DE3438830A1 - Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
BERG · STAFF-·. SGHWABE · SANDMAIR
.:'..■ -PATENIAKWALTE .: "':
STUNTZSTRASSE 16 ■ 8000 MÜNCHEN
Anwaltsakte 33 640 V
Dr. Rentschier Arzneimittel GmbH & Co.
7958 Laupheim
Nifedipin enthaltende Darreichungsform und Verfahren zu ihrer Herstellung
»(089)9882 72-74 Telex: 524560BERGd Bankkonten: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 7002027Oj
Telegramme (cable) V/ja Telekopierer: (089) 983049 Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Switl Code HYPODEMW
BERGSTAPFPATENT München KaIIe Inlotec 6350 Gr Il + III Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
Die Erfindung betrifft eine neue, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäure-dimethylester
(Nifedipin) als Wirksubstanz enthaltende Darreichungsform, in der das Nifedipin molekulardispers
in Form einer erstarrten Schmelze vorliegt, und zwar in einem Gemisch aus bei Raumtemperatur flüssigen und festen Polyethylenglykolen oder bei Raumtemperatur
flüssigen, halbfesten und festen Polyethylenglykolen. Das wirkstoffhaltige Gemisch ist bei Raumtemperatur zähviskos bis fest und nicht
mehr fließfähig und wird als Schmelze in Gelatine-Hart-Kapseln abgefüllt
und darin auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Wirkstoff 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester
(Nifedipin) gehört zur Gruppe der Calciumantagonisten und hat wegen seiner ausgeprägten antianginösen, antiarrhythmischen,
antihypertensiven und cardioprotektiven Wirkung für die Langzeittherapie
der koronaren Herzkrankheiten eine große Bedeutung erlangt, insbesondere beim lebensbedrohlichen Krisenbluthochdruck.
Aus der DE-OS 22 095 26 sind Gelatinebeißkapseln (Gelatine-Weich-Kapsel)
bekannt, die mit einer Mischung aus einem Gewichtsteil Nifedipin, 650 Gewichtsteilen
Polyaklyenglykolen mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 200 bis 4000, 1-10 Gewichtsteilen niederen Alkoholen und weiteren
Formulierungshilfsmitteln gefüllt sind, wobei diese Gelatine-Weich-Kapseln
neben einem Opakisierungsmittel einen Farbstoff enthalten, der Licht
der Wellenlänge 250 nm - 460 nm absorbiert.
Diese Darreichungsform und insbesondere das Verfahren zu ihrer Herstellung
ist mit dem Nachteil behaftet, daß die Kapselherstellung und Kapselbefüllung
in einem Arbeitsgang erfolgen muß, wozu neben einem großen technischen Aufwand in Form von speziellen Fertigungsmaschinen ein besonderes
know how erforderlich ist. Naturgemäß handelt es sich deshalb bei dieser Gelatine-Weich-Kapsel um eine der teuersten festen Darreichungsformen. Nachteilig ist weiterhin, daß die Gelatine-Weich-Kapseln praktisch
luftfrei abgefüllt werden müssen, damit ihre Stabilität gewährleistet ist. Daraus ergibt sich, daß das Füllvolumen bzw. Füllgewicht einer
Kapselgröße nicht variierbar ist. Unterschiedliche Füllmengen erfordern unterschiedliche Kapselgrößen und damit unterschiedliche, teure Verpackungswerkzeuge.
Die bekannte Gelatine-Weich-Kapsel stellt aufgrund der Zusammensetzung des
Kapselmaterials und der Tatsache, daß die Kapsel eine völlig geschlossene Einheit bildet, außerdem an die Füllgüter besondere Anforderungen. So ist
bei ihrer Herstellung unbedingt zu vermeiden, mit den Füllgütern eiweißfällende Stoffe in das Kapsel innere zu bringen, da diese die Gelatine zu
hochmolekularen, wasserunlöslichen Produkten vernetzen. Nach der Vernetzung (Härtung) wird die Gelatine-Weich-Kapsel nämlich im Verdauungstrakt nur noch schwer oder überhaupt nicht mehr aufgelöst, so daß der darin
enthaltene Arzneistoff verspätet oder gar nicht zur Resporption freigesetzt
wird.
Zu den eiweißfällenden Stoffen gehören unter anderem Aldehyde. Polyalkylenglykole
aber bilden während der Lagerung u.a. Aldehyde als Zersetzungsprodukte (Firmenbroschüre der Fa. Hoechst AG, "Polyglykole Hoechst" 1981).
Da nach dem Stand der Technik jedoch als Polyalkylenglykole, Polyethylenglykole zur Befüllung der Gelatine-Weich-Kapsel verwendet werden, muß auf
den Einsatz von aldehydfreien Polyethylenglykolen besonders geachtet werden. Polyethylenglykole mit einem Gehalt von mehr als 5 ppm (5 Teile pro
1 Million Teile) Aldehyd können deshalb zur Herstellung derartiger Gelatine-Weich-Kapseln
nicht mehr verwendet werden, um zu vermeiden, daß sich die Kapsel im Verdauungstrakt nicht mehr auflöst. Dies muß als entscheidender
Nachteil der bekannten Darreichungsform angesehen werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Nifedipin enthaltende Darreichungsform
zur Verfügung zu stellen, die den darin enthaltenen Wirkstoff schnell freisetzt und dadurch rasch ansteigende, therapeutische
wirksame Blutspiegel erzeugt, die ohne großen Aufwand hergestellt werden kann und trotz Verwendung von Polyethylenglykolen nicht die Gefahr in sich
birgt, daß sich die Darreichungsform nicht mehr auflöst und den enthaltenen Wirkstoff nicht mehr freigibt.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe derart gelöst, daß man das Nifedipin in
Polyethylenglykol, vorzugsweise einer Mischung aus verschiedenen Polyethylenglykolen
in der Schmelze einarbeitet und diese Schmelze etwa 100C
oberhalb ihres Erstarrungspunktes in das Unterteil von Gelatine-Hart-Kapseln
abfüllt, das Kapselunterteil mit dem Kapseloberteil verschließt, und
somit die fertige Darreichungsform erhält.
Hartgelatine-Kapseln haben den entscheidenden Vorteil, daß sie als Leerkapseln
handelsüblich sind und mittels üblicher Kapselfüllmaschinen, die durch ein zur Flüssigbefüllung geeignetes Abfüllorgan ergänzt sind, nach Belieben
abgefüllt werden können, wobei die Füllmenge variabel ist und nach oben durch das Volumen des Kapselunterteils begrenzt ist. Gelatine-Hart-Kapseln
haben darüber hinaus den Vorteil, daß sie aus zwei Teilen bestehen, die nach dem Befüllen ineinander geschoben werden. Dadurch ist kein hermetischer
Verschluß beider Kapselteile gegeben.
Durch den zwischen Kapselober- und -unterteil bestehenden Spalt kann in
jedem Fall Verdauungsflüssigkeit in das Kapselinnere dringen, selbst dann, wenn das Kapselfüllgut eiweißfällende Stoffe enthält, die eine Vernetzung
der Gelatine bewirken könnten.
Nifedipin ist eine in Wasser praktisch unlösliche Substanz. Seine Löslichkeit
in niedermolekularen, flüssigen Polyethylenglykolen hingegen ist gut. In höhermolekularen halbfesten und festen Polyethylenglykolen kann man das
Nifedipin zwar in der Schmelze lösen, wobei jedoch nach Abkühlung auf Raumtemperatur
das Nifedipin in den erstarrten Polyethylenglykolen wieder auskristallisiert.
Zur schnellen Resorption innerhalb des Verdauungstraktes muß aber das Nifedipin dem Organismus in gelöster Form zugeführt werden,
wobei die Lösungsgeschwindigkeit des Nifedipins der für die Resorption geschwindigkeitsbestimmende
Schritt ist. Flüssige, niedermolekulare PoIyethylenglykole wiederum lassen sich in Gelatine-Hart-Kapseln jedoch ohne
Zusatz von Verdickungsmitteln nicht abfüllen. Es besteht die Gefahr des
Auslaufens, der nur unter großem zusätzlichem technischen Aufwand durch Versiegeln der Kapselhälften (Banderolierung, Verklebung) begegnet werden
kann. Verdickungsmittel hingegen können als Kristallkeime dienen und dazu führen, daß das gelöste Nifedipin aus der Polyethylenglykolmasse wieder rekristallisiert.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß unter Verwendung von flüssigen,
halbfesten und festen Polyethylenglykolen in bestimmten Mischungsverhältnissen sich abfüllfähige Massen herstellen lassen, in denen das Nifedipin
molekular dispers vorliegt, die aber nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur so viskos anfallen, daß das Auslaufen der Masse aus den Gelatine-Hart-Kapseln nicht mehr möglich ist und in der das Nifedipin nicht rekristallisiert.
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Erfindungswesentlich für die Zusammensetzung der abfüllfähigen Massen ist,
daß im Sinne der vorstehenden Definition flüssige und nicht flüssige PoIyethylenglykole
im Verhältnis 7:23 bis 23:7, vorzugsweise 12:7 bis 20:12 verwendet werden, die durch einen Erstarrungspunkt zwischen 25°C und 62°C,
vorzugsweise 35°C bis 45°C gekennzeichnet sind.
Unter flüssigen Polyethylenglykolen werden solche mit mittleren Molekulargewichten
von 200 bis etwa 600, halbfeste mit mittleren Molekulargewichten bis etwa 1500 und feste Polyethylenglykole solche mit mittleren Molekulargewichten
über 2000 verstanden (Katalog Pharmazeutische Hilfsstoffe, Vertrieb
der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik, 1974).
Ein weiteres Kennzeichen für die Zusammensetzung der erfindungsgemäß verwendeten
Polyethylenglykolmischungen ist deren Viskosität (gemessen mittels Brookfield Rotationsviskosimeter, Typ RVT). Da die Mischungen bei
Raumtemperatur nicht mehr fließfähig sein dürfen, ist deren Viskosität bei Raumtemperatur praktisch nicht meßbar. Es werden deshalb zweckmäßigerweise
Mischungen mit bis zu 40 Gew.-% entmineralisiertem Wasser der Polyethylenglykolmischungen
hergestellt, auf 200C temperiert und mit vorgenanntem Gerät gemessen. Demnach besitzen erfindungsgemäß verwendbare PoIyethylenglykolmischungenViskositäten
von ca. 1 Poise bis etwa 180 000 Poise.
So hat beispielsweise eine Mischung aus Polyethylenglykolen mit mittleren
Molekulargewichten von 200 und 2000 im Verhältnis 22:8 als 80 Gew.-%ige
wässrige Lösung eine Viskosität von5,66 Poise und eine Mischung aus PoIyethylglykolen
mit mittleren Molekulargewichten von 200 und 35 000 im Verhältnis 8:22 als 60 Gew.-%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 172 000
Poise.
In die durch die Mischungsverhältnisse, den Erstarrungsbereich und die Viskosität
gekennzeichneten Polyethylenglykolmischungen wird der Wirkstoff Nifedipin derart eingearbeitet, daß er in dem flüssigen Polyethylenglykol
bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst wird. Anschließend wird der nichtflüssige Anteil Polyethylenglykol zugegeben und die Mischung solange erwärmt,
bis eine klare Schmelze entstanden ist, die ca. 100C oberhalb ihres
Erstarrungspunktes in Gelatine-Hart-Kapseln abgefüllt wird. Der Gehalt
an Nifedipin in der Schmelze beträgt zwischen 1 und 10 Gew.-%, vorzugsweise
zwischen 3 und 7 Gew.-%. Der Schmelze können darüber hinaus lösungsvermittelnde
und/oder die Viskosität erhöhende Hilfsstoffe zugesetzt werden, wie
zum Beispiel Polyvinylpyrrolidone und/oder hochdisperse Kieselsäure, wobei
die Auswahl so zu treffen ist, daß diese Hilfsstoffe die Rekristallisation nicht fördern. Selbstverständlich können weitere Hilfsstoffe verwendet werden,
beispielsweise Substanzen, welche die Stabilität der an sich sehr lichtempfindlichen Substanz Nifedipin gegen die Zersetzung durch Lichteinfluß
schützen, wie z.B. der Farbstoff "Gelborange S". Voraussetzung ist dabei wiederum, daß die Zusätze eine Rekristallisation des Wirkstoffes
nicht begünstigen. Das Füllgewicht der Gelatine-Hart-Kapsel richtet sich
nach der Konzentration des Wirkstoffes in der Schmelze und der gewünschten Dosis in der Darreichungsform. Die Größe der Gelatine-Hart-Kapsel
richtet sich nach der Konzentration des Wirkstoffs in der Schmelze und der gewünschten Dosis in der Darreichungsform. Bevorzugt werden Kapseln, welche
ein Volumen von 0,68 ml bis 0,21 ml aufnehmen können, insbesondere
solche mit einem Volumen von 0,68 bis 0,3 ml, wie z.B. herkömmliche GeIatine-Hart-Steckkapseln
der Größe Null, Eins, Zwei oder Drei. Der Gehalt an Nifedipin pro Kapsel beträgt 5 bis 20 mg, insbesondere 10 mg.
Die Herstellung der wirkstoffhaltigen Mischungen erfolgt dadurch, daß Nifedipin
unter strengem Lichtausschluß im niedermolekularen, flüssigen PoIyethylenglykol
bei Raumtemperatur gelöst wird. Gegebenenfalls wird anschließend als Lichtschutz ein geeigneter Hilfsstoff, wie z.B. der Farbstoff
"Gelborange S" eingerührt.
Nach Zugabe der nichtflüssigen Polyethylenglykole wird die Mischung unter
Rühren erwärmt, bis eine klare Schmelze erreicht wird.
Gegebenenfalls werden nun Viskositätserhöhende und/oder lösungsvermittelnde
weitere Hilfsstoffe eingerührt.
Die Mischung wird auf ca. 100C oberhalb ihrer Erstarrungstemperatur abgekühlt
und in Gelatine-Hart-Kapseln abgefüllt.
Es hat sich nun überraschend gezeigt, daß der Wirkstoff Nifedipin in der
erfindungsgemäßen Darreichungsform über lange Zeit in molekulardisperser
Form erhalten bleibt. Wider Erwarten wird der Wirkstoff in einem künstli-
chen Freisetzungsmodell nach USP XX innerhalb 30 Minuten zum überwiegenden
Teil bis vollständig aus der Darreichungsform freigesetzt.
Vielmehr wäre zu erwarten gewesen, daß das Nifedipin im Kontakt mit dem
wässrigen Freisetzungsmedium sofort rekristallisiert und damit praktisch unlöslich wird.
Da in vitro Versuche allein keine Aussage über die Verfügbarkeit des Wirkstoffes
im menschlichen Organismus gestatten, wurde beispielhaft für den erfindungsgemäßen Gegenstand die Formulierung des Beispiels 6 an zehn gesunden
Probanden auf Bioverfügbarkeit geprüft.
Als Vergleich diente sowohl eine echte Lösung von Nifedipin in reinem,
flüssigen Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 200, als auch eine herkömmliche Tablette, in der das Nifedipin kristallin vorlag.
Die verabreichte Nifedipin-Dosis für die erfindungsgemäße Form und die Lösung
betrug jeweils 10 mg, die für die Tablette 20 mg.
Die Dosis für die Tablette wurde deshalb doppelt so hoch gewählt, um sicher
zu stellen, daß mit ausreichender Genauigkeit Plasmakonzentrationen gemessen werden können, da aufgrund der schlechten Löslichkeit des Nifedipin
in wässrigen Systemen eine schlechtere Bioverfügbarkeit mit langsam ansteigender Plasmakonzentration zu erwarten war.
Die Lösung als direkter Vergleich zur erfindungsgemäßen Form wurde gewählt,
weil zu erwarten war, daß mit dieser Form die beste Bioverfügbarkeit gegenüber einer festen Arzneiform erreicht wird. Die Überlegenheit von echten
Lösungen gegenüber anderen Arzneiformen hinsichtlich der biologischen Verfügbarkeit zeigt beispielsweise Ritschel, Angewandte Biopharmazie,
Stuttgart 1973, S. 346-347. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Abb. 1-3 dargestellt.
Abb. 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der Plasmakonzentration aus der herkömmlichen
Tablette.Erwartungsgemäß ist der Anstieg der Plasmakonzentra-
tion wegen der niederen Lösungsgeschwindigkeit des Nifedipins in wässrigen
Systemen langsam, die maximale Plasmakonzentration wird erst nach ca. 2 Stunden erreicht. Der Kurvenverlauf zeigt, daß die kristall ine,Wirksubstanz
selbstretardierend wirkt.
Abb. 2 zeigt den erwarteten zeitlichen Verlauf aus der Lösung, wobei die
Plasmakonzentration bereits nach 30 Minuten auf einen max. Wert ansteigt,
was damit zu erklären ist, daß gegenüber Beispiel 1 der die Resorption bestimmende
Schritt, nämlich die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs, entfällt.
Überraschend waren jedoch die Ergebnisse aus Abb. 3, die zeigen, daß aus
der erfindungsgemäßen Form annähernd gleich schnell wie bei dem Vergleich aus Abb. 2 hohe Plasmakonzentrationen erreicht werden; insbesondere unter
dem Gesichtspunkt, daß für Nifedipin die untere Grenze für therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel bei 10 bis 15 Nanogramm pro Milliliter beträgt
(Ramsch, Selecta 10, S. 860, vom 7. März 1983), obwohl die Darreichungsform,
mit der erstarrten Schmelze zunächst gelöst werden muß. Der für die Resorption und die Resorptionsgeschwindigkeit bestimmende Schritt,
die Lösungsgeschwindigkeit des Kapsel inhaltes, behindert das Ausmaß der
Resorption offensichtlich nicht.
Vergleicht man darüber hinaus die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve,
AUC (Area under the curve), welche üblicherweise als Maß für die Bioverfügbarkeit dienen, so wird überraschend deutlich, daß die erfindungsgemäße
Form gegenüber dem Vergleich 100 % bioäquivalent ist.
AUC für erfindungsgemäße Form (Abb. 3) 154 ng Std/ml
AUC für Vergleich (Abb. 2) 154 ng Std/ml
Es war vielmehr zu erwarten gewesen, daß das Nifedipin im Verdauungstrakt
während der Lösungsphase teilweise rekristallisiert, was zu einer gegenüber
dem Vergleich verminderten Bioverfügbarkeit hätte führen müssen.
Demnach liegt mit dem erfindungsgemäßen Gegenstand eine Darreichungsform
für Nifedipin vor, die gegenüber dem Stand der Technik unter wirtschaft-
"*■ M 3Λ38830
lichen Vorteilen mit handelsüblichen Geräten hergestellt werden kann, die
unempfindlich ist gegen die sich nachteilig auswirkende Gelatinehärtung
durch aus Polyethylenglykolen sich abspaltende Aldehyde, die in der Dosierung je Kapselgröße einen weiten Spielraum bietet» eine exakte Dosierung des Wirkstoffes erlaubt und wegen der vollständigen Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform als Einzeldosis den gleichen therapeutischen Vorteil einer echten Lösung besitzt, wobei die rasche Anflutung des Wirkstoffes in therapeutisch wirksamen Konzentrationen im Blutplasma diese Form auch besonders zur Behandlung des Krisenhochdruckes geeignet
macht.
durch aus Polyethylenglykolen sich abspaltende Aldehyde, die in der Dosierung je Kapselgröße einen weiten Spielraum bietet» eine exakte Dosierung des Wirkstoffes erlaubt und wegen der vollständigen Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform als Einzeldosis den gleichen therapeutischen Vorteil einer echten Lösung besitzt, wobei die rasche Anflutung des Wirkstoffes in therapeutisch wirksamen Konzentrationen im Blutplasma diese Form auch besonders zur Behandlung des Krisenhochdruckes geeignet
macht.
An den Beispielen 1 bis 10 der nachstehenden Tabelle 1 wird die Erfindung
erläutert.
Nachfolgende Beispiele | sollen die | Erfindung | erläutern: | 4 | 5 | T a b e 1 Ie | 1 | 8 | 9 | 10 |
Beispiel Zusammensetzung: (Gew.Teile) |
1 | 2 | 3 | 5 | 5 | 6 | 7 | 10 | 5 | 5 |
Nifedipin | 5 | 5 | 5 | 100 | 80 | 5 | 5 | 110 | 35 | 80 |
Polyethylenglykol Mittl.Mol.Gew.200 |
70 | 100 | 80 | - | - | 60 | 90 | - | - | - |
Polyethylenglykol Mittl.Mol.Gew.2000 |
80 | - | - | - | - | |||||
Polyethylenglykol 50 35 55 40 115 65
Mittl.Mol.Gew.6000
ι Polyethylenglykol - - 70 - - - - - - - %
Mittl.Mol.Gew.10.000 i,
Polyethylenglykol - - - 50 - - - ~~~^
Mittl.Mol.Gew.20.000 Γ*
Polyethylenglykol - - - - 70 - - ---, Mittl.Mol.Gew.35.000
Polyvinylpvrrolidon - - - - - 5 4 - - 5 (Kollidoh 25)
Gelborange S « - _ _ _ _ ι _ _ _
Verhältnis ^
flOssiges PEG ' "^" 14ί16 20:10 16:14 20:1° 16ί14 12'7 18s11 22tB 7t23 16ί13ω
S co
ι Gehalt Nifedipin OD
in der Schmelze 3,? 3,2 3,2 3,2 3,2 4,76 3,2 6,25 3,2 3,2 ω
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beispiel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Viskosität (Poise) | 783 | - | - | - | ,7 | - | - | - | ,1 | 1.234 | - | »1 | - |
80 % Mischung
20 % Wasser |
6,600 | 5,4 | 6 | • o | 98Θ | 1,7 | 2 | ,5 | - | 6 | ,0 | 2,7 Jt I |
|
60 % Mischung
40 % Waeeer |
34,5 | 38,0 | 40,0 | 40 | ,3 | 43,5 | 36,5 | 37 | ,68 | 37,5 | 41 | ,3 | 37'5 * |
Erstarrungspunkt
ca. 0C |
0,3
3 |
0,3
3 |
0,3
3 |
0
3 |
0,3
3 |
0,3
3 |
0
0 |
0,5 1 |
0
3 |
0,3
3 |
|||
Kapselvolumen (ml)
bzw. Kapselgröße |
10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 20 | 20 | 5 | 10 | |||
mg Nifedipin/Kapseln | |||||||||||||
in vitro Freisetzung in 87,9 87,0 76,0 90,5 81,5 100,0 91,8 95,2 93,7 91,2
% (in 30 Min.)
ι J>*
_> CO
-* OO
1 CO
Abb. 2: Nifedipin Lösung Gehalt
Dosis
Bioverfügbarkeit
: 10 mg pro ml Lösung
: 1 ml
: Mittelwertskurve
2oq
Einzelwerte | Konzentration | OC |
Zeit | (ng/ml) | |
(Std.) | C | |
1,3 |
O
•H |
|
0,00 | 76,9 |
U
IS |
0,25 | 87,7 |
U
U |
0,50 | 61,4 |
C
O) |
0,75 | 46,4 |
N
C |
1,00 | 25,1 |
O
J£ |
2,00 | 14,3 |
m
E |
3,00 | 9,2 |
in
a |
5,00 | 5,8 | Oil |
7,00 | ||
Fläche unter der Kurve AUCn ι ι. = 154 ng Std./ml
Abb. 3i Nifedipin Gelatine-Hart-Kapsel (Beispiel 6)
behalt t 10 mg pro K«p»ttl
üoeU j I Kapsel
BioverfUgbarkeit : Mittelwertskurve
Einzelwerte | Konzentrat lon | •-N |
Zeit | (ng/ml) | »—* |
(Std.) | 2,0 | UO |
0,00 | A4,2 | •w· |
0,25 | 75,8 | O |
0,50 | 59,5 | ■H 4-1 |
0,75 | 48,9 | nj U |
1,00 | 25,4 | U C |
2,00 | 18,7 | αϊ N |
3,00 | 10,1 | C O |
5,00 | 8,2 | x: « |
7,00 | E U) |
|
Fläche unter der Kurve
AUC = 154, ng Std./ml
AUC = 154, ng Std./ml
200 180 |
B | I | » I | I | ■ | I | > | I | t |
160 | / | ||||||||
140 | B ι |
L | I | —--. | |||||
120 | I | \ | ι 4 | ||||||
100 | • | ||||||||
80 | |||||||||
60 | • | X · A 1 |
|||||||
40 | |||||||||
20 | |||||||||
Zeit (Stunden)
CO 4>CO OO OO CO O
- Leerseite -
Abb. 1:
Nlfedlpln Tablett«
Gehalt : 20 mg pro Tablette
Dosis : 1 Tablett·
BloverfUgbarkeltι Mlttalwertskurve
Einzelwerte | Konzentration |
Zelt | (ng/ml) |
(Std.) | 1,1 |
0,0 | 11,1 |
0.5 | 20,8 |
1.0 | 29,3 |
2.0 | 29,7 |
3,0 | 22,0 |
4,0 | 18,0 |
6,0 | 10,9 |
8,0 | 9.8 |
10,0 | 7,1 |
12,0 | |
C V N C O
Fläche unter der Kurve
12 h = 192,1 ng Std./ml
80
60 40 |
B | / 1 |
/ | \ | —_ | i ■ \, |
20
0 |
/ | |||||
0 .5 8 10 Zeit (Stunden)
12
O | > | 3 | i | |
CD | 3 | t. Cl | CD | |
cd" | K | |||
C | ||||
3 | O] | |||
CO | CQ | CQ | ||
Ä
ω |
||||
co | CQ | |||
OO | ||||
co | ||||
CD | P |
ro
ω |
> | |
OO | ||||
> | O | eo | ||
Tt | co | |||
O | ||||
CT | co | |||
CO | CD | ^^ | ||
oo | ^^ | |||
cn | ||||
CO | ||||
Claims (7)
- BERG -STAP? -SCHWABE-. SANDMAIR .:!.-.. PATENTANWÄLTE 'STUNTZSTRASSE 16 · 8000 MÜNCHEN 80 O/OOOOnO 4 O O O O UAnwaltsakte 33 640 VPatentansprücheNifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapsel, dadurch gekennzeichnet, daß das Nifedipin in einem Gemisch aus bei Raumtemperatur flüssigen und halbfesten Polyethylenglykolen oder bei Raumtemperatur flüssigen und festen Polyethylenglykolen oder bei Raumtemperatur flüssigen und halbfesten und festen Polyethylenglykolen molekulardispers als erstarrte Schmelze vorliegt, wobei das Verhältnis von flüssigen zu nichtflüssigen Polyethylenglykolen 7:23 bis 23:7 beträgt, der Erstarrungspunkt des Gemisches zwischen 25°C und 620C liegt und das Gemisch Viskositäten von etwa 1 bis 180 000 Poise aufweist, gemessen an einer Mischung aus bis zu 40 Gew.-% Wasser und Polyethylenglykolmischungen bei 200C.
- 2. Nifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von flüssigen zu nichtflüssigen Polyethylenglykolen 12:7 bis 20:12 beträgt.
- 3. Nifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Erstarrungspunkt des Gemisches aus Polyethylenglykolen zwischen 25 und 62°C liegt.
- 4. Nifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapsel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Nifedipin in der Mischung 1-10 Gew.-%, insbesondere 3-7 Gew.-% beträgt.
- 5. Nifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapsel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige* (089) 9882 72- 74 Telex: 524 560 BERG d Bankkonten: Bayer Vereinsbank München 453100 (BlZ 700202 70;Telegramme (cable). V/j α Telekopietet: (089ι 983049 Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70D2O011) Sw.fi Code H-PODE UK'BERGSTAPFPATENT München KaIIe Intolec 6350 Gf Il+ 111 Postscheck München 65343-806 (BLZ 7OC10080)Polyethylenglykolmischung zusätzlich viskositätserhöhende und/oder lösungsvermittelnde und/oder die Stabilität des Nifedipins begünstigende Zusätze enthält.
- 6. Nifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapsel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als viskositätserhöhende und/oder lösungsvermittelnde und/oder die Stabilität begünstigende Zusätze Polyvinylpyrrolidone und/oder der Farbstoff "Gelborange S" enthalten ist.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Nifedipin enthaltende Gelatine-Hart-Kapseln nach Anspruch 1 bis 6S dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Polyethylenglykolgemisch als Schmelze in Gelatine-Hart-Kapseln abgefüllt wird, deren Füllvolumen zwischen 0,21 und 0,68 ml liegt.
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DE19843438830 DE3438830A1 (de) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
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