DE3432718C1 - Verfahren zur Herstellung einer Loesung von Milch- und/oder Kolostralimmunglobulinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer Loesung von Milch- und/oder Kolostralimmunglobulinen

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Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 6072 Dreieich Stephan
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung von Milch- und/oder Kolostralimmunglobulinen durch Aufarbeiten von Milch und/oder Kolostralmilch unter Ausfällen und Abtrennen der Kaseine, Abtrennen der niedermolekularen Bestandteile durch eine (zweite) Tangentialfiltration unter Anwendung einer Hohlfaserpatrone mit einer Trenngrenze von 5000 bis 80 000 Dalton und gegebenenfalls Konzentrieren durch Filtration und Sterilfiltrieren.
Die erfindungsgemäß hergestellte Immunglobulinlösung eignet sich zur Behandlung von bakteriellen und viralen Darminfektionen.
Bisherige Verfahren zur Gewinnung von Immunglobulinen aus Milch oder Kolostralmilch sind sehr umständlich. So wird bei dem gebräuchlichsten Verfahren zunächst das Fett durch Zentrifugieren aus der Milch abgetrennt. Anschließend wird durch Ansäuern das Kasein ausgefällt, das dann durch erneutes Zentrifugieren abgetrennt wird. Darauf wird der pH-Wert wieder auf den ursprünglichen Wert eingestellt und nochmals zentrifugiert, um den bei der Rückstellung des pH-Wertes entstandenen Niederschlag abzutrennen. Aus der auf diese Weise erhaltenen Molke werden die Immunglobuline unter Verdünnen mit Ammonsulfat ausgefällt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt und in Wasser gelöst und sterilfiltriert. Anschließend wird das Ammonsulfat durch Dialyse entfernt und die erhaltene Lösung nochmals sterilfiltriert und abgefüllt Das gesamte Verfahren erfordert einen Zeitraum von mindestens drei Tagen.
Aus der EP-A 85 005 ist ein Verfahren zur Gewinnung von Immunglobulinen aus Kolostralmilch bekannt, bei dem Kolostralmilch oder vorzugsweise Molke von Kolostralmilch zunächst einer Elektrophorese unterworfen wird, und sodann die dabei gewonnene Fraktion, in der die Immunglobuline angereichert sind, durch Chromatographie über Ionenaustauschern fraktioniert wird. Im Effluat dieser Fraktionierung ist ein größerer Teil der Immunglobuline angereichert. Auch dieses Verfahren ist sehr umständlich und zeitraubend.
Aus der DE-OS 32 18 348 ist ein Verfahren zur Gewinnung von Lactoferrin und Immunglobulinen aus Milch bekannt, bei dem eine auf üblicher Weise gewonnene Molke einer Adsorptionsbehandlung an einem festen Träger, vorzugsweise Siliciumdioxid, in einem schwach basischen Milieu bei einem pH-Wert über 7,5 unterworfen wird und die adsorbierten Proteine anschließend mit einer sauren Lösung eluiert werden. Da die Immunglobuline bei diesem Verfahren nur teilweise absorbiert werden, ist es für die Gewinnung nur der Immunglobuline nicht besonders geeignet.
Aus der DE-OS 28 13 984 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Proteinkonzentrates, welches insbesondere Milchimmunglobuline enthält, bekannt, bei dem aus der entrahmten Milch das Kasein durch Ansäuern ausgefällt und abgetrennt wird und die Immunglobuline, nach weiterer Filtration der Molke, durch Ultrafiltration von den gelösten niedermolekularen Bestandteilen abgetrennt und gegebenenfalls durch Filtration konzentriert und sterilfiltriert werden. Auch dieses bekannte Verfahren war umständlich und zeitraubend, da die Milch zunächst unter Zentrifugieren entrahmt und sodann nach dem Ansäuern und der Koagulation des Kaseins nochmals zentrifugiert werden mußte, bevor die erste Filtration durchgeführt werden konnte. Vorzugsweise wurde jede
Zentrifugation zweifach durchgeführt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung einer Lösung von Milch- und/oder Kolostralimmunglobulinen bereitzustellen, welches in wesentlich kürzerer Zeit als die bisherigen Verfahren durchgeführt werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man Milch und/oder Kolostralmilch auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,5 ansäuert und unter Anwendung einer Hohlfaserpatrone mit einer mittleren Porengröße von 0,1 bis 1,2 μηι einer ersten Tangentialfiltration unterwirft und aus dem erhaltenen Filtrat die niedermolekularen Bestandteile entfernt.
A b b. 1 zeigt ein Fließschema des erfindungsgemäßen Verfahrens. Im Behälter 1 wird die Milch und/oder Kolostralmilch auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,5, vorzugsweise auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert. Zum Ansäuern kann z. B. verdünnte Salzsäure oder ein Acetatpuffer verwendet werden. Vorzugsweise wird die Milch und/oder Kolostralmilch vor oder nach dem Ansäuern oder während des Ansäuerns über Leitung 2 mit einer 0,3 bis l,5°/oigen Kochsalzlösung, insbesondere mit einer 0,9%igen Kochsalzlösung verdünnt, beispielsweise im Verhältnis 1 :2. Das angesäuerte Produkt wird sodann über Leitung 3 durch eine Hohlfaserpatrone 4 mit einer mittleren Porengröße von 0,1 bis 1,2 μίτι gepumpt. Bei dieser ersten Tangentialfiltration (cross-flow-Filtration) im Bereich der Mikrofiltration, bei der vorzugsweise eine Hohlfaserpatrone mit einer mittleren Porengröße von 0,4 μηι zur Diafiltration verwendet wird, wird das gefällte Kasein zurückgehalten und als Filtrat eine klare Lösung, die die Immunglobuline und niedermolekulare Bestandteile enthält, gewonnen. Hohlfaserpatronen mit mittleren Porengrößen von 0,1 bis 1,2 μηι, die für diese erste Tangentialfiltration eingesetzt werden können, sind im Handel erhältlich. Die Patronen sind in unterschiedlichen Längen erhältlich und haben sehr hohe Membranflächen. Je nach der Länge der verwendeten Hohlfaserpatrone wird bei der Mikrofiltration mit einem Überdruck von 0,1 bis 1 bar gearbeitet. Die Temperatur ist nicht kritisch. Man arbeitet bei 4 bis 4O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das in der Hohlfaserpatrone 4 zurückgehaltene Kasein wird über Leitung 5 in den Behälter 1 zurückgeführt. Vorzugsweise wird mit Kochsalzlösung nachgespült. Die erhaltene filtrierte Lösung wird über Leitung 6 in den Behälter 7 geleitet.
Aus dem Behälter 7 wird die Lösung sodann über Leitung 8 durch eine Hohlfaserpatrone 9 mit einer Trenngrenze von 5000 bis 80 000 Dalton geleitet, in der durch eine zweite Tangentialfiltration die niedermolekularen Bestandteile aus der Immunglobulinlösung entfernt werden. Hohlfaserpatronen für diese zweite Tangentialfiltration im Bereich der Ultrafiltration sind ebenfalls im Handel erhältlich. Vorzugsweise wird eine Hohlfaserpatrone mit einer Trenngrenze von 10 000 Dalton verwendet. Über Leitung 10 wird Kochsalzlösung, Vorzugsweise mit einer Konzentration von 0,9%, in den Behälter 7 eingeleitet. Die in der Hohlfaserpatrone 9 zurückgehaltene, gereinigte Immunglobulinlösung wird über Leitung 11 in den Behälter 7 zurückgeführt. Das die niedermolekularen Bestandteile enthaltende Filtrat wird über Leitung 12 aus der Hohlfaserpatrone 9 entfernt. Bei der zweiten Tangentialfiltration wird vorzugsweise zunächst ankonzentriert, dann diafiltriert und schließlich die Konzentration der Immunglobulinlösung durch Ankonzentration auf den gewünschten Proteingehalt, beispielsweise auf einen Proteingehalt von 5 bis 10% eingestellt. Anschließend wird die Immunglobulinlösung in bekannter Weise sterilfiltriert.
Als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Milch und/oder Kolostralmilch verwendet werden. Wenn Milch verwendet wird, sollten die trächtigen Säugetiere in bekannter Weise hyperimmunisiert werden, um die Ausbeute an spezifischen Immunglobulinen zu erhöhen.
Wenn das Ausgangsmaterial eine Kolostralmilch verwendet wird, kann auf eine aufwendige Hyperimmunisierung der trächtigen Säugetiere verzichtet werden, sofern die Kolostralmilch in den ersten Stunden nach der Geburt entnommen wurde. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß Kolostralmilch, die kurz nach der Geburt entnommen wurde, sehr hohe Titer gegen verschiedene bakterielle und virale Antigene enthält. Verglichen mit Milch von hyperimmunisierten Tieren kann dieser Titer gegen die Antigene 50- bis 10Ofach höher liegen. Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens ist daher eine Kolostralmilch von nicht hyperimmunisierten Säugetieren oder Humankolostralmilch, wobei eine von Rindern bis 30 Stunden nach dem Kalben und insbesondere eine bis 5 Stunden nach dem Kalben entnommene Kolostralmilch besonders bevorzugt wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise aus 11 Kolostralmilch etwa 11 einer sterilfiltrierten 5%igen Immunglobulinlösung gewonnen werden, die zur Behandlung von bakteriellen und viralen Darminfektionen geeignet ist und zwar sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin. Die erhaltene Immunglobulinlösung eignet sich insbesondere zur oralen Anwendung bei Frühgeburten und allen Säuglingen mit Darmerkrankungen sowie zur intravenösen Anwendung in der Veterinärmedizin.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Immunglobulinlösung ist völlig klar und bei 37° C ohne stabilisierende Zusätze beständig. Ihr Lipidgehalt ist auf etwa 3% des Ausgangsmaterials verringert. Sie enthält nur etwa 25% der störenden proteolytischen Aktivität einer durch Behandlung mit /?-Propiolacton und UV-Strahlen stabilisierten Immunglobulinlösung, die aus Blutserum erhalten wurde. Ihre unspezifische Komplementbindung entspricht denjenigen von bekannten, aus Blutserum erhaltenen Immunglobulinpräparaten, die mit/?-Propiolacton modifiziert oder mit Enzymen behandelt wurden.
Für eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 5%ige Immunglobulinlösung wurden beispielsweise die folgenden Antikörpertiter bestimmt:
160 (passive Hämagglutination)
80 (passive Hämagglutination)
160 (passive Hämagglutination)
20 (passive Hämagglutination)
1 :20 (passive Hämagglutination)
E. coil 1
Ps. aeruginosa 1
Klebsiella 1
Staphylokokken 1
Enterokokken 1
Streptokokken 1 :40 (passive Hämagglutination)
Rotavirus 1 :32 (Komplementbindungsreaktion)
Diese Immunglobulinlösung ergab bei einer für Immunglobulme üblichen Gelchromatographie an Dextrangel das in A b b. 2 gezeigte Elutionsprofil, dem zu entnehmen ist, daß die Lösung hauptsächlich IgG neben einem geringen Anteil an Lactalbumin enthielt. Durch Immunelektrophorese wurden IgM, IgA und sekretorisches IgA nachgewiesen. Eine Elektrophorese auf Cellulose-acetat-Folien ergab einen Gehalt der Feststoffe der Lösung von 77% Gammaglobulin (Immunglobulin), 1,2% Lactalbumin, 3,4% ^-Globuline sowie 17% oc\ - und ^-Globuline.
ίο Diese Immunglobulinlösung wurde im Infektionsversuch an der Maus auf ihre antibakterielle Wirksamkeit geprüft. Hierzu wurden Mäuse i. p. mit 1 χ 107 Keimen von Ps. aeruginosa infiziert und anschließend i. p. mit 0,5 ml der Immunglobulinlösung behandelt. Eine Kontrollgruppe wurde lediglich infiziert. Als Ergebnis zeigte sich, daß alle unbehandelten Tiere 20 Stunden nach der Infektion verendet waren, während die mit der Immunglobulinlösung behandelten Tiere zu 100% geschützt waren. Diese Schutzwirkung übertraf bei weitem die einer bekannten Immunglobulinlösung gleicher Proteinkonzentration, die aus humanem Serum oder Plasma erhalten worden war.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Rinderkolostralmilch, die in den ersten 5 Stunden nach dem Kalben entnommen worden war, wurde tiefgefroren. 3,75 1 dieser tiefgefrorenen Kolostralmilch wurden aufgetaut Der pH-Wert betrug 6,22 und wurde durch Ansäuern mit 220 ml 1 η HCl auf 4,8 eingestellt. Anschließend wurde die angesäuerte Kolostralmilch 30 Minuten bei 40° C und dann über Nacht bei 4° C aufbewahrt.
Die angesäuerte und gefällte Kolostralmilch wurde sodann zur Beseitigung grober Partikel über ein Transfusionsfilter in ein Vorratsgefäß gepumpt und mit 0,9%iger Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 6 I verdünnt.
Die so erhaltene Suspension wurde einer ersten Tangentialfiltration durch zwei parallele Hohlfaserpatronen, die jeweils eine mittlere Porengröße von 0,4 μπι und eine Oberfläche von 0,5 m2 aufwiesen, unterworfen. Dabei wurde die Suspension im Verlauf von 4 Stunden unter Diafiltration mit 211 einer 0,9%igen Kochsalzlösung bei einem Überdruck von 0,25 bar durch die beiden Hohlfaserpatronen gepumpt.
Noch während des Verlaufs der ersten Tangentialfiltration wurde das angefallene Dialfiltrat einer zweiten Tangentialfiltration durch eine Hohlfaserpatrone mit einer Trenngrenze von 10 000 Dalton und einer Oberfläche von 0,9 m2 zugeführt, wobei ein Überdruck von 1 bar angewendet wurde. In dieser Hohlfaserpatrone der zweiten Tangentialfiltration wurde die Lösung zunächst ankonzentriert, wobei das Volumen im Verlauf von 3 Stunden konstant bei 51 gehalten wurde, anschließend diafiltriert, wobei 201 einer 0,9%igen Kochsalzlösung verwendet wurden, und dann stufenweise auf ein Volumen von 1,41 und einen Proteingehalt von 9,7% ankonzentriert. Das die niedermolekularen Bestandteile enthaltende Filtrat wurde entfernt.
Die so erhaltene Immunglobulinlösung wurde mit 45 ml In NaOH auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt, anschließend unter Verwendung eines Aufgußfilters (Fassungsvermögen 21) sterilfiltriert und in Mengen von jeweils 100 ml abgefüllt.
Beispiel 2
Von einer wie in Beispiel 1 tiefgefrorenen Rinderkolostralmilch wurden 131 aufgetaut, deren pH-Wert 6,27 betrug. Der pH-Wert wurde durch Ansäuern mit 700 ml In HCl auf 4,8 eingestellt Die so erhaltene Suspension wurde 30 Minuten lang auf 40° C erwärmt und dann über Nacht bei 4° C aufbewahrt.
Anschließend wurde die Suspension zur Abtrennung grober Partikel durch ein Gazefilter aus Polyamidgaze in ein Vorratsgefäß gepumpt und dort mit 0,9%iger Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 261 verdünnt.
Dann erfolgte die erste Tangentialfiltration der so erhaltenen Suspension durch eine Hohlfaserpatrone mit einer mittleren Porengröße von 0,4 μπι, einer Oberfläche von 3 m2 und einem Faserdurchmesser von 1,2 mm
durch Diafiltration unter Verwendung von 1001 einer 0,9%igen Kochsalzlösung bei einem Überdruck von 0,2 bis 0,6 bar.
Noch während des Verlaufs der ersten Tangentialfiltration wurde das angefallene Diafiltrat einer zweiten Tangentialfiltration unter Verwendung einer aus drei Hohlfaserpatronen mit jeweils einer Trenngrenze von 10 000 D und einer Oberfläche von 1,4 m2 bestehenden Anlage zugeführt. In dieser Anlage wurde das Diafiltrat der ersten Tangentialfiltration zunächst ankonzentriert, sodann unter Verwendung von 1001 einer 0,9%igen Kochsalzlösung diafiltriert und schließlich auf ein Gesamtvolumen von 251 ankonzentriert. Das die niedermolekularen Bestandteile enthaltende Filtrat wurde entfernt.
Die erhaltene Immunglobulinlösung wies einen Proteingehalt von 6% (bestimmt durch Biuret-Reaktion) auf und wurde in bekannter Weise sterilfiltriert.
Beispiel 3
Von einer wie in Beispiel 1 tiefgefrorenen Rinderkolostralmilch wurden 151 aufgetaut, deren pH-Wert 6,20 betrug. Der pH-Wert wurde durch Ansäuern mit 100 ml 1 η HCl auf 4,82 eingestellt. Die so erhaltene Suspension wurde 30 Minuten lang auf 40° C erwärmt und dann bei 4° C mit 9%iger Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 301 verdünnt.
Albumin 1,5%
«-Globuline 19%
^-Globuline 3,1%
I m munglobuline(^) 77,4%
davon
IgG ca. 850/0
IgM ca. 10%
Die so erhaltene, verdünnte Suspension wurde zur ersten Tangentialfiltration bei einem Überdruck von 0,6 bar durch eine Hohlfaserpatrone mit einer mittleren Porengröße von 0,4 μπι, einer Oberfläche von 2 m2 und einem Faserdurchmesser von 1,8 mm gepumpt, wobei unter Verwendung von 1501 einer 0,9%igen Kochsalzlösung diafiltriert wurde.
Das Filtrat der ersten Tangentialfiltration, das mit einem Filtratfluß von 25 1 pro Stunde anfiel, wurde zur zweiten Tangentialfiltration der in Beispiel 2 verwendeten Anlage aus drei Hohlfaserpatronen mit jeweils einer Trenngrenze von 10 000 Dalton und einer Oberfläche von 1,4 m2 zugeführt. In dieser Anlage wurde zunächst eine Ankonzentrierung, bei der das Volumen konstant bei 25 1 gehalten wurde, durchgeführt. Anschließend wurde unter Verwendung von 1201 einer 0,9%igen Kochsalzlösung diafiltriert, und schließlich wurde das Filtrat auf einen Proteingehalt von 7,8% ankonzentriert. Der Überdruck betrug 1,0 bis 1,7 bar. Das die niedermolekularen Bestandteile enthaltende Filtrat wurde entfernt.
Die so erhaltene Immunglobulinlösung wurde durch Zugabe von etwa 130 ml 1 η NaOH auf einen pH-Wert von 7,45 eingestellt, anschließend unter Verwendung eines Mehrschichtenfilters sterilfiltriert und in Teilmengen abgefüllt.
Die erhaltene Immunglobulinlösung hatte die folgende Zusammensetzung:
20
Sie wies keine nachweisbare antikomplementäre Aktivität auf, und es wurden darin die folgenden Antikörpertiter bestimmt:
Bakterielle Antikörper:
""
35
40
45 50 55 60 65
E. coli 1 :2560 (passive Hämagglutination) Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Ps. aeruginosa 1 :640 (passive Hämagglutination)
Klebsieila 1 :320 (passive Hämagglutination)
Staphylokokken 1 :80 (passive Hämagglutination)
Enterokokken 1 :40 (passive Hämagglutination)
Streptokokken 1 :40 (passive Hämagglutination)
Virale Antikörper:
Varizellen <1 :10(Komplementbindungsreaktioi
Cytomegalie <1 :10
Rubella <1 :8
Herpes 1 :20
Rotavirus 1 :32.
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Claims (10)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung einer Lösung von Milch- und/oder Kolostralimmunglobulinen durch Aufarbeiten von Milch und/oder Kolostralmilch unter Ausfällen und Abtrennen der Kaseine, Abtrennen der niedermolekularen Bestandteile durch eine (zweite) Tangentialfiltration unter Anwendung einer Hohlfaserpatrone mit einer Trenngrenze von 5000 bis 80 000 Dalton und gegebenenfalls Konzentrieren durch Filtration und Sterilfiltrieren, dadurch gekennzeichnet, daß man Milch und/oder Kolostralmilch auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,5 ansäuert und unter Anwendung einer Hohlfaserpatrone mit einer mittleren Porengröße von 0,1 bis 1,2 μπι einer ersten Tangentialfiltration unterwirft und aus dem erhaltenen Filtrat die
ίο niedermolekularen Bestandteile entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Kolostralmilch verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Kolostralmilch von nicht hyperimmunisierten Säugetieren oder Humankolostralmilch verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine von Rindern bis 30 Stunden nach dem Kalben entnommene Kolostralmilch verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine von Rindern bis 5 Stunden nach dem Kalben entnommene Kolostralmilch verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangsmaterial vor, nach oder während des Ansäuerns mit einer 0,3 bis 1,5%igen Elektrolytlösung verdünnt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangsmaterial auf einen pH-Wert von 4,8 ansäuert.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur ersten Tangentialfiltration des angesäuerten Materials eine Hohlfaserpatrone mit einer mittleren Porengröße von 0,4 μπι verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur zweiten Tangentialfiltration des Filtrates eine Hohlfaserpatrone mit einer Trenngrenze von 10 000 Dalton verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der zweiten Tangentialfiltration die Konzentration der Lösung auf einen gewünschten Proteingehalt einstellt und die Lösung anschließend sterilfiltriert.
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