DE3410602C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von unilamellaren Lipidkügelchen mit einem mittleren
Durchmesser von mehr als 100 nm und eine Vorrichtung
zur Durchführung dieses Verfahrens.
Mit den Lipidkügelchen kann eine wäßrige Flüssigkeit, z. B.
eine wäßrige Lösung einer biologisch aktiven Substanz,
eingekapselt werden. Bekanntlich erhält man je nach
dem Verfahren, das man zur Herstellung verwendet, entweder
multilamellare Kügelchen, die jeweils aus mehreren
sphärischen Lipidkügelchen bestehen, oder unilamellare
Kügelchen, die nur eine einzige Lipidhülle aufweisen.
Im letzteren Fall erhält man je nach dem Herstellungsverfahren
Kügelchen mit einem Durchmesser kleiner als
100 nm (SUV) oder mit einem Durchmesser größer als
100 nm (LUV).
Unilamellare Kügelchen besitzen gegenüber multilamellaren
Vorteile, da letztere unterschiedlich groß sind und
eine ungleichmäßige Anzahl von Hüllen besitzen. Von
den unilamellaren Kügelchen besitzen außerdem diejenigen
der zweiten Art (LUV) Vorteile gegenüber denjenigen
der ersten Art (SUV), da sie größer sind und
somit eine größere Fähigkeit zur Verkapselung besitzen.
Außerdem können mit diesen Kügelchen Makromoleküle mit
erhöhtem Molekulargewicht eingekapselt werden. Forschungsarbeiten
beschäftigen sich daher damit, unilamellare
Kügelchen des Typs (LUV) im industriellen Maßstab größtmöglicher
Ausbeute herstellen zu können.
Zur Herstellung dieser Art von unilamellaren Kügelchen
sind derzeit zwei Herstellungsverfahren bekannt: ein
Dialyseverfahren zur Entfernung des Detergens und ein
Verfahren zur Verdampfung von Lösungsmitteln.
In dem Artikel von David S. Cafiso (Biochemica et Biophysica
Acta, 649 (1981), 129-132, mit dem Titel
"Preparation of unilamellar lipid vesicles at 37°C by
vaporization methods") ist ein Verfahren beschrieben,
das Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt zur Herstellung
von Kügelchen des Typs LUV bei physiologischen Temperaturen
einsetzt. Gemäß diesem bekannten Verfahren
injiziert man in eine Kolonne mit einem Wasserpuffer
von 37°C Ethylmethylether- oder Dichlorfluormethan-Lösungen
von 4°C, welche solubilisierte Lipide enthalten.
In dieser Druckschrift sind die prinzipiellen Vorteile
dieses Verfahrens beschrieben. Diese Vorteile
sind einerseits, daß die hitzeempfindlichen Substanzen
im Inneren des Kügelchens ohne thermische Denaturierung
leichter eingeschlossen werden können und daß andererseits
die Anzahl der Lipide, die in Dichlorfluormethan
löslich sind, größer ist als die Zahl der Lipide, die
in zahlreichen anderen Lösungsmitteln solubilisiert
werden können. Obwohl dieses Verfahrens, bei dem die Injizierungsstufe
in einem Milieu von 37°C durchgeführt
wird, eine Verbesserung der zuvor bekannten Verfahren
darstellt, bei denen das Injektionsmilieu im allgemeinen
eine Temperatur von 60 bis 65°C besaß, ist
dieses Verfahren jedoch nicht bei Substanzen anwendbar,
die sich bei Temperaturen unterhalb 37°C zersetzen. So
findet beispielsweise bei 37°C die Denaturierung von
verschiedenen Proteinen oder die Inaktivierung bestimmter,
aktiver Moleküle statt.
Man hat daher versucht, die obengenannten Nachteile zu
vermeiden. Dies zeigt auch die europäische Patentanmeldung
55 576. In dieser Anmeldung ist ein industrielles
Verfahren zur Herstellung von Kügelchen unter milden
Bedingungen vorgeschlagen (d. h., unterhalb der Übergangstemperatur
von Lipidbläschen und ohne daß man stark auf
das aufnehmende Milieu einwirken muß). Bei diesem Verfahren
verwendet man ein Lösungsmittelsystem für die
Lipide. Dieses System umfaßt ein wasserlösliches Lösungsmittel
S1, das aus Methanol, Ethanol, Propanol und
Isopropanol ausgewählt ist, und ein hydrophobes Lösungsmittel
S2, das flüchtiger ist als die wäßrige Lösung und
das ausgewählt ist aus Hexan, Cyclohexan, 2,2-Dimethylbutan,
Pentan, Isopentan und 1,1,2-Trichlortrifluormethan.
Da der Siedepunkt von S2 höher ist als Umgebungstemperatur
(28 bis 81°C), muß man die Bläschendispersion
auf eine verhältnismäßig hohe Temperatur bringen,
um S2 zu entfernen. Da außerdem S1 wasserlöslich
ist, muß man diese Dispersion dialysieren oder über
eine Kolonne filtrieren, um das Lösungsmittel S2 zu entfernen.
Folglich kann auch das in der europäischen Patentanmeldung
55 556 beschriebene Verfahren nicht dazu
eingesetzt werden, thermisch empfindliche Substanzen
einzukapseln.
Es wurde nun gefunden, daß man Kügelchen bei niedriger
Temperatur herstellen kann, wenn man den Druck vermindert,
bei dem die einzukapselnde, wäßrige Phase konditioniert
ist. Es wurde gefunden, daß man, wenn man mit
vermindertem Ausstoß bei reduziertem Druck eine Lipidlösung,
die in einem unter Druck stehenden Behälter konditioniert
ist, in ein wäßriges, aufnehmendes Milieu
injiziert, bei den zuvor genannten Temperaturen Kügelchen
in einer sehr befriedigenden Ausbeute erhält. Das beobachtete
Phänomen beruht auf der Kombination zweier
Faktoren: Einerseits wird die Injektion derart
durchgeführt, daß man am Anfang Tröpfchen erhält; andererseits ist derjenige
Druck, bei dem die einzukapselnde, wäßrige Phase
konditioniert ist, geringer als der Druck, bei dem die
Lipidlösung in flüssigem Zustand konditioniert ist, und
niedriger als der Dampfdruck der oder des Lösungsmittel(s)
in den Tröpfchen, die sich am Injektionspunkt
bei der Temperatur des aufnehmenden Milieus bilden.
Zur Erklärung der wesentlich besseren Leistungsfähigkeit
des erfindungsgemäßen Verfahrens im Vergleich zu
den bekannten Verfahren, bei denen Lösungsmittel verdampft
werden und bei denen die Lipidmilieus und die
empfangenden Milieus unter normalem Druck stehen, hat
man die Hypothese entwickelt, ohne jedoch an diese Erklärung
gebunden zu sein, daß sich bei den bekannten Verfahren
im Injektionsmilieu ein verhältnismäßig langsamer,
thermischer Austausch ausbildet, so daß sich die
Lipidtröpfchen teilen und zu verhältnismäßig kleinen
(mittlerer Durchmesser 150 nm) Kügelchen führen. Im Gegensatz
dazu wurde erfindungsgemäß gefunden, daß die in
das aufnehmende Milieu eingeführten Tröpfchen praktisch
unverzüglich platzen, so daß unilamellare Kügelchen mit
großem Umfang gebildet werden. Folglich ist der erfindungsgemäß
durch Druckverminderung im wäßrigen Milieu
hervorgerufene "Blitz" ("flash") nicht vergleichbar mit
dem bekannten Blitz, der auf einer Temperaturerhöhung
durch Injektion in das aufnehmende Medium beruht. Erfindungsgemäß
ist es außerdem möglich, bei einer beliebigen
Temperatur des aufnehmenden Mediums zu arbeiten.
Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur, die unterhalb
25°C liegt, damit man thermoempfindliche Substanzen
einkapseln kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein
Verfahren zur Herstellung von unilamellaren Lipidkügelchen mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 100 nm, in denen eine Substanz eingekapselt ist, wobei man
das (die) zur Bildung der Hülle der Kügelchen bestimmte(n) Lipid(e) in mindestens einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel unter Bildung einer Lipidlösung solubilisiert,
die Lipidlösung in flüssigem Zustand in einem Behälter bei einem Druck P₁ und einer Temperatur R₁ konditioniert,
die einzukapselnde Substanz unter Bildung einer wäßrigen Phase solubilisiert,
diese wäßrige, einzukapselnde Phase bei einem Druck P₂ und einer Temperatur R₂ konditioniert und
die Lipidlösung in die wäßrige Phase derart injiziert, daß sich das oder die Lösungsmittel der Lipidlösung verflüchtigt oder verflüchtigen, wenn es (sie) mit dieser wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die Lipidlösung in die einzukapselnde, wäßrige Phase derart injiziert, daß man am Anfang Tröpfchen erhält, wobei der Druck P₂ niedriger ist als P₁ und der Dampfdruck des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel in diesen Tröpfchen bei der Temperatur R₂.
Verfahren zur Herstellung von unilamellaren Lipidkügelchen mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 100 nm, in denen eine Substanz eingekapselt ist, wobei man
das (die) zur Bildung der Hülle der Kügelchen bestimmte(n) Lipid(e) in mindestens einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel unter Bildung einer Lipidlösung solubilisiert,
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diese wäßrige, einzukapselnde Phase bei einem Druck P₂ und einer Temperatur R₂ konditioniert und
die Lipidlösung in die wäßrige Phase derart injiziert, daß sich das oder die Lösungsmittel der Lipidlösung verflüchtigt oder verflüchtigen, wenn es (sie) mit dieser wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die Lipidlösung in die einzukapselnde, wäßrige Phase derart injiziert, daß man am Anfang Tröpfchen erhält, wobei der Druck P₂ niedriger ist als P₁ und der Dampfdruck des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel in diesen Tröpfchen bei der Temperatur R₂.
Vorzugsweise wählt man die Temperaturen R₁ und R₂ so,
daß sie im wesentlichen gleich sind.
Bei einer bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform
konditioniert man die Lipidlösung in einem Behälter
vom Typ "Aerosolbombe", der ein Treibmittel enthält. Man
wählt den Druck P₂ so, daß er unter Atmosphärendruck
liegt. Aus nachstehend angegebenen Gründen verwendet
man vorzugsweise ein oder mehrere Lipid(e), die in der
in der Aerosolbombe enthaltenen Flüssigkeit völlig löslich
sind. Der Druck P₁ in der Aerosolbombe liegt beispielsweise
zwischen 1 und 8 bar (absolut). Vorzugsweise
liegt der Druck P₁ zwischen 4 und 6 bar (absolut).
Zur Einkapselung von thermoempfindlichen Substanzen verwendet
man als Lösungsmittel für das oder die Lipid(e)
ein oder mehrere Lösungsmittel, dessen (deren) Siedepunkt
unterhalb 25°C liegt. Ferner arbeitet man bei Temperaturen
R₁ und R₂, die im wesentlichen Umgebungstemperatur
entsprechen. Weiterhin verwendet man als Lösungsmittel
für das (die) Lipid(e) ein oder mehrere Lösungsmittel
mit geringer Polarität. Als Lösungsmittel, die
die obengenannten Bedingungen erfüllen, kann man insbesondere
halogenierte Kohlenstoffverbindungen nennen. Von
diesen kann man Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan
und Dichlordifluormethan nennen.
Das erfindungsgemäß verwendete Treibmittel kann ein komprimiertes
Gas sein, das in der in der Aerosolbombe enthaltenen,
flüssigen Phase löslich ist. Man kann Lachgas
oder Kohlendioxid einsetzen. Das Treibmittel kann auch
ein verflüssigtes Gas sein, das mit der in der Aerosolbombe
enthaltenden Lipidlösung mischbar ist und im wesentlichen
aus einem Kohlenwasserstoff besteht, der gegebenenfalls
halogeniert ist. Als Kohlenwasserstoffe kann
man Butan und Propan und als halogenierte Kohlenstoffe
kann man Chlorfluoralkane, wie Dichlorfluormethan,
Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan,
nennen. Das Treibmittel kann auch aus einem
komprimierten Gas bestehen, das in der in der Aerosolbombe
enthaltenen, flüssigen Phase nicht löslich ist.
Dieses komprimierte Gas kann Stickstoff sein. Ist das
Treibmittel ein mit der Lipidlösung der Aerosolbombe
mischbares, verflüssigtes Gas, so kann sich die Löslichkeit
der Lipide in dem Lösungsmittel vermindern. In diesem
Fall kann man das Treibmittel und das Lösungsmittel
in der Aerosolbombe mittels einem Beutel aus Plastik
oder Metall trennen.
Erfindungsgemäß löst man das (oder die) Lipid(e) in dem
ausgewählten Lösungsmittel in einer Konzentration von
0,01 bis 10 g/100 ml Lösungsmittel.
Falls man ein oder mehrere ionische Lipide verwendet,
setzt man vorteilhafterweise ein zusätzliches Lösungsmittel
ein, das polarer ist als das oder die Grundlösungsmittel.
Man verbessert so die Löslichkeit des (oder
der) ionischen Lipid(e). Als Beispiel für ein derartiges
zusätzliches Lösungsmittel kann man Ethylmethylether
nennen.
Es ist ferner möglich, in die Lipidlösung einzukapselnde,
lipophile Substanzen einzuführen, wobei diese Substanzen
in den Wandungen der Kügelchen bleiben, die sich
zuvor gebildet haben.
Um die Lipidlösung in den
die einzukapselnde, wäßrige Phase enthaltenden Behälter
derart zu injizieren, daß man am Anfang
Tröpfchen erhält,
verwendet man vorteilhafterweise einen
Mikroschieber, den man vorzugsweise derart regelt, daß
er einen Ausstoß zwischen 5 ml/h und 10 ml/min liefert.
In Abhängigkeit von den anderen erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen
wählt man den Druck P₂ so, daß er
zwischen 0,1 mbar und 15 mbar liegt. Die Lipidlösung
leitet man mittels eines Kapillarröhrchens in die in
dem Behälter vorhandene, wäßrige Phase der einzukapselnden
Substanz. Die Temperatur R₂ der einzukapselnden
Phase hält man mit Hilfe eines Thermostaten konstant
niedrig. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur
R₂, die niedriger ist als 25°C. Die einzukapselnde Phase
bewegt man leicht. Handelt es sich bei der einzukapselnden
Substanz um eine nicht abbaubare Substanz,
dann bewegt man die einzukapselnde, wäßrige Phase mechanisch
mit Hilfe eines Ultraschallbades. Handelt es
sich bei der einzukapselnden Substanz um eine Proteinsubstanz,
dann gibt man in die einzukapselnde, wäßrige
Phase ein Antischaummittel.
Erfindungsgemäß kann man außerdem vorteilhafterweise die
Kügelchen fortlaufend herstellen. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform injiziert man die Lipidlösung in ein
Kanalsystem, in dem man die Lösungsmittel, wäßrige
Phase zirkulieren läßt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
regelt man zweckmäßigerweise die durch den Mikroschieber
vorgegebenen Werte für den Ausstoß und den Druck P₂
in Abhängigkeit von der einzukapselnden Substanz. Bei
den gelösten Stoffen, die keine Proteinsubstanzen sind,
kann man einen maximalen Ausstoß verwenden und bei einem
Druck P₂ von 15 mbar bis 0,1 mbar arbeiten. Zur Verkapselung
und Proteinprodukten, bei denen die Gefahr besteht,
daß sich ein stabilisierter Schaum bildet, arbeitet
man jedoch bei einem geringen Ausstoß und bei einem
geringfügig verminderten Druck.
Es wurde gefunden, daß die Heterogenität der Verteilung
der Kügelchen wenig vom Ausstoß, im mittleren Maß von
der Lipidkonzentration der Aerosolbombe und den Mitteln
zum Bewegen bzw. Rühren der wäßrigen Lösung und stark
von der einzukapselnden Substanz, insbesondere dessen
Viskosität, und der Ausflockung der in bestimmten Arten
von gelösten Stoffen gebildeten Bläschen abhängt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene,
Kügelchenlösung besitzt eine Konzentration an
Lipiden, die zwischen 0,1 und 10 Gew.-% liegen kann. Das
eingekapselte Volumen ist größer als bei den nach den
bekannten Verfahren erhaltenen Kügelchen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung zur
Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die dadurch
gekennzeichnet ist, daß
sie als ersten Behälter einen Aerosolbehälter (1)
mit einem Auslaßventil (3), und einen zweiten Behälter (2),
in dem ein verminderter Druck aufrechterhalten werden kann,
Mittel, die es ermöglichen, den Inhalt des ersten Behälters
in den Inhalt des zweiten Behälters zu injizieren und einen
Mikroschieber (6) zur Regulierung des zu injizierenden Flüssigkeitsstroms,
aufweist.
Nach einer bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform
bestehen die Mittel, die es ermöglichen, den Inhalt des
ersten Behälters in den Inhalt des zweiten Behälters zu
injizieren, einerseits aus einem röhrchenförmigen Übergangsteil,
das an einem seiner Enden an den Auslaßstutzen
des Auslaßventils des Aerosolbehälters und an
seinem anderen Ende an den Eingang des Mikroschiebers
angepaßt ist, und andererseits aus einem Kapillarröhrchen
besteht, dessen eines Ende an den
Ausgang des Mikroschiebers angepaßt ist. Vorzugsweise ist
der Mikroschieber ein Injektornadel-Mikroschieber.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Kapillarröhrchen besitzt
einen Durchmesser kleiner als ungefähr 0,3 mm.
Eine Verteilervorrichtung ist am Ende des Kapillarröhrchens
angebracht, um eine Verteilung zu gewährleisten.
Der zweite Behälter weist einen Thermostaten auf. Der
zweite Behälter ist ferner mit Mitteln ausgestattet,
durch die sein Inhalt bewegt bzw. gerührt werden kann.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nachstehend
mehrere Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
Die Zeichnungen zeigen eine schematische Ansicht
der zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
dienenden Vorrichtung.
Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Gesamtansicht einer
Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens;
Fig. 2 eine Ansicht im vergrößerten Maßstab eines
erfindungsgemäßen Aerosolbehälters, auf dessen Auslaß
ein Mikroschieber angebracht ist, der dazu dient,
den für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen,
verminderten Ausstoß in Form von Tröpfchen zu gewährleisten; und
Fig. 3 eine schematische Schnittansicht eines
Aerosolbehälters, der zur Aufnahme eines verflüssigten
Treibmittels dient, welches die Löslichkeit der Lipide
im Lösungsmittel vermindern kann.
Die in Fig. 1 gezeigte Vorrichtung besitzt einen ersten
Behälter, der aus einer Aerosolbombe 1 besteht, und einen
zweiten Behälter, der aus einem Ballon 2 besteht, in
dem ein verminderter Druck P₂ aufrechterhalten werden
kann.
Der Aerosolbehälter 1 weist ein Schließventil 3 und ein
Röhrchen 4 auf, das in die darin enthaltene Flüssigkeit
5 taucht. Der Ausgang der Aerosolbombe ist mit einem
Mikroschieber 6 verbunden, an dessen Ausgang sich ein
Kapillarröhrchen 7 befindet, das in die Flüssigkeit 8
des Ballons 2 taucht. Dieses Kapillarröhrchen besitzt
einen Durchmesser von ungefähr 0,3 mm und eine Länge von
ungefähr 20 cm.
Bei einer besonderen Ausführungsform der Fig. 2 ist ein
röhrchenförmiges Übergangsventil 9 an einem seiner Enden
an die Öffnung des Auslaßventils 3 und an seinem anderen
Ende an den Eingang des Mikroschiebers 6 angepaßt. Dazu
greift das Teil 9 mit seinem Auslaßende in die zentrale
Ausbohrung 10 eines ersten Ringes 11 ein, wobei die Ausbohrung
10 auf der gegenüberliegenden Seite die Auslaßöffnung
12 des Mikroschiebers 6 aufnimmt. Außerdem ist
der Ring 11, der ein Schrumpfring ist, mit einem zweiten
Ring 13 verbunden, welcher um den Hals des Aerosolbehälters
1 verläuft. Diese beiden Ringe werden durch Verschrauben
der beiden konzentrischen Schürzen 11 a und 13 a
verbunden, welche sich jeweils an den Ringen 11 und 13
befinden.
Der Mikroschieber 6 ist ein Injektornadel-Mikroschieber,
der mittels der Schraube 14 eine sehr feine Regulierung
ermöglicht. Man kann beispielsweise einen "Nupro"-Schieber
(Bezeichnung SS2SG) aus rostfreiem Stahl verwenden.
Das Kapillarröhrchen 7 ist mit Hilfe eines Übergangsgliedes
15 am Ausgang des Mikroschiebers 6 befestigt.
Enthält der Aerosolbehälter 1 ein Treibmittel, das aus
einem verflüssigten Gas besteht, welches mit der in der
Aerosolbombe enthaltenen Lipidlösung mischbar ist und
welches die Löslichkeit der Lipide in den verwendeten
Lösungsmitteln vermindern kann, trennt man das Treibmittel
vom Lösungsmittel, in dem die Lipide solubilisiert
sind, durch eine Tasche bzw. einen Beutel 17 aus
einem Plastikmaterial oder aus Metall, wobei sich das
Treibmittel außerhalb der Tasche bzw. des Beutels 17
befindet.
In den nachfolgenden Beispielen ist die erfindungsgemäße
Herstellung von Lipidkügelchen beschrieben. Es sind auch
Vergleichsbeispiele A, B und C beschrieben, in denen die
Herstellung von Kügelchen identischer Lipidzusammensetzung
nach bekannten Verfahren dargelegt ist. Aus Tabelle I
ist ersichtlich, daß das in den erfindungsgemäß erhältlichen
Kügelchen eingekapselte Volumen wesentlich
größer ist als das Volumen, das in den nach den bekannten
Verfahren erhaltenen Kügelchen eingekapselt werden
kann.
Die für alle Beispiele verwendete Lipidzusammensetzung
(ausgedrückt in Gew.%) ist die folgende:
In einen 150 ml Aerosolbehälter wiegt man 0,5 g einer
Lipidmischung der zuvor genannten Zusammensetzung ein.
Man gibt 100 g Trichlorfluormethan zu, verschließt den
Aerosolbehälter hermetisch mit einer Einheit aus Ring-Ventil-Eintauchröhrchen,
löst die Lipide in ihrem Lösungsmittel
durch Bewegen des Behälters bei einer Temperatur
von ungefähr 40°C und läßt dann auf Umgebungstemperatur
abkühlen. Man gibt 4 g Lachgas in den Aerosolbehälter,
um dort einen Druck von 6 bar zu erzeugen. Auf
dem Aerosolbehälter befestigt man die Vorrichtung, die
aus einem Übergangsröhrchen, einem Injektornadel-Mikroschieber
mit Mikrometerschraube, einem Kapillarröhrchen
mit einem inneren Durchmesser von 0,3 mm und einem Verteiler
mit einem rostfreien Metallnetz mit Maschen von
2 Mikron besteht. Man taucht den Verteiler in 50 ml einer
0,3 molaren Glucoselösung, die in einem Erlenmeyerkolben
enthalten ist, welcher einen flachen Boden besitzt und
einem Anschlußstück zum Anlegen von Vakuum ausgestattet
ist. Den Erlenmeyerkolben stellt man in ein Wasserbad,
das auf 20°C thermostatisiert ist, und auf einen Magnetrührer.
Man verbindet die Auslaßöffnung zum Anlegen von
Vakuum des Erlenmeyerkolbens mit einer Wasserstrahlpumpe,
die einen verminderten Druck von 15 mbar ermöglicht. Man
regelt den Mikroschieber so, daß er einen Ausstoß in Form von Tröpfchen von
3 ml/min liefert. An die wäßrige Dispersion der so gebildeten
Kügelchen legt man eine Stunde einen verminderten
Druck von 0,1 mbar an, um die letzten Lösungsmittelspuren
zu entfernen. Die Kügelchendispersion erhält man
in einer Lipidkonzentration von 1%. Die mit Hilfe eines
Korngröße-Bestimmungsgeräts auf Basis einer quasi-elastischen
Diffusion (Nanosizer) gemessene, mittlere Größe beträgt
300 nm. Der durch Bestimmung der eingekapselten Glucose
ermittelte Quellkoeffizient beträgt 18 µl/mg
Lipide (vgl. Tabelle I).
Dieses Verfahren ist in der FR-PS 23 15 991 beschrieben.
In einen 250 ml Becher aus rostfreiem Stahl wiegt man
8 g der Lipidmischung der zuvor genannten Zusammensetzung
ein und schmilzt sie bei 100 bis 120°C. Bei 80°C gibt
man 20 g einer wäßrigen, 0,3 molaren Glucoselösung zu
und homogenisiert die so gebildete Lipidphase (lamellare
Phase) mit Hilfe eines metallischen Spatels. Danach gibt
man 72 g einer wäßrigen 0,3 M Glucoselösung zu, unterwirft
das Ganze einem Ultradispergierer Virtis Modell
60 K, regelt die Turbinengeschwindigkeit auf 40 000 Touren/min
und bewegt 30 min. Das Erwärmen der bläschenartigen
Dispersion begrenzt man dadurch, daß man sie in
ein auf 20°C thermostatisiertes Wasserbad taucht. Man
erhält eine Kügelchendispersion mit einer Lipidkonzentration
von 8%. Die in einem Nanosizer bestimmt, mittlere
Größe beträgt 300 nm. Der Quellkoeffizient beträgt
7 µl/mgl Lipide, bestimmt durch Analyse der eingekapselten
Glucose (vgl. Tabelle I).
In einen 100 ml Rundkolben wiegt man 0,3 g der Lipidmischung
der zuvor genannten Zusammensetzung ein, löst
die Mischung in 5 ml einer Chloroform-Methanol-Mischung
(Verhältnis 2 : 1) und verdampft das Lösungsmittel mit
Hilfe eines Rotationsverdampfers. Letztere Lösungsmittelspuren
entfernt man, indem man mit einer Radialschieberpumpe
einen reduzierten Druck 1 h an die Mischung der
Produkte anlegt. Den erhaltenen Lipidfilm bringt man in
Kontakt mit 10 ml einer 0,3 molaren, wäßrigen Glucoselösung,
stellt Kolben auf eine Schüttelmaschine und
schüttelt 2 h heftigt bei einer Temperatur von 60°C. Dann
kühlt man, zunehmend bis zu Umgebungstemperatur. Die
Kügelchendispersion behandelt man dann 20 min mit Ultraschall,
indem man sie mit einer Mikrosonde in Kontakt
bringt, die mit einem Branson-Generator des Typs
Sonifier B 30 verbunden ist. Während der Behandlung mit
Ultraschall begrenzt man das Erwärmen der Kügelchendispersion
mittels eines auf 20°C thermostatisierten Wasserbades.
Die erhaltene Kügelchendispersion besitzt eine
Lipidkonzentration von 3%. Die im Nanosizer bestimmte,
mittlere Größe beträgt 90 nm. Der Quellkoeffizient
beträgt 2 µl/mg Lipide, bestimmt durch Analyse der
eingekapselten Glucose (vgl. Tabelle I).
In einen 100 ml Rundkolben wiegt man 0,15 g der Lipidmischung
der obengenannten Zusammensetzung ein, löst
diese in 3 ml einer Chloroform-Methanol-Mischung (Verhältnis
2 : 1) und verdampft das Lösungsmittel mit Hilfe
eines Rotationsverdampfers. Dann entfernt man letzte
Lösungsmittelspuren, indem man an die Mischung der Produkte
eine Stunde einen verminderten Druck anlegt, der
durch eine Radialschieberpumpe erzeugt wird. Den erhaltenen
Lipidfilm bringt man in Kontakt mit 10 ml einer
0,3 molaren, wäßrigen Glucoselösung, stellt den Kolben
auf eine Schüttelmaschine und schüttelt 2 h heftig bei
einer Temperatur von 60°C. Dann gibt man 600 mg Octylglucosid
zu, wobei man weiter 2 h bei 60°C schüttelt.
Die so erhaltene Mizellenlösung ist klar. Man gibt
5 ml dieser Lösung in eine Dialysezelle von Lipoprep
Diachema "Bilayer Liposome Preparation Device". Es werden
dabei folgende Bedingungen eingestellt:
- - Temperatur des Dialyseabteils: 18 h 60°C, dann zunehmende Abkühlung während eines Zeitraums von 4 h von 60 auf 25°C;
- - Dialyseausstoß: 2 ml/min für jede der beiden Halbzellen;
- - Dialyselösung: 0,3 molare Glucose;
- - Rührgeschwindigkeit des Magnetstabs in der Zelle: 100 U/min.
Die erhaltene Kügelchendispersion besitzt eine Lipidkonzentration
von 1,5%. Die im Nanosizer bestimmte Größe beträgt
150 nm. Der Quellkoeffizient beträgt 4 µl/mg
Lipide, bestimmt durch Analyse der eingekapselten Glucose.
Claims (32)
1. Verfahren zur Herstellung von unilamellaren
Lipidkügelchen mit einem mittleren Durchmesser von mehr
als 100 nm, in denen eine Substanz eingekapselt ist, wobei man
das (die) zur Bildung der Hülle der Kügelchen bestimmte(n) Lipid(e) in mindestens einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel unter Bildung einer Lipidlösung solubilisiert,
die Lipidlösung in flüssigem Zustand in einem Behälter bei einem Druck P₁ und einer Temperatur R₁ konditioniert,
die einzukapselnde Substanz unter Bildung einer wäßrigen Phase solubilisiert,
diese wäßrige, einzukapselnde Phase bei einem Druck P₂ und einer Temperatur R₂ konditioniert und
die Lipidlösung in die wäßrige Phase derart injiziert, daß sich das oder die Lösungsmittel der Lipidlösung verflüchtigt oder verflüchtigen, wenn es (sie) mit dieser wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen),
dadurch gekennzeichnet, daß man
die Lipidlösung in die einzukapselnde, wäßrige Phase derart injiziert, daß man am Anfang Tröpfchen erhält, wobei der Druck P₂ niedriger ist als P₁ und der Dampfdruck des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel in diesen Tröpfchen bei der Temperatur R₂.
das (die) zur Bildung der Hülle der Kügelchen bestimmte(n) Lipid(e) in mindestens einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel unter Bildung einer Lipidlösung solubilisiert,
die Lipidlösung in flüssigem Zustand in einem Behälter bei einem Druck P₁ und einer Temperatur R₁ konditioniert,
die einzukapselnde Substanz unter Bildung einer wäßrigen Phase solubilisiert,
diese wäßrige, einzukapselnde Phase bei einem Druck P₂ und einer Temperatur R₂ konditioniert und
die Lipidlösung in die wäßrige Phase derart injiziert, daß sich das oder die Lösungsmittel der Lipidlösung verflüchtigt oder verflüchtigen, wenn es (sie) mit dieser wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen),
dadurch gekennzeichnet, daß man
die Lipidlösung in die einzukapselnde, wäßrige Phase derart injiziert, daß man am Anfang Tröpfchen erhält, wobei der Druck P₂ niedriger ist als P₁ und der Dampfdruck des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel in diesen Tröpfchen bei der Temperatur R₂.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man im wesentlichen gleiche Temperaturen R₁
und R₂ wählt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Lipidlösung in
einem Aerosolbehälter, der ein Treibmittel
enthält, konditioniert und daß man den Druck P₂ so
wählt, daß er unter dem Atmosphärendruck liegt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Lipid oder Lipide verwendet, welches
oder welche in dem flüssigen Inhalt des Aerosolbehälters
vollständig löslich ist (oder sind).
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei einem Druck P₁ von
1 bis 8 bar (absolut) arbeitet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei einem Druck P₁ von 4 bis 6 bar (absolut)
arbeitet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für
das (die) Lipid(e) ein Lösungsmittel oder Lösungsmittel
verwendet, dessen (deren) Siedepunkt unterhalb 25°C liegt,
und daß man die Temperaturen R₁ und R₂ so wählt, daß
sie im wesentlichen der Raumtemperatur entsprechen.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel für
das (oder die) Lipid(e) ein oder mehrere schwach polare
Lösungsmittel wählt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 8 gemeinsam,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel halogenierte
Kohlenstoffverbindungen wählt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Treibmittel ein komprimiertes
Gas verwendet, das in der flüssigen, in der
Aerosolbombe enthaltenen Phase löslich ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Treibmittel ein verflüssigtes
Gas einsetzt, das mit der in der Aerosolbombe
enthaltenen Lipidlösung mischbar ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Treibmittel einen Kohlenwasserstoff
einsetzt, der gegebenenfalls halogeniert ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Treibmittel ein komprimiertes
Gas einsetzt, das in der in der Aerosolbombe
enthaltenen, flüssigen Phase nicht löslich ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Treibmittel und das
Lösungsmittel in der Aerosolbombe durch einen Beutel aus
Plastik oder Metall getrennt hält.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Lipid oder die Lipide
in dem oder den Lösungsmitteln in einer Konzentration
von 0,01 bis 10 g/100 ml Lösungsmittel löst.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei
man ein oder mehrere ionische(s) Lipid(e) verwendet,
dadurch gekennzeichnet, daß man zur Verbesserung der
Löslichkeit des ionischen Lipids oder der ionischen Lipide
ein zusätzliches Lösungsmittel einsetzt, das polarer
ist als das oder die Basislösungsmittel.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß man als zusätzliches Lösungsmittel Ethylmethylether
einsetzt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß man in die Lipidlösung
zusätzlich lipophile Substanzen gibt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Injektion der Lipidlösung
in die einzukapselnde wäßrige Phase einen Mikroschieber
verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß man den Mikroschieber so reguliert, daß er
einen Ausstoß zwischen etwa 5 ml/h und 10 ml/min ermöglicht.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei einem Druck P₂ zwischen
0,1 mbar und 15 mbar arbeitet.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Lipidlösung in den
die wäßrige Phase der einzukapselnden Substanz enthaltenden
Behälter mit Hilfe eines Kapillarröhrchens zuführt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur R₂
niedriger als 25°C arbeitet.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei
die einzukapselnde Substanz eine nichtabbaubare
Substanz ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die einzukapselnde,
wäßrige Phase mit Hilfe eines Ultraschallbades
bewegt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei
die einzukapselnde Substanz eine proteinartige Substanz
ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Antischaummittel
in die einzukapselnde, wäßrige Phase einführt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Kügelchen kontinuierlich
herstellt.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Lipidlösung in ein Kanalsystem injiziert,
in dem man die einzukapselnde, wäßrige Phase zirkulieren
läßt.
28. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als ersten Behälter einen Aerosolbehälter (1)
mit einem Auslaßventil (3), und einen zweiten Behälter (2),
in dem ein verminderter Druck aufrechterhalten werden kann,
Mittel, die es ermöglichen, den Inhalt des ersten Behälters
in den Inhalt des zweiten Behälters zu injizieren und einen
Mikroschieber (6) zur Regulierung des zu injizierenden Flüssigkeitsstroms,
aufweist.
29. Vorrichtung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet,
daß die Mittel, die es ermöglichen, den Inhalt
des ersten Behälters in den Inhalt des zweiten Behälters
zu injizieren, einerseits aus einem
röhrchenförmigen Übergangsteil (9), das an einem
seiner Enden an den Auslaßstutzen des Auslaßventils
des Aerosolbehälters (1) und an seinem anderen Ende an
den Eingang des Mikroschiebers (6) angepaßt ist, und andererseits
aus einem Kapillarröhrchen (7) besteht,
dessen eines Ende an den Ausgang des Mikroschiebers
(6) angepaßt ist.
30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 28 oder 29,
dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroschieber (6) ein
Injektornadel-Mikroschieber ist.
31. Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
daß das Kapillarröhrchen (7) einen Durchmesser
besitzt, der geringer ist als ungefähr 0,3 mm.
32. Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
daß sich am Ende des Kapillarröhrchens eine
Diffusoreinrichtung befindet.
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