DE3512995A1 - Dihydropyridinyldicarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Dihydropyridinyldicarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number
DE3512995A1
DE3512995A1 DE19853512995 DE3512995A DE3512995A1 DE 3512995 A1 DE3512995 A1 DE 3512995A1 DE 19853512995 DE19853512995 DE 19853512995 DE 3512995 A DE3512995 A DE 3512995A DE 3512995 A1 DE3512995 A1 DE 3512995A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitrophenyl
dimethyl
dihydro
general formula
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19853512995
Other languages
English (en)
Inventor
Graham S. Poindexter
Davis L. Evansville Ind. Temple
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE3512995A1 publication Critical patent/DE3512995A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich 1,4-Dihydropyridine, die in 3-Stellung über eine Carboxylat- oder Carboxamidogruppe mit einer Arylpiperazinylalkyleneinheit verbunden sind. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Im Stand der Technik sind in letzter Zeit eine Vielzahl von 4-Aryl-1,4-dihydropyridinen beschrieben, die Calciumantagonisteh darstellen und zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen eingesetzt werden können. Diese calciumblockierenden Wirkungen scheinen Vasodilatation hervorzurufen, so daß diese Verbindungen zur Behandlung von Angina und Hypertension nützlich sind. Ein typischer Vertreter dieser Strukturklasse ist Nifedipin der nachstehenden Formel (1)
H3CO2C
CO2CH3
(D
Der chemische Name lautet: 4-(2'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-i,4-dihydropyridin. Nifedipin und
g ähnliche 4-Aryl-1,4-dihydropyridine sind in der
US-PS 3 485 847 beschrieben. Eine Vielzahl von späteren Patenten ist für 1,4-Dihydropyridine erteilt worden, bei denen andere Substituenten über unterschiedliche chemische Gruppierungen an die verschiedenen Stellungen . n des Ringes der Dihydropyridineinheit gebunden sind.
Erfindungsgemäß sollten Verbindungen bereitgestellt werden, die sowohl cu-adrenerge Blockierungseigenschaften als auch Calciumblocker darstellen. Derartige Verbindungen sollten starke und wirksame Mittel zur Be-
handlung gefäßspastischer Kreislauferkrankungen darstellen. Die im Stande der Technik beschriebenen und den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnelnden bekannten Verbindungen entsprechen der nachstehenden Strukturformel
(2)
worin R7R7R und R beliebige Substituenten darstellen können, die zuvor in der umfangreichen, Dihydropyridine betreffenden Literatur beschrieben worden sind. Jedoch wurde dem Substituenten, der in 3-Stellung an den 1,4-Dihydropyridinring gebunden ist, besondere
gg Aufmerksamkeit gewidmet. Soweit bekannt, sind noch keine Verbindungen beschrieben, bei denen eine Aryl- oder
M/26 049 1
Hetaryl-piperazinylalkyleinheit über eine Carboxylat-, Amid- oder Estereinheit an die 3-Stellung des 1,4-Dihydropyridinringes gebunden ist. Der am nächsten kommende Stand der Technik scheinen die US-PSen 3 905 970 und 3 974 275 zu sein. Die dort beschriebenen und beanspruchten Verbindungen weisen anstelle des in obiger Formel (2) gezeigten Substituenten (als Seitenketteneinheit in 3-Stellung):
den folgenden Substituenten (2a) auf;
-O-iC.-C.-AlkylenJ-N N-CH., (2a) 20 Ί 4 N / ό
Dieselbe Seitenkette (2a) in 3-Stellung ist auch in der US-PS 4 393 070 offenbart.
Die europäische Patentanmeldung 88 903 beschreibt
1,4-Dihydropyridine, deren Estergruppe der 3-Carboxylateinheit die folgende Struktur (2b) besitzt
30 Z y .
-0-CH-(CH0) -N N-R (2b)
worin η für 0 bis 5 steht, Z für Aryl oder Hetaryl steht und R eine Niedrigalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkanoylaminogruppe bedeutet. Dort ist ferner ausgeführt, die
3St2995
M/26 049
Neuheit der dort offenbarten antihypertensiven Mittel beruhe auf dem Rest Z, da "die Einführung des aromatischen Ringes oder des aromatischen hetereocyclischen Ringes in der α-Stellung der cyclischen Aminoalkylestereinheit in der Seitenkette eine gesteigerte und in bemerkenswerter Weise länger anhaltende Wirksamkeit verursache".
Als weiter abliegender Stand der Technik kann auch die europäische Patentanmeldung 63 365 angeführt werden, die 1,4-Dihydropyridine beschreibt, bei denen die
3-Carboxylatestergruppe einen Piperidinring (3):
-O-(CH2) j-+- I (3)
umfaßt, worin η für 0 bis 3 und R für Arylalkyl oder Acyl stehen.
Außerdem sind 1,4-Dihydropyridine beschrieben, bei denen ein Arylpiperazinsystem über eine Alkyl- oder Alkoxyalkylkette an die 2-Stellung des Dihydropyridinringes gebunden ist. Aritomi et al in Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3163-71 (1980) offenbaren Verbindungen, welche in
2-Stellung des Ringes die Gruppe der Formel (4)
30
(4)
aufweisen, worin n=2 und R=Alkyl, Aryl oder Arylalkyl sind. Inbesondere ist dort in einem Beispiel die Ver-
3ST2995
Μ/26
bindung (4a) offenbart:
(Aa)
In der europäischen Patentanmeldung 60 674 sind antiischämische und antihypertensive Mittel der Formel (5)
Α.,
beschrieben, worin Y eine Ethylen- oder Propylenkette bedeutet und R für C..-Alkyl, Aryl, Arylalkyl und dergleichen steht. Diese Verbindungen unterscheiden sich aufgrund der verbindenden funktionellen Gruppe und der Ringposition deutlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen. Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten eine α-blockierende Aryl- oder Hetarylpiperazineinheit, die über eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylaminoalky!kette
.^/· ■"■· ""* ' 35Τ2995
Μ/26 049
an die Carboxylat- oder Carboxamid-Funktion in 3-Stellung des Ringes gebunden ist.
Die therapeutische Nützlichkeit der oben beschriebenen, bekannten Verbindungen beruht nach der vorherrschenden q Theorie über deren biologischen Mechanismus auf der Fähigkeit dieser Verbindungen, die Calciumwege bzw. Calciumströme zu blockieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich ρ- von den bekannten Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer Struktur als auch hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sowohl die Calciumwege blockierende als auch a-adrenergische blockierende Eigenschaften. Dies erhöht die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Hypertension und ischämischen Störungen. Es wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmte Funktionen der Blutplättchen inhibieren können.
„p. Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren Säureadditionssalze. In obiger Strukturformel 2 4 5 6
besitzen die Reste R , R , R , R , X, Y und Z die
.iq. 35T2995
M/26 049
5 folgenden Bedeutungen.
R und R bedeuten unabhängig voneinander eine Niedrigalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe. . Dabei bedeutet "Niedrig-
10 alkyl" = C1-C4.
"Alkoxyalkyl" bezeichnet eine C1-C4-Alkylenkette und eine Cj-C.-Alkylgruppe, die mittels eines Sauerstoffatoms damit verbunden ist. In ähnlicher Weise bezeichnen "Alkylaminoalkyl" und "Dialkylaminoalkyl"eine niedrige Alkyl-
15 gruppe und eine Cj-C^-Alkylenkette, die mittels einer
sekundären (-NH-) oder tertiären ("^N-)-Aminogruppe damit verbunden ist.
R bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Bicycloalkenylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Hetarylgruppe, wie Furanyl, Indolyl, Methylthiopyridyl, Thienyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl und dergleichen, oder eine Arylgruppe, wie Phenyl-, Naphthyl- oder substituiertes Phenyl, wobei als Substituent(en) Acetamino-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Cyano-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethylsulfonyl- und Methylsulfonylgruppen und dergleichen eingesetzt werden können.
5 2
30 R steht für R oder eine X-Y-N N-Z -Gruppe.
X steht für 0 oder NH.
Y bedeutet eine Alkylenkette mit 1-5 C-Atomen (insbesondere mit 2-5-C-Atomen), eine Alkylenoxyalkylen-, Alkylenaminoalkylen- oder eine Alkylenthioalkylenkette. Mit Alkylenoxyalkylen sind zwei C.-C,--Alkylenketten (insbesondere C3-C5 Alkylenketten) bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind. In ähnlicher Weise be-
551-2995
zeichnen Alkylenaminoalkylen und Alkylenthioalkylen C^Cg-Alkylenketten (insbesondere C2-C5-Alkylenketten), die über eine NH- oder S-Gruppe miteinander verbunden sind.
Z steht für einen Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylrest, der durch eine oder mehrere Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Cyano-, Halogen- und TrifIuormethyIgruppe substituiert sein kann.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
ρ C
Formel (I) sind solche, bei denen R und R eine Niedrig-
alkylgruppe bedeuten, R eine Nitrophenylgruppe bedeutet, R für eine Niedrigalkylgruppe oder X-Y-N N-Z
steht, X für 0 oder NH steht, Y eine C2-C5-Alkylenkette bedeutet und Z einen substituierten Phenylring darstellt. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen
2 6 Formel (I) sind solche, worin R und R eine Methylgruppe
4
bedeuten, R für eine 2- oder 3-Nitrophenylgruppe steht,
R5 für eine Methylgruppe oder für X-Y-NN-Z steht,
X für 0 steht, Y eine Propylenkette bedeutet und Z einen in 2-Stellung substituierten Phenylring, vorzugsweise eine o-Methoxyphenylgruppe bedeutet.
Der Ausdruck "niedrig" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung, soweit nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als optische Isomere und sowohl als racemische Mischungen dieser Isomere als auch als einzelne optische Isomere vorliegen. Die racemischen Mischungen können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Abtrennung der mit optisch aktiven Säuren erhaltenen diastereomeren Salze und anschließender
■' 35Τ29Γ95
M/26 049
5 Rückumwandlung in die optisch aktiven Basen, in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden.
Wie bereits oben ausgeführt, gehören zu der vorliegenden Erfindung auch die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Derartige Salze leiten sich von organischen und anorganischen Säuren ab. Dazu gehören beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Akonitsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure und Önanthsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachstehenden Verfahren hergestellt werden. Dabei wird mit geeigneten Ausgangsverbindungen eine Hantzsch-Reaktion durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird insbesondere ein modifiziertes Hantzsch-Verfahren gemäß den folgenden Reaktionsschemata eingesetzt. Das allgemeinen Reaktionsverfahren und viele der erforderlichen Zwischenverbindungen sind in der US-PS 4 414 213 beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
M/26
'*' 3512S35
C-X-Y-N N-Z
(I)
Allgemeines Schema:
0
R-CHO +
(X)
(ID
0 R,
(III)
0 C-X-R"
NH^OAc
0 R' (II)
fl
C-X-R"
(IX)
(D
-A3
M/26 049 ^4
4 Im obigen allgemeinen Schema besitzen R und X die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen
0 ft
Bedeutungen. R1 steht entweder für R oder R von der Formel (I) . R" steht entweder für R oder „ ■( \ „
x —IN N — u .
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem Verfahren des oben gezeigten allgemeinen Schemas erhitzt man im allgemeinen eine Zwischenverbindung (IX) und eine Zwischenverbindung (III) entweder als solche oder in Gegenwart eines reaktions-
inerten organischen Lösungsmittels, das aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln ausgewählt sein kann. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Butanol, Hexanol,
Methanol, Dimethoxyethan, Ethylenglykol, Ethanol
und Propanol. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen
ο zwischen etwa 60 und 150 C. Im allgemeinen ist kein
Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich. Die Enamin-Ester- oder-Amid-Zwischenverbindungen (IX) erhält man aus den Zwischenverbindungen (II) bei Bedingungen der Hantzsch-Reaktion (NH.OAc/Alkohol). Die Zwischenverbindungen (IV) (werden nachstehend definiert) isoliert man dabei gewöhnlich nicht, sondern läßt sie unmittelbar mit den Verbindungen (III) reagieren. Die Acylcinnamat-
Zwischenverbindungen der Formel (III) stellt man ge-
wohnlich her, indem man bei den bekannten Reaktionsbedingungen der Knoevenagel-Kondensation arbeitet. Im allgemeinen kondensiert man in geeigneter Weise substituierte Aldehyde und 1,3-Dicarbony!verbindungen zu den Verbindungen (III). Bevorzugte Variationen des oben gezeigten allgemeinen Schemas sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata aufgeführt.
HO-Y-Cl (VI)
Schema 1 (X=O) 1) Diketea
35T2995
CO2-Y-Cl
R (Me)
(Ha)
R4-CH0
(X)
0 (lib)
(HIb)
NH, OAc 4
C-O-Y-N N-Z
R2 (Me) H-N N-Z
(VIII)
(I, X-O)
(I, X-O)
HO-Y-N N-Z \ /
(V)
1) Diketen
R5O C
C-O-Y-N N-Z
(i, x
R 0) R5O2C
*
ΥΎ
C-O-Y-Cl
^N^R2 (Me) H
(VII)
HX-alk-N N-Z (IX)
(mit alk » C -C.-Alkylen)
C-OY-N^ Ji-Z
ζ' HT (Me)
(lic)
R5O2C
(HIb)
.55-
- 13 -
Schema 2 (X = NH)
R4 O
/—ν Diketen 2J^ J^ /—S.
I0N-Y-N N-Z — ► (Me)R4^s^^N_H-Y-N N-Z
\ / oder
R4CHO
(IX) ,x^v^V (Χχ)
R2 Cl
(Ilia)
(IVb)
(I, X-NH)
Schema 3 (X - 0, RJ » YN N-Z)
C-X-Y-N N-Z ^0
(X) ^, (I, X « 0, R5 = YN Ji-Z )
R2(R6)
NH.OAc A
(IVa)
35T2995
M/26 049
5 In obigen Schemata bedeuten R , R , R , R , X, y und Z die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
Gemäß dem Schema 1 unterwirft man eine 1 ,3-Dicarbonylver-
2Q bindung (II) , die man durch Behandlung entweder eines Chloralkanols (VI) oder eines Arylpiperazinylalkanols (V) mit entweder Meldrum1s Säure (man vergleiche: The Merck Index, 10. Edition, 5635, Seite 828 (1984)) wie in Schema 4 oder mit einem Diketen erhält, einer
je modifizierten Hantzsch-Kondensation (Ammoniumacetat/ Ethanol) und setzt · anschließend mit der Cinnamat-Zwischenverbindung (lila) entweder wie im Schema 1b gezeigt zu dem gewünschten Produkt der Formel (I) oder wie im Schema 1a gezeigt, mit dem Chloralkylester (VII) um.
Die Zwischenverbindung (VII) kann man mit einem Arylpiperazin (VIII) oder einem Arylpiperazinylalkylalkohol oder -amin (IX) wie im Schema (1a) gezeigt, zu unterschiedlichen Ausführungsformen der 3-Carboxylatesterverbindungen der Formel (I) umsetzen. Die gemäß den
2g in Schema 1 gezeigten Arbeitsweisen erhaltenen Dihydropyridin-Produkte (I) isoliert man, nachdem man chromatographiert hat, in mäßigen Ausbeuten.
Schema 2 erläutert die Reaktionsfolge zur Her- on stellung der 3-Carboxamide der Verbindungen der Formel
(I). Dazu setzt man gemäß Schema 2 ein Aminoalkylpiperazin (IX), hergestellt aus dem entsprechenden Arylpiperazin (VIII) und einem Chloralkylphthalimid gemäß der bekannten Gabriel-Synthese^mit einem Diketen oder einem geeigneten
O1_ Alkanoylacetylhalogenid zu dem Acetosäureamid (XI) um, co
das man bei den Arbeitsbedingungen einer Knoevenagel-
M/26 049
10
4
Reaktion (R CHO, Piperidin und Essigsäure in Benzol) in das Zimtsäureamid (lila) überführt. Mit den Zwischenverbindungen (lila) und (IVb) führt man die oben beschriebene allgemeine Umsetzung durch und erhält das gewünschte Produkt (I) mit X=NH.
Das Schema 3 erläutert einen Weg, den man zur Synthese symmetrischer Dihydropyridine, d.h. die Carboxylatgruppen in 3- und 5-Stellung sind identisch, einschlägt. Wie dort gezeigt, kondensiert man die Zwischenverbindung (IVa)(hergestellt aus lic bei den Bedingungen
4 einer Hantzsch-Reaktion) mit einer geeigneten R CHQ-Verbindung zu dem gewünschten Produkt (I).
Weitere zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte Zwischenverbindungen (II) und (XI) kann man nach den folgenden Syntheseschemata oder gemäß Modifikationen davon, die dem chemischen Fachmann bekannt sind, herstellen.
2 6
Schema 4 (R und/oder R bedeutet Alkyl)
A.
30 0
0 R
Pyridin
(Msldrum's Säure)
2 /-λ
C-X-Y-N N-Z
IIa, X-O XIa, X-NH
l M/26 049
B.
.29-
VS
Pyridin
1Ai
R5OH
0 R
lib
Für weitere Einzelheiten hinsichtlich des Schemas 4 wird verwiesen auf: Y. Oikawa et al, J. Org. Chem., 43, 2087 (1978).
2 fi
Schema 5 (R und/oder R bedeuten
Alkyl-X-Alkyl)
N—-ei
XV
X-Älkyl
CO2R'
X-Alkyl
XIV (X - 0 ode-r N Alkyl)
Im Schema 5 kann R auch für -Y-N N-Z stehen.
Falls außerdem die in der Formel (XIV) mit "Alkyl" bezeichnete strukturelle Einheit eine in der organischen Synthese übliche 0- oder N-Schutzgruppe darstellt, dann würde die Entfernung dieser Schutzgruppe zu Zwischenver-2 6
bindungen führen, worin R oder R für eine wie oben
yi : 35T2W5
M/26 049
definierte Alkanol- oder Alkylaminogruppe stehen. Im allgemeinen stellt man die Verbindung der Formel (XIV) her, indem man eine kalte (O C)-Lösung der leicht zugänglichen Zwischenverbindung (XV) mit Lithiumdiisopropylamid behandelt und anschließend ein Alkalimetallsalz des X-Alkylreagenz zugibt. Als Beispiel für dieses Reagenz kann man nennen: Natriummethoxid, Natriumethoxid, 2-Phenylethylethoxid, Natriumphenoxid, Lithiummethylamid, Lithiumdimethylamid und Lithiummethylphenylamid. Als Reaktionsmedium wählt man eine inerte organische Flüssigkeit, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran-DMSO. Die Verbindung (XIV) isoliert man und reinigt man durch Chromatographieren an Silikagel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ver-
schiedene nützliche pharmakologische Eigenschaften. Zur Bewertung dieser pharmakologischen Eigenschaften wurden verschiedene biologische in vitro - und in vivoscreening-Verfahren durchgeführt. Als in vitro-screening wurde beispielsweise die Aktivität von Calcium in verschiedenen glatten Muskeln bestimmt, wie z.B. in der dorsalen Aorta, der Pfortader und der Trachea bei Ratten. Affinitäten zur α-Bindung wurden im Hirn und im Herz von Ratten bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen hinsichtlich der Blockade des Calciumeintritts aktiv, wobei sie in etwa so wirksam sind, wie die zum Vergleich herangezogene Verbindung Nifedipin. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der α-Bindung war wesentlich größer als bei Nifedipin, wobei die er-
gg findungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrfach wirksamer waren.
35T2995
M/26 049
10
Dosis-Verschiebungsuntersuchungen hinsichtlich des Ansprechens auf Phenylephrin bei Ganglion-blockierten, anesthetisierten Ratten zeigte, daß die a-adrenergische Rezeptorblockade das pharmakologische Ergebnis der α-Bindung war. Die Methodologie ist beschrieben von Deitchman et al, in J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980) .
Zu den durchgeführten in vivo-Tests gehörte beispielsweise die Untersuchung der vasodilatatorischen Wirkungen, die mit Ganglion-blockierten Ratten erhalten wurden, denen Angiotensin-II verabreicht worden war. Dazu zählen auch die antihypertensiven Screening-Ergebnisse, die entweder mit spontan \hypertensiven Ratten (SHR) oder Ratten, denen DOCA-SaIz verabreicht worden war, erhalten wurden. Im allgemeinen ging bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine vasodilatatorische Aktivität einher mit einer Aktivität hinsichtlich der Calciumblockade. Die antihypertensiven Screening-Daten deuteten darauf hin, daß eine gute Wirksamkeit hinsichtlich der Calciumblockade und der a-adrenergischen Blockade die besten antihypertensiven Wirkungen erzielt. Eine am meisten bevorzugte Verbindung, BMY 20064
30 35
OCH.
H3CO2C
BMY 20064
Μ/26 049
wurde oral sowohl an Ratten mit normalen Blutdruck als auch an spontan hypertensive Ratten verabreicht, wobei die Ratten bei Bewußtsein waren. Dosen von 1 und 10 mg/kg führte bei den Ratten mit normalem Blutdruck zu einem maximalen mittleren arteriellen Blutdruckabfall von 25 bzw. 53 mm Hg und bei den spontan hypertensiven Ratten zu einem maximalen mittleren arteriellen Blutdruckabfall von 34 bzw. 100 mm Hg.
Dieses bei beiden Rattengruppen beobachtete Ansprechen des mittleren arteriellen Blutdrucks war am Anfang
15 ( <10 min) schnell und der signifikante mittlere
arterielle Blutdruck hielt für >4 Std. nach der höheren Dosis an BMY 20064 an.
Außerdem wurden BMY 20064 und Nifedipin bei anesthetisierten Hunden (Beagle) getestet, um die akute hämodynamische Wirkung dieser Verbindungen im Vergleich zu testen. Die beiden Verbindungen besaßen bei diesem hämodynamisehen Modell eine ähnliche Wirksamkeit und ein ähnliches hämodynamisehes Profil.
Die zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten spezifischen Tests wurden nach den folgenden Verfahren oder mit geringen Abweichungen durchgeführt. Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
30 spezifische Blockierungswirkung auf die Calciumionen-
kanäle bzw.-ströme ausüben, ergibt sich aus den in vitro-Tests, die darin bestanden, daß längsgerichtete Streifen glatter Muskulatur vom Ileum von Meerschweinchen in Bädern suspendiert wurden, welche Tyrode-Lösung enthielten und bei 37°C gehalten wurden und außerdem mit 95 % Ο~- 5 % CO2 belüftet wurden. Die Gewebe wurden vor dem Beginn
2ßS
M/26 049
der Experimente 60 Minuten äquilibriert. Ein einzelnes Ansprechen auf Carbachol wurde erhalten und bei allen Experimenten als Kontrolle (Maximum) verwendet. Zwischen den nachfolgenden Dosen wurden die Gewebe re-äquilibriert und mit Tyrodes-Lösung alle 15 Minuten gewaschen. Zur Untersuchung der Wirkung der Verbindungen wurden die Gewebe dem Antagonisten 10 Minuten vor der Carbacholzugabe ausgesetzt. Bei allen Experimenten wurde nur ein Antagonist bei jeder Konzentration bei jedem Gewebe getestet. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als molare Konzentration an Antagonisten, welche das Ansprechen der Muskeln um 50% inhibieren. Da der Calciumantagonismus im allgemeinen die Anregungs-Kontraktionskupplung bei der vaskulären glatten Muskulatur inhibiert, rufen Mittel dieser Art im allgemeinen eine Vasodilatation hervor. Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hilfe des Modells, bei dem Ratten eingesetzt werden, deren Ganglien-blockiert sind und denen Angiotensin-II verabreicht wurde (Deitchman et al, J. Pharmacol. Methods, 3, 311 - 321 (1980)) zeigen, daß Vasodilatation und gleich-
25 zeitig eine Erniedrigung des Blutdrucks eintritt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden außerdem mit Hilfe von in vitro und in vivo-Labortests untersucht, die entwickelt wurden, um Aussagen über das Potential eines Arzneimittels treffen zu können, das Herzgewebe vor Schäden zu schützen, die durch Ischämie hervorgerufen werden. Bei diesen Tests macht man sich die bekannte Relation zwischen der progressiven Verarmung an energiereichem Phosphat und dem Beginn der lethalen
35 Zellverletzung beim ischämischen Myocardium zunutze.
Μ/26 049
5 Die Ergebnisse dieser Screening-Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiischemisch wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem wirk-Iο sam hinsichtlich der Inhibierung verschiedener Aspekte der Blutplättchenfunktion. Diese Veränderungen sind"unabhängig von^er durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufenen Calciumblockade. Dies geht aus der Tabelle 1 hervor, in welcher die Wirkungen von BMY 20064 den Wirkungen zweier zum Vergleich herangezogener Blocker des Calciumeintritts, nämlich Nifedipin und Verapamil, gegenübergestellt sind.
Tabelle 1
Im Vergleich gegenübergestellte Wirkungen von Calcium
Blockern (Calcium Entry Blockers) auf verschiedene Aspekte der Blutplättchenfunktion in plättchenreichem Plasma (Kaninchen)
Kollagen-
Aggregation		 Aktivität (EC 5Qin mg/ml) Blutgerinsel-
Rstraktion
Verbindung 176 Änderung der
Gestalt		 Plättchen-
freigabe-
reaktion		 5*128
Nifedipin 151 >-128 y-ns > 128
Verapamil 11 128 84 0,1
BMY 20064 12 12
Es ist ersichtlich, daß hinsichtlich der Wirkungen zwischen der Verbindung BMY 20064 und den Vergleichsverbindungen
* 3512935
M/26 049
auf die Plättchenfunktion nur eine geringe Ähnlichkeit besteht.
Zusammenfassend läßt sich im Blick auf die vorherige
Diskussion der biologischen Aktivitäten feststellen, daß
10 die erfindungsgemäßen Verbindungen cardiovaskuläre
Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie zur Behandlung von Hypertension und Ischemie besonders geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit eingesetzt werden, um Hypertension oder Ischemie bei Säugetieren (Mensch und Tier) zu behandeln. Dazu verabreicht man systemisch eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon an ein Säugetier.
Aufgrund der mit Hilfe der Tierversuche erhaltenen Ergebnisse sollte eine wirksame orale Dosis etwa 1 bis
20 mg/kg sein. Eine wirksame parenterale Dosis sollte
niedriger sein und etwa von 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht betragen.
Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen klinisch
ein, dann muß die Dosierung und der Dosierungsplan in
jedem Fall sorgfältig gewählt werden. Dazu ist das
Fachwissen des therapierenden Arztes heranzuziehen und das Alter, das Gewicht und der Zustand des Empfängers, die Verabreichungsart und die Art und Schwere der Krankheit zu berücksichtigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen auf die gleiche Weise
verabreicht wie die Vergleichsverbindung Nifedipin. Die tägliche orale Dosis wird daher etwa 5 bis etwa 50 mg, vorzugsweise 10 bis 20 mg, verabreicht 1 bis 3 χ täglich betragen. In einigen Fällen kann ein ausreichender
35T29*95
M/26 049
therapeutischer Effekt auch mit niedrigen Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind.
IQ Unter systemischer Verabreichung wird im Rahmen der
vorliegenden Anmeldung eine orale, rektale und parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichung verstanden. Im allgemeinen ist bei oraler Verabreichung, welche die bevorzugte Verabreichungsart darstellt, eine größere Menge des Wirkstoffes erforderlich, um dieselbe Wirkung zu erzielen wie bei parenteraler Verabreichung. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in einer solchen Menge verabreicht,
on die zu wirksamen antihypertensiven und/oder antiischämischen Wirkungen führt, ohne dabei jedoch schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Form pharmazeutischer
Mittel verabreicht. Derartige Mittel enthalten eine wirksame antihypertensive und/oder anti-ischämische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, OQ gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Für die Durchführung einer derartigen Behandlung geeignete pharmazeutische Mittel enthalten im allgemeinen 95 bis 0,5 % mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit dem pharmazeutischen gc Träger. Der pharmazeutische Träger umfaßt ein oder mehrere feste, semi-feste oder flüssige Verdünnungsmittel,
M/26 049
Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien, die nicht toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d.h. physikalisch voneinander getrennt vorliegende Einheiten, die eine ,Q vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, wobei die Menge einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, welche nach den angestellten Berechnungen den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt. Die Dosiseinheiten können eine 1-, 2-, 3-, 4- oder mehrfache
,._ einzelne Dosis oder in alternativer Weise die Hälfte, Ib
ein Drittel oder ein Viertel einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine so große Menge, daß der gewünschte therapeutische Effekt nach Verabreichung bei einer Anwendung von einer oder
mehreren Dosiseinheiten nach dem vorbestimmten Dosierungs-20
plan erzielt wird (gewöhnlich eine volle Tagesdosis oder die Hälfte, ein Drittel oder ein Viertel davon, die 1 x, 2x, 3x oder 4x pro Tag verabreicht wird). Es können auch andere Wirkstoffe vorhanden sein. Pharmazeutische
Mittel, die etwa 1 bis 50 mg des Wirkstoffes pro Einheits-25
dosis bereitstellen, sind bevorzugt. Die pharmazeutischen Mittel werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wässrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elexieren und wässrigen Lösungen hergestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Träger enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragcanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat,
Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, 35
Μ/26 049
Talk, Polyethylenglykol oder Silika), desintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Befeuchtungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Für parenterale Mittel setzt man Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern ein. So stellt man pharmazeutische Mittel für intravenöse Injektionen in Form von wässrigen Lösungen und für intramuskuläre Injektionen in Form öliger Suspensionen bereit. Derartige Mittel, die die gewünschte Klarheit und Stabilität besitzen und die zur parenteralen Verab-
j^g reichung geeignet sind, erhält man indem man 0,1 % bis 10 Gew.-% des Wirkstoffes in Wasser oder einem Träger löst, welcher aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykolen oder Mischungen davon, besteht. Die Polyethylenglykole bestehen
2Q aus einer Mischung nicht-flüchtiger, im wesentlichen flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und deren Molekulargewicht zwischen etwa 200 und 1500 liegt.
oc Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf 0C, sofern nichts anderes angegeben ist. Die NMR-Daten betreffen die chemischen Verschiebungen (6), die ausgedrückt sind in parts-per-million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS , interner Standard). Die für die verschiedenen Verschiebungen bei den Protonen-NMR-Daten angegebenen relativen Flächen entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist wiedergegeben als breites Singulett (bs),
M/26 049
5 Singulett (s), Multiplett (m) , Duplett (d) oder
Quartett (q). Deuterodimethylsulfoxid wird mit DMSO-dg und Deuterochloroform mit CDCl-, abgekürzt. Hinsichtlich der IR-Spektren sind nur die Wellenzahlen (cm ) solcher Absorptionen angegeben, die für die Identifizierung jQ funktioneller Gruppen Bedeutung haben. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Ergebnisse der Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.
Herstellung von Zwischenverbindungen
20 A. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II)
Beispiel 1
ok 2-Chlorethyl-Acetoacetat
Eine Lösung aus 75 g (0,403 mol) 5-(1-Hydroxyethyliden) 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,6-dion (vergl.: Oikawa, et al, J. Org. Chem. 43, 2087-2088 (1978)) und 200 ml OA 2-Chlorethanol erhitzt man 5 Stunden auf 125 C. Nach Kühlen der dunklen Lösung auf Raumtemperatur entfernt man überschüssiges 2-Chlorethanol im Vakuum und destilliert den erhaltenen Rückstand, wobei man 49,4 g (47 %) des Produktes als klare Flüssigkeit erhält, Sp. 80 - 85°C/0,4 mm (0,53 mbar).
™' 35i 2*995
M/26 049
Beispiel 2 S-Chlorpropyl-Acetoacetat
Zu 3-Chlorpropanol (47,3 g; 0,50 mol) und einer
10 Q
katalytischen Menge Triethylamin gibt man bei 65 C tropfenweise 42 g (0,50 mol) Diketen. Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei 65°C. Nach Destillation des Rückstandes erhält man 72,9 g (82%) des Produkts als klare Flüssigkeit, Sp. 78 - 85°C bei 150 mmHg (200 mbar).
Weitere Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) kann man durch Modifizieren obiger Beispiele herstellen.
20
B. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III)
Beispiel 3 Methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylen]-3-oxobutanoat
Eine Lösung aus 151 g (1,00 mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 116 g (1,00 mol) Methylacetoacetat, 10 ml Eisessig, 4 ml Piperidin und 400 ml Benzol erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß, wobei man 21 ml Wasser mit Hilfe eines Dean-Stark-Abscheiders entfernt. Die dunkelgelbe Lösung kühlt man auf Raumtemperatur, wobei sie sich verfestigt.
M/26 049
Man filtriert ab, wäscht mit Ether und erhält 180 g eines gelben Feststoffes. Weitere 23 g des Produkts erhält man aus dem FiItrat. Die Gesamtausbeute beträgt somit 203 g (82 %), Schmp. 145 - 146°C (Literaturschmp. 158°C; vergleiche'.Meyer et al, Arzneim.-Forsch/Drug Research, 31, 407 (1981)) .
Beispiel 4
15 EtJayl-2-?[ (3-nitrophenyl) methylen] -3-oxobutanoat
Diese Verbindung stellt man gemäß der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise in molaren Mengen her, setzt jedoch Ethylacetoacetat statt des Methylesters ein. Umkristallisation aus Ethanol ergibt 182 g (69%) des Produkts als gelben Feststoff, Schmp. 103-106°C (Literatur-Schmp. 1100C; vgl. Ruheniann, J. Chem. Soc. 83, 717 (1903)) .
Die Daten für weitere Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III), die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
M/26 049
Tabelle 2
Weitere Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III)
III
Bsp. R4 Rr Siedepunkt
(C/0,1 mm
(0,133 mbar)		 - Schmp.
(0C)
5 m-Nitrophenyl i-Propyl - -
6 m-Nitrophenyl Butyl - -
7 m-N i tropheny1 Me thoxye thyI - -
8 m-Nitrophenyl Dimethylamino- -
ethyl -
9 p-Nitrophenyl Ethyl 160-170 59,5-61 ,5
10 Cyclohexyl Ethyl 120-130 -
11 1-Naphthyl Ethyl - -
12 3-Indolyl Ethyl 118-120 121-122,5
13 2-Furanyl Ethyl 110-120 -
14 2-Thienyl Ethyl 145-165 -
15 3-Pyridyl Ethyl 134-140 -
16 2-Bicyclo- Ethyl -
heptenyl
M/26 049
Fortsetzung Tabelle 2
Bsp.
Siedepunkt Schmp.
(°C/0,01mm (0C) (0,133 mbar)
17 Phenyl Ethyl
18 m-Cyanophenyl Ethyl
19 o-Chlorphenyl Ethyl
20 m-Hydroxy-p- Ethyl
nitrophenyl
21 o-Fluorphenyl Ethyl
22 m-Chlorphenyl Ethyl
23 m-Trifluor- Ethyl
methylphenyl
24 p-Hydroxy-m- Ethyl
nitrophenyl
25 o-Methoxy- Ethyl
phenyl
26 m-Methylphenyl Ethyl
27 p-Hydroxy-m- Ethyl
me thoxy pheny1
28 p-Acetamido- Ethyl
phenyl
29
30		 m-Methyl sulfonyl"
phenyl
m-Trifluor-		 Ethyl
Ethyl
methylsulfonyl-
phenyl
31 o-Chlor-m- Ethyl
nitrophenyl
97 130-160
130
120-123 100-110
140
110-112
10 15
25
M/26 049 Fortsetzung Tabelle 2 R4 R5 Siedepunkt Schmp.
(°C/0,01mm (0C)
(0,133 mbar))
o-Nitrophenyl Methyl
Bsp m-Nitrophenyl Methyl - 145-146
32 m-Nitrophenyl n-Propyl
33 m-Nitrophenyl 2-Chlorethyl - 68-76
34 m-Nitrophenyl 3-Chlorpropy1
35 2,3-Dichlor-
phenyl		 Methyl
36 2,3-Dichlor-
phenyl		 MethoxyethyI
37 4-Benzoxadiazolyl Methyl
38 4-Benzthia-
diazolyl		 Ethyl
39 3-(2-Methylthio-
pyridinyl)		 Methyl
40
41
30 35
Μ/26 049
5 C. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V)
Beispiel 42
4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinpropanol
Die Herstellung dieser und anderer Zwischenverbindungen
der allgemeinen Formel (V) ist beschrieben in:
Wu, et al, J.Med.Chem. 12, 876 (1969). Eine Mischung aus
1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (10,0 g; 52,1 mmol), 15
3-Chlorpropanol (4,25 g; 45,0 mmol), mikropulverisiertem Kaliumcarbonat (6,21 g; 45 mmol) und 75 ml Acetonitril
erhitzt man 23 Stunden am Rückfluß. Nach Kühlen auf
Raumtemperatur gibt man 200 ml Wasser zu, extrahiert die erhaltene Mischung mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Fraktionen mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt flüchtige Bestandteile im Vakuum ab. Man erhält 11,7 g des rohen Alkohols. Nach Umkristallisation aus
Acetonitril erhält man 9,4 g (72%) des Produkts als
weißen Feststoff, Schmp. 94-95°C.
D. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VII) 30
Beispiel 43
2-Chlorethyl-methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-
phenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
M/26 049
Ammoniumacetat (3,85 g; 50,0 mmol) gibt zu einer Lösung aus 8,25 g (50,0 mmol) Acetoacetat (hergestellt gemäß Beispiel 1) und 50 ml absolutem Ethanol und erhitzt die erhaltene Lösung unter Stickstoff 1 Stunde am Rückfluß. Dann gibt man 12,5 g (50,0 mmol) des gemäß Beispiel 3
10 erhaltenen Cinnamat-Zwischenproduktes zu und erhitzt
die erhaltene gelbe Lösung 12 weitere Stunden am Rückfluß Nach Kühlen auf Raumtemperatur entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol, wobei man einen gelben Feststoff erhält,
15 Schmp. 129 - 131°C (Literatur-Schmp. 1300C; vgl.
Iwanami et al, Chem.Pharm. Bull. 27, 1426 (1979)).
Beispiel 44 20
3-Chlorpropyl methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
Man verfährt gemäß der im Beispiel 43 beschriebenen Arbeitsweise, setzt jedoch die gemäß in Beispielen 2 und 3 erhaltenen Zwischenverbindungen ein. Die Titelverbindung erhält man so in 99%-iger Ausbeute (50 mmol Ansatz) als gelben Feststoff, Schmp. 125 - 1300C.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 45 35
"·■* :35-ί2·9"95
Μ/26 049
2-[4-(2-Methoxyphenyl-i-piperazinyl)ethyl]-methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat-dihydrochlorid-Hydrat
Eine Lösung aus der gemäß Beispiel 43 hergestellten Zwischenverbindung (VII) (1/98 g; 5,00 mmol), 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,05 g; 5,5 mmol), Triethylamin (0,61 g; 6,04 mmol) und 25 ml Tetrahydrofuran erhitzt man unter Stickstoff 36 Stunden am Rückfluß.
Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum löst man den Rückstand in 2-Propanol, gibt 50 ml 10%-ige wässrige HCl (V:V) zu und erhitzt die Lösung 15 Minuten auf einem Dampfbad. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wäscht man die vereinigten organischen Fraktionen mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man ein braunes öl erhält. Das öl kristallisiert man
aus Ethanol:Ether um und erhält 1,7 g (55%) des Produkts 25
als hellbraunen Feststoff, Schmp. 159 - 1600C (Zers.).
Analyse für C29H34N4O7- 2HCl· 0,7 H2O:
CHN
berechnet: 54,76 5,93 8,81 30 gefunden: 54,87 6,21 8,78
NMR(DMSO-dg): 2,36 (3,s); 2,45 (3, s); 3,45 (10, m) ;
3,62 (3, s); 3,87 (3, s) ; 4,55 (2, m) ; 5,09 (1, s); 7,08 (4, m); 7,70 (2, m);
8,06 (2, m); 8,45 (2, bs); 9,60 (1, bs). 35
IR(KBr): 755 1015, 1100, 1120, 1215, 1350, 1485,
1530, 1650, 1700, 2450, 3360 cm"1.
M/26
Beispiel
[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)ethyl] methyl-1,4-dihydro-2/6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
10 Nach der im obigen Beispiel 44 beschriebenen Arbeitsweise erhitzt man eine Lösung aus der Dihydropyridin-Zwischenverbindung (VII) und Phenylpiperazin unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Säureakzeptor in Acetonitril am Rückfluß. Nach Bildung des Hydrochloride und
1^ Kristallisation aus Acetonitril-Isopropylether erhält man das Produkt in 15%-iger Ausbeute als gelben Feststoff, Schmp. 201 - 2040C.
Analyse für C 28H32N4°6' HC1: 20
C HN
berechnet: 60,37 5,97 10,06
gefunden: 60,48 6,11 10,30
NMH (DMSO-d6): 2.32 (3,s); 2.40 (3,s); 3.21 (6,n); 3.44
(4,m); 3.60 (3,s); 4.48 (2,o); 5.04 (l,s); 6.92 (3,m); 7.28 (2,a); 7.64 (2,a); 8.01 (2,o); 9.40 (l,bs); 11.65 (l,bs).
30 IR ^r)5 6^5, 755, UOO, 1120, 1215, 1350, 1480, 1525,
1670, 1700, 2430, 3280 an"1.
:35-1'2-395
M/26
Beispiel
[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propy1] methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridincarboxylat-Hydrat
Eine Lösung aus der gemäß obigem Beispiel 44 hergestellten Dihydropyridin-Zwischenverbindung (VII) (8,65 g; 20 mmol), 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (4,1 g;
1^ 20 mmol), Triethylamin (6 g) und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in 50 ml Acetonitril erhitzt man 48 Stunden am Rückfluß. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verreibt man den Rückstand in Acetonitril und erhält 3,5 g (17%) des Produkts als
gelben Feststoff, Schmp. 70 - 75°C.
Analyse für C30H36N4O7O^ H3O:
C HN
berechnet: 62,81 6,50 9,77
gefunden: 62,50 6,41 9,43
NMR (DMSO-d,): 1.72 (2,o); 2.30 (6,s); 2.40 (6,a); 2.92 ο
(4,a); 3.56 (3,s); 3.77 (3,s); A.02 (2,m); 5.02 (l,s); 6.87 (4,m);
7.59 (2,m); 8.00 (2,o); 9.01 (l.bs).
IR (KBr): 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500, 1530, 1685, 1700, 3400 cm"1.
M/26 049
5 Beispiel 48
Methyl 1,4-dihydro-S-[[[2-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)]ethyl 3 amino]carbonyl-2,6-dimethyl-4-
(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat
1,85 g (22,0 mmol) Diketen gibt man tropfenweise und langsam zu einer Lösung von 1-(2-Aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin (4,7 g; 22 mmol; vgl. Mull et al,
J. Med. Pharm. Chem., 5, 944 (1962) für die Herstellung) in 20 ml absolutem Ethanol (die Lösung ist auf O0C gekühlt) . Nach beendeter Zugabe läßt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 30 Minuten. Man engt im Vakuum ein und erhält 5,5 g der rohen Acetsäure-
2Q amid-Zwischenverbindung als klares öl, das man ohne weitere Reinigung verwendet.
Die Knoevenagel-Kondensation führt man durch, indem man eine Lösung aus 3-Nitrobenzaldehyd (2,25 g; 15 mmol), 2g der Acetosäureamid-Zwischenverbindung, 5 Tropfen Eisessig und 3 Tropfen Piperidin in 25 ml Benzol mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und Flash-Chromatographie (5% Methanol:Chloroform) erhält man 4,35 g (44%) des Produkts als gelbes Öl.
Einen Teil dieses gelben Öls (3,5 g; 7,7 mmol), Methyl-
3-aminocrotonat (3,9 g; 7,8 mmol) und 40 ml 2-Propanol erhitzt man über Nacht (18 Stunden) am Rückfluß. Nach Einengen im Vakuum erhält man 3,5 g eines gelben gummig5 artigen Produkts. Nach Flash-Chromatographie (2 %
Methanol:Chlorform; 3% Methanol Chloroform; und dann
s°- -:. ^ :-::3S-r2^:95
M/26 049
5 4 % Methanol:Chloroform) erhält 0,73 g (17%) des Produkts als gelben Schaum, Schmp. 83 - 88 C.
Analyse für C29H35N5O5-O^ CHCl3:
C HN
berechnet: 61,15 6,19 12,21
gefunden: 61,08 6,18 11,93
NMR (CDa3): 2.30 (6,s); 2.54 (6,m); 3.01 (4,m); 3.32 IE (2,m); 3.63 (3,s); 3.85 (3,s); 4.96 (l,s); 6.16 (l,bs); 6.26 (l.bs); 6.92 (4,o); 7.38 (l,m); 7.68 (l,m); 8,05 (2,o).
IR (KBr): 750, 1110, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, 1660 an"1.
Beispiel 49
Methyl-1,4-dihydro-S-[[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]carbonyl]-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat
Diese Verbindung stellt man auf ähnliche Weise wie im
Beispiel 48 beschrieben her, setzt jedoch als Ausgangs-
Verbindung Aminopropylpiperazin (beschrieben von Wu et al, in J.Med.Chem., 12, 876 (1969)) ein. Das gewünschte Produkt isoliert man als gelben Schaum, Schmp. 70 - 80 C,
Analyse für C30H37N5Og-O^ HCl3:
C HN
berechnet: 59,72 6,17 11,45
gefunden: 59,54 6,17 11,38
10
» 3512595
M/26 049
NMR (CDCl3): 1.65 (2,a); 2.17 (3,s); 2.31 (3,s); 2.52 (6,m); 3.00 (4,a); 3.38 (2,a); 3.53 (3,s); 3.85 (3,s); 4.99 (l,s); 5.90 (l,bs); 6.89 (5,m); 7.52 (2,a); 8.03 (2,o.).
IR (KBr): 750, 1115, 1230, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, und 1680 cm"" .
Beispiel 50
.c bis-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,4-Ib
dihydro-2,6-dimethy 1-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridindicarboxylat-Dihydrochlorid
Zu einer Schmelze der gemäß obigem Beispiel 42 hergestellten Piperazin-Zwischenverbindung (V) (5,00 g; 20,0 mmol) in einem Ölbad von 105 C gibt man langsam Diketen (1,68 g; 20,0 mmol). Nach beendeter Zugabe gibt man 50 ml absolutes Ethanol, Ammoniumacetat (1,20 g; 16 mmol) und 3-Nitrobenzaldehyd (1,58 g; 10,4 mmol) zu und erhitzt die erhaltene Lösung 17 Stunden am Rückfluß. Nach Kühlen auf Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und erhält 8,5 g eines dunkelgelben Öls. Das Öl nimmt man in Methylenchlorid auf und wäscht mit 2 Portionen 10%-iger, wässriger HCl (V:V) und engt die organische Schicht ein, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Nach Umkristallisation aus Ethanol-Ethylether erhält man 2,95 g (35%) des Produkts als gelben Feststoff, Schmp. 155 - 175°C (Zers.)
35
•52· .:. .:-':·-:"τ35*ΤΖ595
4HJL
Μ/26 049
5 Analyse für C 43H54N 6 O 8· 2HCl · 0,5 H3O:
C HN H2O
berechnet: 59,72 6,64 9,72 1,04 gefunden: 59,67 6,90 9,54 1,04
NMR (DMSO-(J6): 2.18 (4,m); 2.38 (6,s); 3.18 (12,o); 3.U
(8,m); 3.79 (6,s); 4.08 (A,n); 5.00 (l,s); 6.93 (8,m); 7.70 (2,m); 8.02 (2,m); 9.46 (l.bs).
IR (KBr): 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550, 1665,
1710, 2640, and 3400 ca"1.
20 Beispiel 51
4-[4-[(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl] methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-
pyridindicarboxylat-Dihydrochlorid
Diketen (4,6 g; 0,055 mol) gibt man tropfenweise zu 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinbutanol (13,2 g; 0,05 mol) (GB-PS 803 403) bei 1000C. Die Schmelze erhitzt man 20 Minuten auf 1000C. Die Schmelze löst man in
200 ml Ethanol und gibt Ammoniumacetat (3,5 g; 0,05 mol) zu. Die Lösung erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß, gibt Methyl-m-nitro-2-acetylcinnamat (8,4 g; 0,05 mol) zu und erhitzt weitere 17 Stunden am Rückfluß. Man engt die Lösung im Vakuum ein, reinigt den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (2% MeOH in CHCl3 an Silikagel)
^53' -'--;—■ -351Z995
M/26 049
und überführt das Produkt mit ethanolischer HCl in das Hydrochlorid, wobei man 1,55 g (4,7 %) des Produkts erhält , Schmp. 110 - 1300C.
Analyse für C31H38N4O7- 2HCl ,14 6 H 8 N
C ,35 6 ,19 8 ,60
berechnet: 57 ,39 ,51
gefunden: 57
In der nachstehenden Tabelle 3 sind weitere Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt. Diese Verbindungen werden gemäß den in den Beispielen 45 bis 51 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
Die physikalischen Daten, soweit vorhanden, der in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 4 wiedergegeben.
Tabelle
Pysikalische Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Analyse
Name
i3-fl-(2-Pyrimidinyl)-4-pipera*inylJpropyll
Methyl 1,4-dlhydro-2,o-dimethyl-«-(3-nitrophenyl)-3,5-
pyrldln-dicarboxylat -Hydrochloride Acetonitril -Solvat
Biei3-fl-(2-PyrimidinylM-piperazinyl)propylJ
l,4-Dlhydro-2,6-dimethyl-4-(3-nltrophenyl)-3,5- pyridin-dicarboxylate-Hydrochlorid
f3-i4-(3-Cyano-2-pyridinyl)-l-piperazinylJpropylJ Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyrldlnedicarboxylat — Hydrochlorid
(3~f4-f3-CfB:ifluormethyl)phenylJ-l-plpera«inylJpropylJ Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dlmethyl-4-(3-nltrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat —Hydrochlorid
Ethyl f3-f4-(2-Methoxyphenyl)-l-plperazlnyl)propyl] 1.4-Dihydro-2,6-diraethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyrldln~dlcarboxylat —Hydrochlorid - Hydrat
f3-if3-i4-(2-Methoxyphenyl)-l-plperaclnyl)propyl]amlno)-propylj Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5~pyridin-dicarboxylat - Dihydrochloride Hydrat-
Schmp. TC) ilW.I».
C, 		57 1 ·
.56 		gefur den 94 T t · * <
97-110 H, 5 .93 57 .28 42
N, 15 .90 6 .00 21 t K 1 ι t c
C, 58 .22 15 .95 ψ * CO
92-105 H. 6 .21 57 .93 90 f cn,; .
N. 18 .35 6 .32 79
c. 58 .34 18 .43 74
230-232 H. 5 .57 58 .36 cc» :
CO "
N, 14 .06 5 .66
C, 56 .38 14 .08
215-217 H, 5 .36 55. 99
N. 8 77 5. 53
C. 60. 09 8.88
unscharf H. 6. 43 59.
N, 9. 04 6.
9.
C. 55. 95
unscharf H. 6. 87 55.
N. 9. 89 6.
9.
Fortsetzung Tabelle 4
Bsp. Name
[2-i2-(4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperaKinyllethoxylethyll Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nltrophenyl)-3,5-pyrldin-dlcarboxylat— Hydrochlorld -Hydrat
BIS(2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazlnyl]ethoxy]ethyl] l,4-Dlhydro-2,6-diniethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyrldin-dicarboxylat -Tetrahydrochlorid -Monohydrat
(2-Methoxyethyl) [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyllpropyl] l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nltrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat—Monohydrat'
[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperaiinyllpropyll Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridln^dlcarboxylat—Monohydrochlorld—Hemihydrat
{3-t4-(3-(Chlorphenyl)~l-piperazlnyl]propyll Methyl 3,4-Dlhydro-2t6-dlmethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5- pyridln-dlcarboxylat—Monohydrochlorld
f3-l4-(4-(Fluorphenyl)-l-plperazlnyllpropyll Methyl Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyrldln-dlcarboxylat
BTS{3-(4-(4-(Fluorphenyl)piperazinyl]propyl] l,4-Dihydro-2,6-dlmethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridln-dlcarboxylat
Analyse
Schmp. (0C) berech. 58.00
6.31
8.73 		gefunden 57.65
6.21
8.55
103-113 C.
H.
N. 		53.68
6.41
8.35 		53.42
6.70
8.13
178-180 C,
H.
N, 		59.58
6.41
8.68 		59.58
6.48
8.87
212-216 C.
H,
N, 		59.06
6.28
9.18 		59.19
6.21
9.12
120-130 c.
H,
N, 		57.52
5.66
9.25
60.03
6.02
10.14 		57.90
5.71
9..42
1 ft * « ■ ■
62.92 ,
6.0*<Γ"
9.88*
97-102
126-128 		C.
H.
N.
C.
H,
N, 		64.89
6.38
11.07 		64.81. *:'
6.47:,
11.05!
175-176 C.
H.
N.
cn
Λ
ι III*
NJ
CO
CO
cn
Bsp.Nr,
Tabelle
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R.
R2 R4
L·
Me 3-NO2Ph
Me 3-NO2Ph
Me 3-NO2Ph
Me 3-NO2Ph
Me 3-NO2Ph
Me 3-NO3Ph
Me 3-NO2Ph
Me 3-NO3Ph
Me 3-NO2Ph
Me 2-NO2Ph
Me 3-NO Ph
Rfi _X
Me U
Me 		0
R a)
R3 		Me 0
Me Me 0
Me Me 0
Et Me 0
Me Me 0
Me Me 0
R a)
R3 		Me 0
MeOCH2CH2- Me 0
Me Me 0
Me Me 0
<CH2>3
<CH2)3
2-pyrlmidinyl
2-pyrlmldlnyl
2-(3-CN-pyridyl)
3-CF3Ph
2-MeOPh
2-MeOPh
2-MeOPh
2-MeOPh
2-MeOPh
2-MeOPh
3-ClPh
cc· :
CO '
cn
Fortsetzung Tabelle 3
■Ren Nr. R R. R, h X
Xj O fJ · JLi J- ·
63 		■~~2
Me 		—4 —
3-NO2Ph 		J
Me 		Me 0
64 Me 3-NO2Ph Ra)
R3 		Me 0
65 Me 3-NO2Ph Me Me 0
66 Me 3-NO2Ph Me Me 0
67 Me 3-NO2Ph Ra)
R3 		Me 0
68 Me 3-NO2Ph ME2NCH2CH2 Me 0
69 CH2OH 3-NO2Ph Me Me 0
70 Ql2OMe 2,3-ClPh MeOQI2Ql2 Me 0
71 QI2NMe2 2-NO2Ph Et Me 0
72 Me 4-C6H3N2O Me Me 0
73 Et 4-C6H3N2S Me Me 0
74 Me 3-CNPh Et MeOCH2 0
75 MeOCH 3-CJl.NS
ο ο 		Me Et 0
76 MeJNCIl 2-NO2 Me Me 0
-(CH2)3-
-(CH-) ·>—
-(CH2)3- -(CH2)3-
-(CHj)3-
ΓΛ
a) R3= Y-N N-Z; d.h. Verbindungen mit R5=R3 um die symmetrischen.3,5-Dicarboxylat-dihydropyridine.
. Es handelt sich dabei
4-FPh I
Ϊ
4-FPh 1C
C
2-CF3Ph
2-MePh • ν
2-MePh *
2-MeOPh
2-MePh
3-ClPh
3-MeOPh
2-MeOPh
2-MeOPh
3-Cr-rn
2-MeOPh
3-FPh
KjJ '
co : :
CD" '
cn
Fortsetzung Tabelle 4
Analyse
Bsp. Name
Methyl [3-[A-(2-Trifluor methyl)phenyl]-l-plper«zlnyl) propyl1 1,A-Dihydro-2,6-dimethyl-A-(3-nitrophenyl)- 3,5-pyrldln-dicarboxylatt
Methyl [3-[A-(2-Methylphenyl)-l-piperassinyl]propyl] ],4-Dlhydro-2,6-dimethyl-A-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylati
BTS[3-iA-(2-Methylphenyl)-l-piperazinyl]propyl] 1,A-Dihydro-2,6-dimethyl-A-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dlcarboxylat
[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl) (3-r4-(2-Methoxyphenyl)-l piperazinyljpropyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-A-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat -Trihydrochlorid
Schrnp. TC)
151-153 		berech.
C, 59.80
H, 5.52
N, 9.30 		65.68
6.61
10.21 		gefunden
59.90
5.62
9.05
12O-12A C,
H.
N, 		68.78
7.25
11.19 		65.75
6.7A
9.85
136-138 C.
H,
N. 		5A.21
6.3A
9.58 		68.61
7.42
11.30
212-213 C.
H,
N. 		5A.38
6.46
9.96
Ca»
c© cn
Μ/26 049
5 Beispiel 77
[2-[[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]thio]-ethyl] methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) 3,5-pyridin-Dicarboxylat
Diketen (8,4 g; 100 mmol) gibt man tropfenweise zu 2,2-Thiodiethanol (12,2 g; 100 mmol) bei 80°, das eine katalytische Menge Triethylamin enthält. Die Mischung
1^ erhitzt man 15 Minuten auf 800C. Die Mischung löst man in 200 ml Ethanol und gibt Ammoniumacetat (7,7 g; 100 mmol) zu. Die Lösung erhitzt man dann 1 Stunde am Rückfluß. Man gibt Methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylen]-3-oxobutanoat (Beispiel 3, 24,9 g; 100 mmol) zu und erhitzt weitere 18 Stunden am Rückfluß. Die Lösung engt man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand flashchromatographisch (2 % MeOH in Methylenchlorid an Silikagel). Man erhält 5 g (21,8 %) einer Zwischenverbindung, deren Struktur der Verbindung (VII) entspricht,
25 jedoch ist Cl durch OH ersetzt.
Eine Lösung aus dieser Alkylenthioalkanol-Zwischenverbindung (4,0 g; 9,2 mmol) und Thionylchlorid (1,1 g; 9,2 mmol) in 100 ml Chloroform erhitzt man etwa 1,25 Stunden am Rückfluß. Man engt die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in 300 ml Acetonitril und gibt o-Methoxyphenylpiperazin (3,5 g; 18 mmol); mikropulverisiertes Kaliumcarbonat (2,5 g; 18 mmol) und einen Kristall Natriumiodid zu. Die Mischung erhitzt man 4 Tage am Rückfluß und engt im Vakuum ein. Man reinigt
M/26
5 den Rückstand flash-chromatographisch (0,5 % Methanol und 1:4 Ethylacetat-methylenchlorid an Silikagel) und erhält 2,2 g (39,3 %) des Produkts, Schmp. 52 - 63°.
Analyse für C31H38N4O7S:
CHN
berechnet: 60,98 6,27 9,17 gefunden: 60,61 6,24 9,46
Beispiel
[5-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]pentyl ] methyl-
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-20
pyridindicarboxylat-Dichlormethan-Solvat
Diketen (3,0 g; 36 mmol) gibt man langsam zu einer Schmelze von 1-(5-Hydroxyphenyl)-4-(2-methoxyphenyl) piperazin (1O7O g; 36 mmol; hergestellt gemäß der ο
GB-PS 803 403) bei 85 . Nach beendeter Zugabe gibt man 100 ml absolutes Ethanol und Ammoniumacetat (2,8 g;
36 mmol) zu. Nachdem man 2 Stunden am Rückfluß erhitzt hat, gibt man Methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylen]-3-
oxobutanoat (9,0 g; 36 mmol; hergestellt gemäß Beispiel 3) 30
zu und erhitzt weitere 17 Stunden am Rückfluß. Die
Lösung engt man im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand flash-chromatographisch (1,5 % Methanol und Methylenchlorid) und erhält 5,2 g (23,7%) des Produkts mit
Schmp. 52 - 62°. 35
M/26
5 Analyse für C32H40N4O7-O^
63 C 6 H N
berechnet: 63 ,44 6 ,68 9,19
gefunden: /59 ,73 9,32

Claims (16)

  1. M/26 049
    Patentansprüche
    10 1· Dihydropyridinyldicarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    20 worin
    R und R jeweils unabhängig voneinander eine Niedrigalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe
    bedeuten,
    25 4
    R eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Bicycloalkenylgruppe mit .7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Hetarylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,
    30 R5 für den Rest R2 oder für X-Y-N N-Z
    steht,
    X für 0 oder NH steht,
    Y eine C-j-Cr-Alkylenkette, eine Alkylenoxy-
    35 alkylen-, Alkylenthioalkylen- oder Alkylen-
    aminoalkylengruppe bedeutet, und
    Z einen Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylrest bedeutet, wobei der Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Cyano-, Halogen- und Trifluormethylgruppe substituiert ist,
    oder die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze oder Solvate davon.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I),
    4
    worin der Rest R , falls er eine Hetarylgruppe bedeutet, für eine Furanyl-, Indolyl-, Methylthiopyridyl-, Thienyl-, Benzoxadiazolyl- oder Benzthiadiazolylgruppe steht, und/ falls er eine Arylgruppe bedeutet, für eine Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Phenylgruppe steht,
    wobei die substituierte Phenylgruppe unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Acetamino-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Cyano-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Methylsulf onylgruppe substituiert ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel (I), worin X für NH steht,
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel (I) , worin R5 für χ . y _ ^n _ z steht/
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel (I), worin R und R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, R eine Nitrophenylgruppe bedeutet, R für eine Niedrigalkylgruppe oder für _ γ _ ^ ν -ζ steht, X für 0 oder NH steht, Y eine C^-C^-Alkylen-
    kette bedeutet und Z einen substituierten Phenylring bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen
    0 6
    Formel (I), worin R und R eine Methylgruppe be-
    A ^
    deuten, R eine 3-Nitrophenylgruppe bedeutet, R eine Methylgruppe bedeutet, X für 0 steht, Y für eine C2 oder C2-Alkylenkette steht und Z einen 2-Methoxyphenylring bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), nämlich:
    [3-[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl]methyl- 1,4 dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrochlorid-Acetonitril-Solvat davon;
    [3-[4-(3-Cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]propyl] methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrochlorid davon;
    [3-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino] propyl]methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Dihydrochlorid Hydrat davon;
    [2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl]ethoxy]ethyl] methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrochlorid—Hydrat davon;
    5 bis-[2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethoxy]
    ethyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Tetrahydrochlorid-Monohydrat davon;
    (2-Methoxyethyl)[3-[4-(2-Methoxyphenyl)1-piperazinyl] propyl]-1/4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Monohydrat davon;
    [2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl][3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl) -3,5-pyridindicarboxylat oder das Trihydrochlorid davon;
    [2-[[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]thio] ethyl]methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3/5-pyridindicarboxylat und
    [5-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]pentyl]methy1-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Dichlormethansolvat davon.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich:
    Methyl-1,4-dihydro-5-[[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] propyl] amino] carbonyl] -2,6-dimethyl-4-(3-nitro-QQ phenyl)-3-pyridincarboxylat; und
    Methyl-1 ,4-dihydro-5-[[[2-[4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethyl]amino]carbonyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat.
    5
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 4, nämlich:
    bis-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Dihydrochlorid davon; 10
    bis-[3-[1-(2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrochlorid davon;
    bis-[3-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazinyl]propyl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat; und
    bis- [3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl·]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5~pyridin- dicarboxylat.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich:
    [3-t4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrat davon;
    [2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)ethyl]methyl-1,4-di-30 hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat;
    4— [4—[(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Dihydrochlorid davon;
    5 [3-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]
    propyl]methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrochlorid davon;
    Ethyl-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)propyl] 1f4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Hydrochlorid-Hydrat davon;
    [3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]methyl-1/4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Monohydrochlorid davon;
    [3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperaziny1]propyl]methy1-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin dicarboxylat ;
    Methyl-[3-[4-(2-trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl] propyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat;
    Methyl-[3-[4-(2-methy!phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat; und
    [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperaziny1]propyl]
    methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Monohydrochlorid-Hemihydrat davon.
    5
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 6, nämlich:
    [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperaζinyl]propyl]methyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat; und
    2-[4-(2-Methoxyphenyl-i-piperazinyl)ethyl]-methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat oder das Dihydrochlorid-Hydrat davon.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
    allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man
    20 A) ein Piperazinylalkanoy lacetat der allgemeinen Formel (lic)
    0 C-OY-N
    (HIb)
    lic
    mit einem 3-Oxoalkanoat der allgemeinen Formel
    IHb
    35Τ2995
    bei den Bedingungen einer modifizierten Hantzsch-Kondensation (Ammoniumacetat/Ethanol) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin X für Sauerstoff steht;
    B) i) ein Haloalkylalkanoy lacetat der allgemeinen Formel (lld)
    CO2VW
    Ud
    20 25
    worin V eineC2-C[--Alkylenkette und W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeuten, mit einem 3-Oxoalkanoat der allgemeinen Formel (HIb) bei den Bedingungen einer modifizierten Hantzsch-Kondensation (Ammoniumacetat/Ethanol) zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (VIId)
    30 35
    VIId
    3*5T2995
    umsetzt,
    ii) und die Zwischenverbindung der allgemeinen
    Formel (VIId) mit einer Piperazin-Zwischenver bindung der allgemeinen Formel (VIIId) 10
    U-N N-Z
    VIIId
    worin U für Wasserstoff, Hydroxyalkylen,
    Sulfhydroalkylen oder Aminoalkylamin steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin X für Sauerstoff steht;
    C) ein 1,3-Dicarbonylpiperazxn der allgemeinen Formel
    (XI)
    (Me)R'
    O O
    XI
    3Q mit einem geeigneten Aldehyd der allgemeinen Formel (X')
    R4-CHO
    bei den Bedingungen einer Knövenagel-Reaktion (Piperidin und Essigsäure in Benzol) zu einer
    Carboxamido-Zwischenverbindung der allgemeinen
    Formel (lila)
    O
    CNH-Y-N Ν-ζ
    umsetzt, und
    ii) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel 1^ (lila) mit einem Enamin der allgemeinen
    Formel (IVb)
    R5O2C 20
    R6
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, worin X für NH steht; oder
    D) falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten möchte, die hinsichtlich der 3- und 5-Pyridinringstellungen symmetrisch ist, eine
    SQ Enamin-Piperazinzwischenverbindung der allgemeinen Formel (IVa)
    0 / ν
    ti / \
    C-X-Y-N N-Z
    'R2 (R6)
    351?°95
    mit einem geeigneten Aldehyd der allgemeinen Formel (X1)
    R4-CHO (X1)
    bei den Bedingungen einer Hantzsch-Kondensation zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt,
    wobei in den oben wiedergegebenen allgemeinen 2 4 5
    Formeln die Reste R , R , R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  13. 13. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis gewünschtenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen inerten Träger.
  14. 14. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 13 in Einheitsdosisform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier (Mensch und Tier), dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 5 bis etwa 50 mg und insbesondere etwa 10 bis etwa 20 mg enthält.
  15. 15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen 30
    Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung von Hypertension und ischämischen Störungen und zur Inhibierung bestimmter Funktionen der Blutplättchen.
    : 3ST2995
  16. 16. Verwendung nach Anspruch 15 zur oralen Verabreichung an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Dosis von etwa 1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers und zur parenteralen Verabreichung in einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers.
DE19853512995 1984-04-11 1985-04-11 Dihydropyridinyldicarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel Ceased DE3512995A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59909784A 1984-04-11 1984-04-11
US06/693,426 US4755512A (en) 1984-04-11 1985-01-22 Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3512995A1 true DE3512995A1 (de) 1985-10-17

Family

ID=27083238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19853512995 Ceased DE3512995A1 (de) 1984-04-11 1985-04-11 Dihydropyridinyldicarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4755512A (de)
JP (1) JPS6117562A (de)
KR (1) KR920005742B1 (de)
AU (1) AU587182B2 (de)
BE (1) BE902154A (de)
CA (1) CA1320204C (de)
CH (1) CH664757A5 (de)
DE (1) DE3512995A1 (de)
DK (1) DK164594C (de)
ES (2) ES8607283A1 (de)
FI (1) FI84063C (de)
FR (1) FR2562892B1 (de)
GB (1) GB2158065B (de)
GR (1) GR850924B (de)
IE (1) IE58410B1 (de)
IT (1) IT1206730B (de)
LU (1) LU85847A1 (de)
NL (1) NL8501046A (de)
PT (1) PT80272B (de)
SE (1) SE465220B (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0255710A2 (de) * 1986-08-04 1988-02-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydropyridin-Derivate mit kalziumagonistischer und alpha-1-antagonistischer Wirkung
EP0320984A2 (de) * 1987-12-18 1989-06-21 Fujirebio Inc. 1,4-Dihydropyridin-Derivate
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
WO1994022829A2 (en) * 1993-04-05 1994-10-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
EP0718287A3 (de) * 1994-12-23 1997-01-29 Thomae Gmbh Dr K Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
EP2251337A1 (de) * 2008-01-21 2010-11-17 Cosunter Pharmaceutical Company Calciumantagonistische dihydropyridinverbindungen, herstellungsverfahren und medizinische anwendungen davon

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097821B1 (de) * 1982-06-03 1988-07-13 Pierrel S.p.A. Dihydropyridine mit Calciumantagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0145956A1 (de) * 1983-11-16 1985-06-26 Ciba-Geigy Ag Neue Amid-Verbindungen
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
DE3991589T1 (de) * 1989-02-17 1991-02-21 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Basische salze der 2-(2,6-diemthyl-3,5-diaethoxykarboonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)aethansulfonsaeure und verfahren zur herstellung derselben
WO1991009847A1 (fr) * 1989-12-29 1991-07-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ethynylphenyle, production de ce derive et medicament de traitement des maladies des organes du systeme circulatoire contenant ce derive comme ingredient actif
EP0503079A4 (en) * 1990-10-02 1992-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone-substituted ethynylphenyl derivative and remedy for circulatory organ disease containing the same as active ingredient
AU3128693A (en) * 1991-11-18 1993-06-15 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
WO1997028152A1 (fr) * 1996-01-29 1997-08-07 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
CN102557957A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 四川科伦药物研究有限公司 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法
CN102491902A (zh) * 2011-11-30 2012-06-13 青岛黄海制药有限责任公司 一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
GB1345449A (en) * 1971-05-14 1974-01-30 Science Union & Cie Pyridylpiperazines and process for their preparation
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3996234A (en) * 1972-04-18 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
US3974275A (en) * 1972-04-18 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
JPS58201765A (ja) * 1982-05-10 1983-11-24 Takeda Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途
EP0094159B1 (de) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridinderivate, deren Herstellung und Verwendung
IT1198377B (it) * 1982-06-03 1988-12-21 Pierrel Spa Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
EP0097821B1 (de) * 1982-06-03 1988-07-13 Pierrel S.p.A. Dihydropyridine mit Calciumantagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KLEEMANN, A.: Pharmazeutische Wirkstoffe, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 328, 500 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0255710A2 (de) * 1986-08-04 1988-02-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydropyridin-Derivate mit kalziumagonistischer und alpha-1-antagonistischer Wirkung
EP0255710A3 (de) * 1986-08-04 1989-01-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydropyridin-Derivate mit kalziumagonistischer und alpha-1-antagonistischer Wirkung
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
EP0320984A2 (de) * 1987-12-18 1989-06-21 Fujirebio Inc. 1,4-Dihydropyridin-Derivate
EP0320984A3 (de) * 1987-12-18 1989-12-27 Fujirebio Inc. 1,4-Dihydropyridin-Derivate
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
WO1994022829A2 (en) * 1993-04-05 1994-10-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
WO1994022829A3 (en) * 1993-04-05 1995-01-05 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6310076B1 (en) 1993-04-05 2001-10-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6608086B2 (en) 1993-04-05 2003-08-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
EP0718287A3 (de) * 1994-12-23 1997-01-29 Thomae Gmbh Dr K Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2251337A1 (de) * 2008-01-21 2010-11-17 Cosunter Pharmaceutical Company Calciumantagonistische dihydropyridinverbindungen, herstellungsverfahren und medizinische anwendungen davon
EP2251337A4 (de) * 2008-01-21 2011-03-30 Cosunter Pharmaceutical Company Calciumantagonistische dihydropyridinverbindungen, herstellungsverfahren und medizinische anwendungen davon

Also Published As

Publication number Publication date
SE8501767D0 (sv) 1985-04-10
AU587182B2 (en) 1989-08-10
GB8509250D0 (en) 1985-05-15
FI84063C (fi) 1991-10-10
DK162485D0 (da) 1985-04-10
GB2158065B (en) 1988-05-25
FR2562892A1 (fr) 1985-10-18
SE465220B (sv) 1991-08-12
GR850924B (de) 1985-11-25
BE902154A (fr) 1985-10-10
NL8501046A (nl) 1985-11-01
ES551564A0 (es) 1987-12-01
DK164594B (da) 1992-07-20
ES8607283A1 (es) 1986-06-16
US4755512A (en) 1988-07-05
PT80272B (pt) 1987-10-20
JPS6117562A (ja) 1986-01-25
CA1320204C (en) 1993-07-13
FR2562892B1 (fr) 1989-06-16
AU4094985A (en) 1985-10-17
FI851404L (fi) 1985-10-12
KR920005742B1 (ko) 1992-07-18
JPS6339588B2 (de) 1988-08-05
IE850898L (en) 1985-10-11
DK162485A (da) 1985-10-12
FI84063B (fi) 1991-06-28
ES542120A0 (es) 1986-06-16
LU85847A1 (fr) 1985-12-16
FI851404A0 (fi) 1985-04-09
KR850007255A (ko) 1985-12-02
IT8520276A0 (it) 1985-04-09
IT1206730B (it) 1989-05-03
PT80272A (en) 1985-05-01
CH664757A5 (de) 1988-03-31
SE8501767L (sv) 1985-11-20
IE58410B1 (en) 1993-09-22
ES8800928A1 (es) 1987-12-01
GB2158065A (en) 1985-11-06
DK164594C (da) 1992-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3512995A1 (de) Dihydropyridinyldicarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
EP0002208B1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
DE2508181C2 (de)
EP0088274B1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung in Arzneimitteln
EP0094159B1 (de) Dihydropyridinderivate, deren Herstellung und Verwendung
EP0103796B1 (de) Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
EP0009206A2 (de) Fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0039863B1 (de) 1,4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0515940B1 (de) Neue 2-Amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3244178A1 (de) 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3601397A1 (de) Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0218068A1 (de) Dihydropyridin-2-hydroxyamine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DD296683A5 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen dihydrophyridinamiden
EP0042093A2 (de) 4-Aralkyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln sowie deren Herstellung
EP0244595A2 (de) Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0242829A1 (de) Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0657432B1 (de) Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
DE2616991A1 (de) Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3816361A1 (de) 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester
EP0205511A1 (de) Neue piperazinderivate
EP0308608A1 (de) Neue substituierte Nitro-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1988007531A1 (en) New optically active compounds
DE3627742A1 (de) Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP

8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection