DE3443587C2

DE3443587C2 - Pharmazeutischer Trägerstoff, und diesen enthaltendes Langzeitpräparat

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Publication number: DE3443587C2
Application number: DE3443587A
Authority: DE
Inventors: Hans Marmaroneck N.Y. Lowey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1986-11-06
Also published as: FR2555901B1; DE3443587A1; AT394948B; NL193164B; FI844656A0; IT1177152B; GB2152940B; SE8406081L; FI82601B; US4680323A; NZ210310A; DK569784D0; EG17134A; GB8430083D0; IL73594A; IE843077L; HU193717B; ZA849373B; FR2555901A1; MX161165A

Abstract

Es wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben. Sie umfaßt einen pharmazeutischen Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der sich für die Einmischung von Wirkstoffen eignet, der (a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, (c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer enthält.

Description

2. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

(a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,

(b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und

(c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

3. Pharmazeutischer Trägerstoff nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose in verschiedenen Qualitäten vorliegt, nämlich — bezogen auf das Trägerstoff-Gesamtgewicht —

(ai) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 50 m Pa · s aufweist;

(a?) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20° C eine Viskosität von etwa 4 Pa · s aufweist;

(33) 2 bis 40 Hydfoxypröpylmelnyicenuiose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20° C eine Viskosität von etwa 15 Pa · s aufweist, und

(84) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 100 Pa · s aufweist.

4. Pharmazeutischer Trägerstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das die Hydroxypropylcellulose in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 25⁰C eine Viskosität im Bereich von 1 bis 1,5 Pa · saufweist.

5. Pharmazeutischer Trägerstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Carboxyvinylpolymer in einer 3%igen wässerigen neutralisierten Lösung eine Viskosität von 30 bis 40 P& · s aufweist.

6. Pharmazeutisches Langzeitpräparat mit wenigstens einem therapeutischen Wirkstoff im Gemisch mit einem Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein pharmazeutischer Trägerstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 ist.

7. Pharmazeutisches Langzeitpräparat mit wenigstens einem therapeutischen Wirkstoff im Gemisch mit einem Trägerstoff, dessen Wirkstoffe) durch die Wangentasche aufgenommen werden soll(en), dadurch gekennzeichnet, daß der Trägerstoff enthält

(ai) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2°/oigen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 50 m Pa · s aufweist;

(32) 3 bis 85 Gew.-°/o Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2°/oigen wässerigen Lösung bei 20°C eine Viskosität von etwa4 Pa · saufweist;

(zj) 2 bis 40 Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20" C eine Viskosität von etwa 15 Pa · s aufweist,

(84) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 100 Pa - s aufweist;

(b) 0,25 bis 44 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und

(c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer, das in einer 3%igen neutralisierten Lösung eine Viskosität von 30 bis 40 Pa - s aufweist

8. Pharmazeutisches Langzeitpräp=-sat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylcellulose in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 25° C eine Viskosität von 1 bis 1,5 Pa · saufweist

9. Pharmazeutisches Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Langzeitpräparat zusätzlich ein Süßungsmittel enthält das wenigstens die 30fache Süßkraft von Zucker aufweist

10. Pharmazeutisches Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bezüglich der Abgabe der/des Wirkstoff(s) als Präparat nullter Ordnung konfektioniert ist

11. Pharmazeutisches Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als einmal am Tag zu verabreichende Tablette konfektioniert ist

IZ Pharmazeutisches Langzeitpräparat nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat 0,25 bis 7ö0mg therapeutischen Wirkstoff enthält.

Die Erfindung betrifft einen pharmazeutischen Trägerstoff, der im Gemisch mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen) ein pharmazeutisches Langzeitpräparat ergibt Weiterhin betrifft die Erfindung eine neue kontrollierte, lange wirkende trockene, pharmazeutische Zusammensetzung (Langzeitpräparat) unter Verwendung dieses Trägerstoffes im Gemisch mit einer ausreichenden Menge eines therapeutischen Mittels oder Medikaments. Die besondere Zusammensetzung des Trägerstoffes liefert beispielsweise ein Langzeitpräparat in Form einer einmal am Tag zu verabreichenden Tablette, die verschiedene Medikamente in nullter Ordnung enthält Das Langzeitpräparat kann zu Pastillen, Tabletten oder Suppositorien geformt werden. Das erfindungsgemäße Langzeitpräparat kann als oral zu verabreichendes Präparat konfektioniert werden, dessen Wirkstoffe) beispielsweise über die Wangenlasche absorbiert wird/werden.

Der Vorteil der langwirkenden oder Langzeitpräparate ist allgemein bekannt. Solche Präparate sind auf dem pharmazeutischen Gebiet von großem Wert, weil eine einheitliche und kontinuierliche Freisetzung und Abgabe des Wirkstoffes über eine ausgedehnte Zeitspanne erfolgt, um einen stabilen und geforderten Blutkonzentrationswert an Wirkstoffen zu erreichen, ohne daß eine häufige Verabreichung des Medikaments erforderlich ist. Ein solches Langzeitpräparat muß sichere

Kriterien aufweisen, d. h, es muß eine einheitliche und konstante Auflösung und Wirksamkeit über eine ausgedehnte Zeitspanne erreicht werden; das Präparat muß leicht herstellbar sein; es muß einen angenehmen Geschmack aufweisen, und es muß für die Verabreichung einer Vielzahl therapeutischer Mittel geeignet sein.

Die Verwendung von Cellulosematerialien, wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose. als Bestandteil pharmazeutischer Formulierung ist bekannt Zum Beipsiel beschreibt die US-PS 35 90 117 die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in langzeitwirkenden Tabletten oder Pastillen, die als Träger zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe dienen. Die US-PS 38 χ 70 790 beschreibt das Vermischen eines therapeutischen Wirkstoffes mit einem Copolymer eines vorher angefeuchteten Hydroxypropylmethylcellulose-Pulver, das wahlweise mit Äthylcellulose-Pulver vermischt sein kann. Der Abgabezeitraum des Wirkstoffes-ist eine Funktion des Feuchtigkeitsgehalts des Cellulose-Trägermalerials. (

In der US-PS 42 59314 sind Präparate beschrieben, die Hydroxypropylmethylcellulose mit unterschiedlichen Viskositätswerten und Hydroxypropylcellulose in einem trockenen Pulverpräparat enthalten, was besonders wertvoll in Verbindung mit hygroskopischen Wirkstoffen ist.

Die US-PS 42 92 299 beschreibt ein langzeitwirkendes für die Aufnahme durch die Wangentasche konfektioniertes Präparat, das eine äußere Klebschicht mit solchen Polymeren aufweist, die ein Haftungsvermögen an einer nassen Scnleimhaut-Oberfläche gewährleisten und die aufquillt, wenn sie ausammeii mit einer nichtklebcnden Schicht angefeuchtet wird, die wasserlöslich ist oder in Wasser nicht zerfällt Mi- Jestens eine der Schichten muß den Wirkstoff enthalten. Zu den für die Klebschicht vorgeschlagenen Polymern gehören Homopolymere von Acrylsäuremonomeren wie Polyacrylsäure wie Polyacrylsäure und verwandte Salze.

Keine der im Stand der Technik beschriebenen Zusammensetzungen weist völlig befriedigende Eigenschaften für die Verabreichung großer Wirkstoffmoleküle auf. Insbesondere haben die aus dem Stand der Technik bekannten Präparate das Problem der Verabreichung solcher Moleküle durch Desorption aus der Zusammensetzung in der Wangentasche des Mundes nicht zufriedenstellend gelöst. Weiterhin haben die aus dem Stand der Technik bekannten Präparate bei einer geforderten Freisetzung der Wirkstoffe über einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden hinweg nicht völlig befriedigt.

Demzufolge besteht die Aufgabe der Erfindung darin, ein pharmazeutisches Langzeitpräparat mit kontrollierter Langzeitwirkung zu schaffen, um therapeutische Wirkstoffe effektiv zu verabreichen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein neues Trägermaterial für solch Langzeitpräparat zu schaffen, das mit einer Vielzahl therapeutischer Wirkstoff mischbar ist und das leicht und billig herstellbar ist.

Nach einem weiteren Ziel der Erfindung soll eine kontrollierte Verabreichung großer Wirkstoffmoleküle über einen langen Zeitraum, insbesondere über die Wangentasche des Mundes realisiert werden. Entsprechende Zeiträume betragen beispielsweise 12 bis 24 Stunden, d. h., es sollen Langzeitpräparate mit einer gleichmäßigen Wirkstoffabgabe nullter Ordnung geschaffen werden.

Die eine erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe und Ziele ist ein pharmazeutischer Trägerstoff der aus

Anspruch 1 ersichtlichen Zusammensetzung. Weitere erfindungsgemäße Lösungen dieser Aufgabe und Ziele sind durch ein pharmazeutisches Langzeitpräparat gekennzeichnet dessen Trägermaterial die aus Anspruch 6 oder 7 ersichtliche Zusammensetzung aufweist Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Der erfindungsgemäße Trägerstoff ist aus mindestens drei Komponenten zusammengesetzt nämlich aus

(a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,

(b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und
<c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

Vorzugsweise kann der Trägerstoff bestehen aus:

(a) 0 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,

(b) 1,0 bis 3,5 Gew.-°/o Hydroxypropylcellulose und
(c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform besteht der Trägerstoff aus:

(ai) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%i_<g,en wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 50 m Pa · s aufweist;
(a2) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcelluiose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20°C eine Viskosität von etwa 4 Pa · s aufweist;

(a3) 2 bis 40Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2°/oigen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 15 Pa · s aufweist
(te) 0,5 bis 40 Gew.-⁰/» Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 100 Pa · s aufweist;

(b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und

(c) 1 bis 90 Gew.-°/o Carboxyvinylpolymer, das in einer 3%igen neutralisierten Lösung eine Viskosität von 30 bis 40Pa-s aufweist.

Vorzugsweise wird eine solche Hydroxypropylcellulose verwendet, die in einer 2gew.-%igen wässerigen Lösung eine Viskosität von 1 bis 43 Pa ■ s aufweist.

Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von 50 bzw. 4000 mPa · s aufweist ist bekannt und handelsüblich erhältlich. Hydroxyprupylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von 15 bzw. 100 Pa · s aufweist, ist ebenfalls bekannt und handelsüblich zugänglich. Auch die hier verwendete Hydroxypropylcelluiose ist bekannt und handelsüblich zugänglich.

Die in dem Rahmen der Erfindung verwendeten Carboxyvinylpolymere sind Acrylsäurepolymere, die mit Polyalkenylpolyether vernetzt sind. Auch diese Polymere sind handelsüblich zugänglich. Sie können in einer 3%igen wässerigen Lösung Viskositäten von 30 bis 40 Pa · s aufweisen. Die Polymere ist eine schwache Säure und reagiert unter der Bildung von Salzen. Deshalb kann eine Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung unter den alkalischen Bedingungen im Dünndarm realisiert werden.

Die Vermischung von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure läßt sich einfach durchführen. Die verschiedenen Komponenten werden in den geforderten Mengen miteinander versetzt und gründlich vermischt, um eine einheitliche Zu-

15

KIucel

sammensetzung zu erhalten. Danach werden dem Träger 2 bis 700 mg Wirkstoff zugesetzt; das Komponentengemisch wird zusammengepreßt und in eine übliche pharmazeutische Applikationsform gebracht Abhängig von den Preßbedingungen und weiterhin abhängig von den relativen Eigenschaften der verschiedenen Komponenten läßt sich eip Präparat mit einer bestimmten Langzeit-Abgabe-Charakteristik herstellen. Die Dauerabgabe-Charakteristik kann vorbestimmt und variiert werden, indem der Anteil der einzelnen Komponenten innerhalb der oben genannten Grenzen eingestellt wird und/oder indem das Zusammenpressen der Tabletten in bestimmter Weise erfolgt

Werden die Ausgangskomponenten des Langzeitpräparates unter niedngem Druck zusammengepreßt so kann eine Pastille oder Wangentaschentablette erhalten werden, die im Mund gelutscht oder aufgelöst werden kann. Eine kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs über den Mund in die Blutbahn ist erreicht Werden höhere Drücke angewandt um das pharmazeutische Material zusammenzupressen, könnten härtere und länger beständige pharmazeutische Präparate erhalten werden, die für rektale oder vaginale Anwendung oder zum Schlucken in Form von Tabletten geeignet sind. Die Endprodukte können zusätzlich HUFsmittel enthalten, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, synthetische Süßmittel und Konservierungsmittel.

Um die Absorption von großen Wirkstoff-Molekülen über die Wangentasche zu ermöglichen, soll das Langzeitpräparat zusätzlich Süßmittel wie Saccharin, Cyclamat. Aspartam oder irgendeine andere Chemikalie enthalten, die mindestens 30-mal süßer als Zucker ist. Der Anteil an einem solchen Süßmittel kann 2 mg oder mehr betragen.

Das unter Verwendung des trockenen, erfindungsgemäßen Trägerstoffes erhaltene pharmazeutische Langzeitpräparat weist eine kontrollierte langdauernde Wirkung auf, so daß der therapeutische Wirkstoff einheitlich und kontinuierlich über eine lange Zeitspanne im Bereich von 2 bis 24 oder mehr Stunden freigesetzt werden kann. Die Dauer, Einheitlichkeit und Kontinuität der Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs kann geeignet kontrolliert werden, indem die relativen Mengen von Hydroxypropylmethylcellulose. Hydroxypropylcellulose und Carboxyvinylpolymer variiert werden und/oder oder indem die Oberfläche des Fertigprodukts verändert wird. Das trokkene, erfindungsgemäße pharmazeutische Langzeitpräparat weist ausreichende, an die jeweilige Darreichungsform angepaßte Flexibilität und Vielseitigkeit auf, was von der Natur des besonderen therapeutischen Wirkstoffs und von der Zusammensetzung des trockenen Trägerstoffes abhängt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter:

In jedem der folgenden Beispiele weird die definierte Trägerstoffzusammensetzung durch Vermischen der verschiedenen Komponenten in den geforderten Anteilen in einer Schale erhalten. Die Mischung wird gründlich gerührt, um Einheitlichkeit zu gewährleisten. Da· nach werden der Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfstoffe in den angegebenen Mengen zugesetzt.

Der Trägerstoff, wahlweise vorgesehene Hilfsstoffe Ethacerin HCl und die Wirkstoffe werden dann gründlich vermischt K-15M und unter einem Druck von 6 bis 10 bar zu Tabletten 65 K-IOOM gepreßt. Carbopol

Im Hinblick auf eine knappere und kürzere Darstel- Klucel lung werden die einzelnen Komponenten des Trägerstoffes mit Kurzbezeichnungen charakterisiert; im einzelnen bezeichnet

E-50 eine Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine

Viskosität von etwa 50 m Pa · s aufweist;

E-4M eine Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 4 Pa - saufweist;
K-15M eine Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2°/oigen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 15 Pa · s aufweist

K-IOOM eine Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20⁰C eine Viskosität von etwa 100 Pa - s aufweist;
die verwendete Hydroxypropylcellulose und

Carbopol ein solches Carboxyvinylpolymer auf der Basis eines mit Polyalkenylpolyäther versetzten Polyacrylsäure-Poiymers, das — in 3%iger wässeriger Lösung -' eine Viskosität von 30 bis40Pa - saufweist

Beispiel 1

	55 mg	42,5	Anteil (%) am
	15 mg	5,0 mg	Trägerstoff
Anteil	3 mg	1,75 mg
	2 mg	0,5 mg	733
Pseudephedrin HCl 120 mg	Beispiel 2	0,25 cig	20,0
F-4M	Antei!	Beispiel 3	4,0
K-15M		Anteil	2,7
Klucel	Hexocycliummethylsulfat 50 mg
Carbopol	E-4M	250 mg	Anteil {%) am
	K-15M	12,5 mg	Trägcrslofi
	K-IOOM	80 mg
	Carbopol	30 mg
Klucel	5 mg	98,5
	2 mg
	Beispiel 4	1,0
	Anteil	0,5
Procainamid HCl
E-50	Anteil (%) am
i-4-M	Trägerstoff
K-15M
Carbopol	9,6
Klucel	61,8
	23,2
	3,9
	1.5

Anteil (%) am
Trügcrstoff

150 mg
6,75 mg
1.5 mg
135 mg
6,75 mg

1.0

90.0

4,5

Beispiel 5

8 Beispiel 11

Anteil

Anteil (%) am Trägerstolf

Anteil

Anteil (%) am Trigerstoff

Imipramin HCL	50 mg	52,6	Secobarbitalnatrium	200 mg	19,9
E-4M	30 mg	263	(Suppositorien)		12,3
K-IOOM	15 mg	17.6	K-15M	130 mg	6,1
Carbopol	10 mg	3.5	K-IOOM	80 mg	0,3
Klucc!	2 mg		ίο Carbopol	40 mg	61,4
			Klucel	2 mg
	Beispiel 6	Bindemittel	400 mg

Anteil

Eisen(ll)fumarat

K-15M

K-IOOM

Klucel

Carbopol

Beispiel 7

Anteil

Beispiel 8

Anteil

Beispiel 9

Anteil

Indomethacin

E-4M

K-15M

Klucel

Carbopol

Beispiel 10

Anteil

Anteil (%) am Trägerstoff

320 mg	69,4
120 mg	14.5
25 mg	1,7
3 mg	14,4
25 mg

Anteil (%) am Trägerstoff

Dextromctorphan HBr	15 mg	3,9
Tablette	133 mg	92,1
E-4M	320 mg	3,9
Manitolhexanitrat	133 mg	0,1
Carbopol	03 mg
Klucel

Anteil (%) am Trägcriiufi

Hydralazin HCl	100 mg	72,1
E-4M	75 mg	19.2
K-IOOM	20 mg	3,9
Klucel	4 mg	4,8
Carbopol	5 mg

Anteil (%) am Trägerstoff

75nlg	533
40 mg	333
25 mg	4.0
3 mg	9,4
7 mg

Anteil (%) am Trägerstoff

Mcprobamat	400 mg	343
E-50	70 mg	39.2
K-15M	80 mg	14,7
K-IOOM	30 mg	93
Carbopol	20 mg	2,0
Klucel	4 mg

Beispiel 12

Anteil

Anteil (%) am Trägerstoff

Phenylpropanolamin	75 mg	38,5
E-4M	30 mg	25,7
K-15M	20 mg	12,8
K-IOOM	10 mg	19,2
Carbopol	15 mg	3,8
Klucel	3 mg

Die neuen erfindungsgemäßen Trägerstoffe können zusammen mit einer großen Vielfalt therapeutischer Wirkstoff? verwendet werden. Ohne daß darin eine Beschränkung liegen soll, eignen sich die erfindungsgemä- Ben pharmazeutischen Langzeitpräparate als vaskulare Mittel, entzündungshemmenfle Mittel, Analgetika. als gegen Rythmusstörungen wirksame Mittel, als bronchodilatatorische Mittel, Tranquilizer. Calciumblocker, Beta-Blocker, Dekongestionsmittel. als krampflösende Mittel, Mittel zur Körpergewichtskontrolle, als säurebindende Mittel, als Mittel gegen Erkältungskrankheiten und Allergien und als Sedativa.

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutischer, mit Wirkstoffen mischbarer Trägerstoff für ein pharmazeutisches Langzeitpräparat, gekennzeichnet durcheinen Gehalt an

(a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose,

(b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und

(c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.