 2- {, 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl J-6-benzo (b) furancarbonsäure mit einer Ausbeute von 18 % für die Stufen 37(f) und 37(g) Fp: 95 ⁰C

Beispiel 38

2- L 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl J-6-benzo(b)furancarbonsäure.

Analog zu Beispiel 36 erhält man ausgehend von 1,85 g (4 mmol) des vorhin in Beispiel 37(g) erhaltenen Esters die 2- ζ 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenylJ-6-benzo(b)-furancarbonsäure (1,47 g, 82 %). Fp: 150 ⁰C

Beispiel 39

2- {_ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl J-5-benzimidazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 7,8 g (19 mmol) des in Beispiel 26 (d) erhaltenen Esters und 300 ml Natronlauge in Methanol (2N) , ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 24 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt in Wasser auf, säuert auf pH 5 mit HCl an, filtriert den Feststoff ab und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird anschließend unter reduziertem Druck in Gegenwart von ^₂ ⁰S getrocknet. Der Feststoff wird anschließend mit THF (1 Liter) extrahiert, dann das THF, nach Abfiltration der löslichen Ateile, eingedampft. Das Produkt wird unter Rückfluß für 1 Stunde in einer Mischung aus THF (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) erhitzt. Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und man erhält 7 g (93 %) 2- ["(2-(1-Adamantyl-4-methoxyphenyl J -5-benzimidazolcarbonsäure. Fp: 358 - 359 C.

Go .

Beispiel 40

Methylester der 2- [ 3- (1 -Adamantyl-4-hydroxyphenyl ~J -5-benzimidazolcarbonsäure.
5

a) 2-(1-Adamantyl)-4-brom-tert-butyldimethylsiloxybenzol.

In einen Glaskolben führt man 30,7 g (100 mmol) 2-(1-Adamantyl) -4-bromphenol, 15,4 ml (110 mmol) Triethylamin, 500 mg (4 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 200 ml THF ein.

Unter Stickstoff gibt man tropfenweise eine Lösung aus 15,7 g (104 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml DMF zu und rührt für 4 Stunden, gießt in Wasser, extrahiert mit Ether und dekantiert die organische Phase. Nach Waschen mit Wasser, Trocknung über Magnesiumsulfat und Eindampfung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch Säulen-Chromatographie über Kieselerde mit Hexan als Eluierungsmittel gereinigt.

Man erhält 3,62 g des erwarteten Produktes. Fp: 111 - 112 °C

b) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyolxybenzoesäure. 25

In einen Glaskolben führt man 1,18 g (48,8 g mAtg) Magnesium und 50 ml THF ein und gibt tropfenweise 13,7 g (32,5 mmol) des vorhin erhaltenen Produktes, in 100 ml THF, zu und eerwärmt unter Rückfluß für 2 Stunden. Man kühlt auf - 78 ⁰C ab und durchströmt das Reaktionsgemisch mit einem Kohlendioxidgas-Strom. Man läßt die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen, gießt in Wasser und säuert mit 5N HCl auf pH 1,0 an. Nach der Etherextraktion und herkömmlicher Behandlung wird der erhaltene Feststoff in 200 ml Isopropylether unter Rückfluß erwärmt.

(»A

- yr - ■"- ■■

Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und man erhält 8,2 g (65 %) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxybenzoesäure. Fp: 245 -* 246 °C.

c) Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyIdimethylsilyloxybenzoesäure.

In einen Glaskolben führt man 6,45 g (16,7 mmol) der oben erhaltenen Säure, 3,3 ml (16,7 mmol) Dicyclohexylamin und 100 ml Methylenchlorid ein. Man rührt bei Raumtemperatur für 2 Stunden und gibt anschließend 1,35 ml (18,4 mmol) Thionylchlorid zu und rührt für 2 Stunden. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in 200 ml Ether auf, filtriert das Dicyclohexylammoniumchlorid ab und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 6,9 g eines Feststoffes, der für die folgende Stufe weiterverwendet wird.

d) Methylester der 4-Amino-3-£ 3-(1-adamantyl)-4-tert-buty1 dimethylsilyloxy benzamidoj -benzoesäure.

In einen Glaskolben führt man 2,77 g (16,7 mmol) Methyl-3,4-diaminobenzoat, 2,6 ml (18,4 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether ein. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung aus 6,75 g (16,7 mmol) des vorhin erhaltenen Säurechlorids

in 100 ml Ether und rührt für 2 Stunden bei 20 ⁰C. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie über Kieselerde mit einer Mischung aus Dichlormethan 95 % - Ether 5 % als EIuierungsmittel gereinigt. Man erhält 6,9 g (78 %) des erwarteten Esters. Fp: 216 - 217 ⁰C.

e) Methylester der 2- £ 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenylU-S-benzimidazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 6,3 g (11<6 mmol) des vorhin

CZ

erhaltenen Produktes, 2,2 g (11,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Xylol ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 2 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man reinigt den Rückstand durch eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel = Mischung aus 95 % Di chlorine than und 5 % Ether). Man erhält 5,5 g (92 %) des erwarteten Esters. Fp: 277 - 278 ⁰C.

f) Methylester der 2- [*3- (1-Adamantyl)-4-hydroxy J-5-benzimidazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 5,2 g (10 mmol) des vorhin erhaltenen Esters und 100 ml THF ein. Man gibt tropfenweise 11 ml (11 mmol) einer Tetrabutylammoniumfluoridlösung (TM) in THF zu und rührt für 2 Stunden. Dann gießt man in Wasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser und extrahiert mit THF. Das THF wird eingedampft und man sammelt den weißen Feststoff, der anschließend in einer Mischung aus 600 ml Ethylacetat und 100 ml THF erwärmt wird. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert anschliend den erhaltenen Feststoff ab (3,8 g; 95 %). Fp: 328 - 330 °C

Beispiel 41

Methylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-benzothiazolcarbonsäure.

a) Methylester der 4-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylthiobenzosäure.

In einen Glaskolben führt man 5,4 g (14,8 mmol) Methyl-4,4'-diamino-3,3' -dithiobenzoat, 3,9 g (14,8 mmol) Triphenylphosphin, 75 ml Dioxan und 5 ml Wasser ein. Man erhitzt unter Rückfluß unter Stickstoff für 4 Stunden. Man kühlt auf

20 C ab und gibt tropfenweise 6,2 ml (44,5 mmol) Triethylamin zu, anschließend 7,4 g (29,6 mmol) des Chlorids der 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoesäure, gelöst in 50 ml Ether, zu. Man rührt für 1 Stunde bei 20 ⁰C, gießt die Mischung in Wasser, extrahiert mit Ether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Isopropylether 66 % - Ethylacetat 33 % und erhält 8 g des erwarteten Esters (68 %). Fp: 154 -155 ⁰C 10

b) Methylester der 2- (^,e^e
thyl-2-naphtyl)-ö-benzothiazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 9 g (22,6 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 4,3 g (22,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Xylol ein.

Man erhitzt unter Rückfluß für 2 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Dichlormethan wieder auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach der üblichen Weiterbehandlung erhält man einen Rückstand, der in Isopropylether rekristallisiert wird. Man erhält 8,2 g (95 %) des Methylesters der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure. Fp: 143 - 144 C

Beispiel 42

2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben führt man 5,6 g (14,7 mmol) des in Beispiel 41(b) erhaltenen Esters, 200 ml einer Lösung von 2N Natronlauge in Methanol und 100 ml THF ein. Man rührt für 4 Stunden bei 20 C, dampft zur Trockne ein, nimmt in Wasser auf und säuert auf pH 5,0 mit TN HCl an, filtriert den erhaltenen Feststoff ab, der bis zur Neutralisation mit

Wasser gewaschen wird. Der Feststoff wird mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und in Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält 4 g (75 %) 2 -(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure. Fp: 292 - 293 ⁰C

Beispiel 43

Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-i-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsaure.

a) 4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carbonsäure.

In eine auf - 5 C abgekühlte Lösung aus Natronlauge (21 g) in 110 ml Wasser gibt man tropfenweise 9 ml Brom. Nach 15 Minuten gibt man 6 g 6-Acetyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran in 50 ml Dioxyn zu.

Man läßt die Temperatur auf 20 C zurückkommen und erwärmt anschließend auf 50 C, man kühlt ab und gibt 70 ml einer Lösung aus 9,2 g Natriummetabisulfit, anschließend 42 ml konzentrierte HCl zu. Anschließend verdünnt man mit Wasser, filtriert, wäscht das Präzipitat bis zur Neutralität. Nach Kristallisation in einer Mischung aus Aceton-Wasser erhält man die erwartete Säure mit 90 % Ausbeute.

b) Chlorid der 4,4-Dimethyl-2,2-dihydro-1-benzopyran-6-carbonsäure.

in einen Glaskolben führt man 90 mg (0,43 mmol) der in Beispiel 42(a) erhaltenen Säure als Suspension in 0,8 ml trockenem Dichlormethan ein.

Man gibt dazu tropfenweise 87 μΐ (0,43 mmol) Dicyclohexylamin, wobei das Reaktionsgemisch klar wird. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt 32 μΐ (0,43 mmol)

Thionylchlorid zu.

Nach Rühren für eine Nacht bei Raumtemperatur filtriert man das Dicyclohexylamlnchlorhydrat ab, dampft das Dichlormethan ein und verwendet das Produkt für die folgende Stufe weiter.

c) Methylester der 4-Amino-3- (4_/4-dimethyl-2_/3-dihydro-1-benζ ζopyran-6-carboxamido)-benζoesäure,

Das ungereinigte/ vorhin erhaltene Produkt, wird in 2 ml Ethylether gelöst und man gibt tropfenweise eine Lösung von 72,5 mg (0,43 mmol) Methylester der 3,4-Diaminobenzoesaure, 61 1 (0,43 mmol) Triethylamin und 2 ml Ether zu.

Man rührt für 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt anschließend in Wasser (20 ml). Dann extrahiert man mit dreimal 10 ml Ethylether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumhydridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft anschließend ein. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselerde-Säule chromatographiert (Eluierungsmittel = Mischung aus 80 % Ether und 20 % Hexan). Man erhält 82 mg (53 %) des erwarteten Produktes. Fp: 213 ⁰C

d) Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure.

In einen Glaskolben gibt man den vorhin erhaltenen Ester (82 mg, 0,23 mmol), 44 mg (0,23 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 5 ml Xylol. Die Mischung erhitzt man unter Rückfluß für 1 Stunde, kühlt auf 20 ⁰C ab und chromatographiert über eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel = 80 % Ether - 20 % Hexan).

Man erhält 20 mg (26 %) des Methylesters der 2-(4,4-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbon- säure. Fp: 110 - 115 ⁰C

Beispiele für die Zusammensetzungen A - Für die orale Verabreichung

Beispiel 1: Tablette von O₇2 g

Verbindung des Beispiels 4 0,001 g

Stärke 0,114 g

Bxcalciumphosphat 0,020 g

Siliciumdioxid 0,020 g

Lactose 0,030 g

Talk 0,010 g

Magnesiumstearat 0,005 g

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 4 durch dieselbe Menge einer Verbindung des Beispiels 34 ersetzt werden.

Beispiel 2: Tablette von 0,5 g, in Pulverform:

Verbindung des Beispiels 1 0,001 g

Maisstärke .. 0,150 g

Magnesiumstearat 0,250 g

Saccharose qsp 0,500 g

Das Pulver wird in eine Kapsel eingebracht, die aus Gelatine und Titandioxid zusammengesetzt ist. In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 1 durch dieselbe Menge einer Verbindung des Beispiels 35 ersetzt werden.

Beispiel 3: Kapsel von 0,4 g, die eine Suspension enthält

Verbindung des Beispiels 8 0,005 g

Glycerin 0,200 g

Saccharose 0,050 g

Polyethylenglycol 400 0,050 g

gereinigtes Wasser qsp 0,400 g

Die Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glycerin, Titandioxid und Wasser konditioniert.

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 8 durch dieselbe Menge der Verbindung des Beispiels 31 ersetzt werden. ·

Beispiel 4: Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml

Verbindung des Beispiels 19 0,001 g

Glycerin 0,500 g

Sorbitol bis 70 % 0,500 g

Natriumsaccharinat 0,010 g

' Methyl-p-hydroxybenzoat ............ 0,040 g

Aromastoff gs

gereinigtes Wasser 5,000 ml

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 19 durch dieselbe Menge einer Verbindung des Beispiels 39 ersetzt werden.

B - Für die topische Verabreichung

Beispiel 5: Salbe

Verbindung des Beispiels 4 0,001 g

Stearylalkohol 3,000 g

Lanolin 5,000 g

Vaseline 15,000 g

destilliertes Wasser gsp 100,000 g

Beispiel 6: Nichtionische öl-in-Wasser-Creme

Verbindung des Beispiels 2 0,050 g

Cetylalkohol 3,000 g

Stearylalkohol 3, 400 g

Oxyethylen-cetylalkohol (20 mol) ... 0,630g Oxyethylen-stearylalkohol (20 mol) . 1,470 g

Glycerinmonostearat 2,000 g

Vaselineöl .. 15,000 g

Glycerin 10,000 g

Konservierungsmittel gs

destilliertes Wasser 100,000 g

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 2 durch dieselbe Menge einer Verbindung des Beispiels 34 ersetzt werden.

Beispiel 7: Salbe

Verbindung des Beispiels 1 0,020 g

Isopropylmyristat 81, 700 g

flüssiges Vaselineöl 9,100 g

Siliciumdioxid, vertrieben von
der Firma Degussa unter der Bezeichnung "Aerosil 200" 9,180 g

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 1 durch dieselbe Menge der Verbindung des Beispiels 35 ersetzt werden.

Beispiel 8: Anionische öl-in-Wasser-Creme

Verbindung des Beispiels 14 0,010 g

Natriumdodecylsulfat 0,800 g

Glycerin 2,000 g

Stearylalkohol 20,000 g

5 Caprinsäure/Caprylsäuretrigly-

ceride, vertrieben von der Firma Dynamit Nobel unter der Bezeichnung "Miglyol 812" 20,000 g

Konservierungsmittel qs

entmineralisiertes Wasser 100,000 g

Beispiel 9: Gel

Verbindung des Beispiels 19 0,005 g

Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der Firma Hercules unter

der Bezeichnung "Klucel HF" 2,000 g

Wasser/Ethanol (50 : 50) qsp ... 100,000 g

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 19 durch die gleiche Menge der Verbindung des Beispiels 39 ersetzt werden.

Beispiel 10: Augenmittel

Verbindung des Beispiels 19* .... 0,005 g

Na₀ HPO. O, IM .. 80,000 ml

NaH₂ PO₄ 0,1M ... 20,000 ml

*Alle Teilchen der Verbindung müssen einen Durchmesser <25μ aufweisen.

Dieses Augenmittel ist eine Suspension mit einem pH = 7,4 (pH der Tränenflüssigkeit) und isotonisch verglichen zu den Tränen.

Nach der Konditionierung in eine entsprechende Ampulle wird das Produkt sterilisiert. Das Produkt muß vor Anwendung stark geschüttelt werden.
20

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Aromatische, heterocyclische Verbindungen, d ad u r c h gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen:

   Ar in der: -J T ^R2 (i) -CH^ -CH₂OH 10 R₁ bedeutet (ii) ™"Ό""Χ\**
   Il J (iii) • 15

   l 0

   R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR₄, wobei R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet oder

   r' 25 R-3 bedeutet einen Rest - N^

   -3 \_r„

   r'und r" bedeuten ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder bilden zusammengenommen einen Heterocyclus,

   R₀ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH_,

   Ar bedeutet einen aromatischen Rest entsprechend einer der

   folgende Formeln:

   (a)

   (A)

   Z ist O oder S

   (c)

   (C)

   R bedeutet einen niedrigen Alkylrest

   und (d)

   R_fi bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R₇ bedeutet einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest.

   Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom, und X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest -N-Rg, wobei Rg ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen Alkoxycarbony!rest bedeutet,

   mit der Maßgabe, daß ein Teil, wenn Y CH bedeutet und X ein

   ζ ■■■. ■■

   Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, Ar verschieden "* von einem Rest der Formel (C) ist, worin R = -CH₃ und daß der andere Teil, wenn Y ein Stickstoffatom bedeutet und X ein Sauerstoffatom bedeutet, Ar verschieden ist von einem Rest der Formel (C) oder der Formel (D), in der R, einen

   Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R- einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeutet.

   2» Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß der niedrige Alkylrest ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ausgewählt aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert-Butylreste ist.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e nn ζ ei c h ne t, daß der niedrige Monohydroxyalkylrest ein Rest mit 2 oder 3 C-Atomen, ausgewählt aus der Gruppe der 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste ist und daß der Polyhydroxyalkylrest ein Rest ist, der von Glycerin, Pentaerythritol, oder Mannitol abgeleitet ist.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge- ^t kennzeichnet, daß der niedrige Alkoxycarbonylrest ein Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylrest ist.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste r' und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Pyrrolidinoreste.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e kennzeichnet, daß der Cycloalkylrest ein Cyclohexyl-, ein 1-Methy!cyclohexyl- oder Adamantylrest ist.

   7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen:

   10

   in der:

   R₁ bedeutet -CH₂OH oder -C-R₃

   r^f

   R- bedeutet -0 R₄ oder -N^

   r"

   R. bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -CH_ oder

   20

   -CH₀CH₀OH

   Ά -2 /

   r' und r" sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest oder bilden zusammengenommen einen Morpholinring 5

   Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom

   und X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R_Q, wobei R_Q ein Wasserstoffatom, einen Rest -CH, oder

   ^{ö ö}

   -CO₀ tert-Butyl ist.

   8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine

   Formel aufweisen: 35

   (III)

   in der:

   R, ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH_ bedeutet 4 ^J

   5 Y CH oder ein Stickstoffatom ist,

   und X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R₈ be deutet, wobei R
   tert-Butyl ist.

   deutet, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder ein Rest -

   9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g efcenn ze i chnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen:

   in der:

   bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -

   bedeutet einen Rest -

   oder C

   /r bedeutet einen Rest CH₀ oder C₁ JH_n.. ο -·> 10 21

   R₇ bedeutet einen Rest tert-Butyl, 1,1-Dimethyldecyl oder Adamantyl

   Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom

   und X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ^N~^R8' ^{wot)ei R} ₈ ein Wasserstoff atom ist.

   10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Verbindung handelt, ausgewählt aus der Gruppe:

   - das Methyl- 2- (p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b) thiophencar-

   boxylat,

   - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b) thiophencarbonsäure,

   - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat,

   - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-

   6-benzo(b)thiophencarbonsäure,

   - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl) -benzo (b)furancarboxylat,

   - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-benzo(b)furancarbonsäure,

   - Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-

   15

   naphtyl)-6-benzo(b)furancarboxylat,

   - die 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphty1)-

   6-benzo (b) f urancarbonsäure,

   - das Methyl-i-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyI)-

   6-indolcarboxylat,

   " 20

   - die 2-(p-tert-3utylphenyl)-6-indolcarbonsäure,

   _Kk - das Methyl-1 -tert-butoxycarbonyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-

   5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarboxylat,

   - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-naphtyl)-6-indolcarboxylat,

   - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure,

   - das Methyl-1-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indölcarboxylat, - die 1-flethyl-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-indolcarbonsäure,

   - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat,

   - die 2-(p-tert-Sutylphenyl)-5-benzimidazolcarbonsäure, - dag Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphtyl) benzimidazolcarboxylat,

   - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-benzimidazolcarbonsäure,

   - das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarboxylat,

   - die ^-(S^^e-Tetrahydro-S^e^-tetramethyl^-naphtylJ-e-benzoxazolcarbonsäure,

   - das Morpholid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-ö-benzoxazolcarbonsäure,

   - das Ethylamid der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naphtyl)-6-benzoxazolcarbonsäure,

   - der 2-Hydroxyethylester der 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-ö-benzoxazolcarbonsäure,

   - der Methylalkohol des 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyIs,

   - der Methylester der 2-f3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure,

   - der Methylester der 2-^3-(1-Adamantyl)-4 methoxyphenyl| -6-benzoxazolcarbonsäure,

   - die 2-£3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ-6-benzoxazolcar-

   bonsäure,

   - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-deGyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure,

   - die 2- [.3- (1-Adamantyl) -4-decyloxyphenylJ-6-benzoxazol carbonsäure,

   - der Methylester der 2- f3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenylj 6-benzo(b)furancarbonsäure,

   - die 2-f3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylj -6-benzo(b)furancarbonsäure,

   - der Methylester der 2- [3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylT 6-benzo(b)thiophencarbonsäure,

   - die 2- t3-(1-Adamantyl)-4-methoxypheny13 -6-benzo(b)thiophencarbonsäure ,

   - der Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)~6-benzo(b)furancarbonsäure,

   - die 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure,

   - der Methylester der 2- L 3- (1,1-Dimethyldecyl)-4-iÄethoxyphenylj -6-benzo(b)furancarbonsäure,

   - die 2- [" 3- (1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenylJ -6-benzo (b) furancarbonsäure,

   - die 2- \_ 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylJ -5-bezimidazolrcarbonsäure,

   - der Methylester der 2- L3-(i-Adamantyl-4-hydroxyphenyl] 5-benzimidazolcarbonsäure,

   - der Methylester der 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-<thyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolcarbonsäure,

   - die 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benz'othia zolcsrbonsäure,

   und der Methylester der 2-(4,4-Dimethyl-2-3-dihydro-1-ben-

   zopyran-6-yl)-5-benzimidazolcarbonsäure. 15

   11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.

   12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer täglichen Dosis von etwa 2 mg/kg bis 2 μg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

   13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch ge-

   kennzeichnet, daß sie in einem für die parenterale, enterale oder topische Verabreichung oder in einem für die Verabreichung in das Auge geeignetem Vehikulum enthalten ist und mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 10, enthält.

   14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die topische Applikation geeigneten Form vorliegt und eine Verbindung der Formel (I) von 0,0005 bis ungefähr 5 Gew.-% enthält.

   15. Verwendung des Arzneimittels nach Anspruch 11 oder oder einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von Hauterkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, sowie ophtalmologischen Erkrankungen verwendet wird.

   16. Kosmetische Zusammensetzung zur Körper- und Haarhygiene, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 bis 10 enthält.

   17. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie min- destens eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-% enthält.