DE3407359A1 - Testvorrichtung und methode zum nachweis einer komponente einer fluessigen probe - Google Patents
Testvorrichtung und methode zum nachweis einer komponente einer fluessigen probeInfo
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- DE3407359A1 DE3407359A1 DE19843407359 DE3407359A DE3407359A1 DE 3407359 A1 DE3407359 A1 DE 3407359A1 DE 19843407359 DE19843407359 DE 19843407359 DE 3407359 A DE3407359 A DE 3407359A DE 3407359 A1 DE3407359 A1 DE 3407359A1
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- Y10S435/805—Test papers
Description
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk Konzernverwaltung RP
Patentabteilung Sft/ABc
Testvorrichtung und Methode zum Nachweis einer Komponente
einer flüssigen Probe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes analytisches Element für die spektrophotometrische Analyse
einer Komponente einer Flüssigkeit, insbesondere einer Körperflüssigkeit. Kennzeichnend für das erfindungsgemäße
analytische Element ist, daß es mindestens eine asymmetrische, nach dem Koagulationsverfahren hergestellte
Membran aufweist.
Die Bestimmung einer Komponente einer Flüssigkeit mittels "trockener" Reagenzien (z.B. Teststreifen) gewinnt insbesondere
in der klinischen Diagnostik immer mehr an Bedeutung. So wird der Nachweis bestimmter Harn-, Serumoder
Blutkomponenten wie Glucose, Bilirubin, Harnstoff oder Proteine in zunehmendem Maße mit Hilfe von Teststreifen
durchgeführt. Derartige Analysen sind im Vergleich zu den konventionellen naßchemischen Methoden
schneller, einfacher und preisgünstiger.
Bei den üblicherweise verwendeten Teststreifen für flüssige Proben sind die für die Bestimmung des ge-
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suchten Analyten erforderlichen Reagenzien in einem geeigneten, flüssigkeitsaufnehmenden Trägermaterial enthalten.
Wird die flüssige Probe auf diesen Träger aufgegeben, so kommt es zur Diffusion der Flüssigkeit ins Trägerinnere
(Reaktionsraum), wobei die Nachweisreagenzien mit der zu analysierenden Probenkomponente z.B. eine spezifische,
konzentrationsabhängige Färbung ergeben.
Als flüssigkeitsaufnehmende Trägermaterialien wurden anfänglich
einfache und in der Folgezeit chemisch modifizierte Papiere eingesetzt, die mit den Nachweisreagenzien
getränkt wurden. Wegen ihrer mangelnden Homogenität bezüglich Schichtdicke und Zusammensetzung sind jedoch
Papiere für quantitative Bestimmungen wenig geeignet.
Einen wichtigen Fortschritt in der quantitativen Test-Streifen-Diagnostik
stellte die Verwendung von polymerem Trägermaterial mittels geeigneter Beschichtungstechnologien
dar.
So wird in der DE-AS 2 332 760 eine mehrschichtige Testvorrichtung
aus transparentem Träger, Gelatineschicht und mikroporöser, füllstoffhaltiger Celluloseacetatschicht
beschrieben. Die Gelatineschicht enthält die Reagenzien und dient damit als Reaktions- und Nachweiszone. Funktion
der mikroporösen Celluloseacetatschicht ist die homogene Verteilung der Probe, die Abtrennung der Erythrocyten
und die Reflexion der von der Trägerseite eingestrahlten Meßstrahlung.
Ein Vorteil von Gelatineschichten enthaltenden Testvorrichtungen ist, daß die zu ihrer Herstellung benutzte
Beschichtungstechnologie aus der Fotographie bekannt und
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technisch ausgereift ist. Nachteilig ist bei solchen Systemen wie auch bei anderen Testvorrichtungen, die in
Wasser quellende Polymere (z.B. Agarose) enthalten, daß neben der Nachweisreaktion auch noch Quellvorgänge ablaufen,
so daß es erst nach längerer Zeit zum Stillstand der Reaktion kommt. Man kann somit zur Analyse nicht die
Endpunktbestimmung sondern nur die Kinetik der Reaktion heranziehen. Um quantitative Analysen zu ermöglichen,
muß man die Probe dosieren. Gelatine ist darüberhinaus
nicht ideal wegen der begrenzten Haltbarkeit der biochemischen Nachweisreagentien in Gelatine und wegen der
begrenzten Stabilität der bei der Nachweisreaktion gebildeten Färbung (eine Auswertung der Analyse erst nach
mehreren Tagen ist daher nicht möglich). Außerdem ist Gelatine anfällig gegenüber Proteasen, die als Verunreinigung
in den für die Nachweisreaktion benötigten Enzymen üblicherweise vorkommen.
Ein weiteres Teststreifensystem auf Polymerbasis zur Bestimmung von Inhaltsstoffen in Körperflüssigkeiten
wird in der Europ. Patentanmeldung 0 064 710 beschrieben. Als Matrix für die Reagenzien dient hierbei ein
poröser Polymerfilm, hergestellt durch Eintrocknen eines Latex (z.B. einer wäßrigen Polyvinylpropionat-Dispersion)
in Gegenwart eines Porenbildners (z.B. Kieselgel). Die zu analysierende, flüssige Probe wird direkt auf die
Reagenzschicht, die sich auf einer PVC-Folie befindet,
aufgegeben. Nach einer bestimmten Zeit werden der Probenüberschuß bzw. die Erythrozyten abgewischt und die Farbreaktion
von der trägerabgewandten Seite aus beobachtet bzw. reflektometrisch bestimmt.
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Unbefriedigend bei diesem System (ganz allgemein bei Systemen, bei denen die Probe direkt auf die Reagenzschicht
aufgebracht wird) ist das sogenannte Ausbluten. Es können sich nämlich Nachweisreagenzien aus der Reagenz-Schicht,
insbesondere wasserlösliche (z.B. Enzyme), im Probenüberschuß lösen, die dann beim Abwischen dem System entzogen
werden und zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen. Aus diesem Grunde sind auch Teststreifenentwicklungen
interessant, bei denen die Auswertung über einen transparenten Träger möglich ist, so daß man auf das Abwischen
der Probe verzichten kann.
Weitere Nachteile des Systems von EP-A 64 710 sind, daß man die Probe eine definierte Zeit (z.B. 2 Min.) einwirken
lassen muß und daß die Einstellung gezielter, insbesondere relativ großer Poren (im Bereich von μΐη) problematisch
ist. Derartige großporige Systeme wären vor allem für den Nachweis von höhermolekularen Analyten interessant.
Außerdem können mit diesem System nur halbquantitative Bestimmungen durchgeführt werden.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung eines neuen Testmittels, insbesondere für Komponenten im Vollblut,
das bei einfacher Handhabung möglichst quantitative Ergebnisse liefert. Eine einfache Handhabung ist insofern
wichtig, als die Teststreifendiagnostik in zunehmendem Maße auch von Nicht-Fachleuten angewandt wird, für die
insbesondere eine genaue Dosierung der Probenmenge oder auch das Abwischen des Probenüberschusses nach definierten
Zeiten problematisch ist.
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Das Testmittel soll einfach und in gleichbleibender Qualität herstellbar sein und insbesondere folgende Eigenschaften
besitzen:
- reproduzierbare Abhängigkeit der Farbreaktion von der Glucose-Konzentration;
- intensive Färbungen;
- schnelle Reaktion (Endpunktbestimmung);
- Ablesbarkeit von der Trägerseite und (nach Abwischen) von der Aufgabenseite aus;
- Messung von Vollblut möglich;
- gute Haltbarkeit der Farben und des gesamten Systems;
- einfache Einstellung gezielter Porengrößen;
- Unabhängigkeit der Analysenwerte vom aufgegebenen Probenvolumen;
- nicht quellende Polymermatrix;
- kein Ausbluten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß nach der Methode der Membranherstellung durch Koagulation von
Polymerlösungen Testvorrichtungen mit Polymerschichten für die Probenapplikation hergestellt werden können, die
alleine oder auch in Kombination mit weiteren Elementen allen Anforderungen der klinischen Diagnostik genügen,
ohne die oben genannten Mängel aufzuweisen. So eignet sich zur Herstellung von Membranen nach der Koagulationsmethode
eine Vielzahl von Polymersystemen mit unterschiedlichster
chemischer Konstitution (z.B. hydrophil; hydrophob; saure bzw. basische Ionenaustauscherfunktionen), die
spezifische Trennungen ermöglichen und biologisch nicht abbaubar sind. Außerdem lassen sich über das Herstellverfahren
Membranen mit unterschiedlichen definierten Porengrößen und Porenvolumina herstellen, wodurch die
gezielte Separation von störenden Verbindungen ermög-Le A 22 682
licht wird und das System selbstdosierend wirkt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Testvorrichtung für den Nachweis einer Komponente in einer
flüssigen Probe, insbesondere in einer Körperflüssigkeit wie Blut, wobei die Vorrichtung eine Trägerschicht,
eine mikroporöse Polymerschicht, gegebenenfalls weitere Schichten, sowie in einer oder mehreren der Schichten
inkorporiert Reagentien für den Nachweis der zu bestimmenden Komponenten umfaßt. Kennzeichnend für die Erfindung
TO ist einerseits die Verwendung einer mikroporösen Polymerschicht,
welche eine nach der Koagulationsmethode hergestellte Membran ist, die eine asymmetrische Porenstruktur
aufweist, wobei sich die Poren zu der für die Probenaufgabe vorgesehenen Seite der Testvorrichtung hin verengen,
und andererseits die Verwendung einer makroskopisch glatten Trägerschicht, die unter den Testbedingungen für
die Probe undurchlässig ist.
Erfindungsgemäß kommen vorzugsweise mikroporöse Filme
aus vollsynthetischen Polymeren in Frage, die mit definierten Porenvolumina und variablen Porengrößen hergestellt
werden können. Der vollsynthetische Charakter der Polymeren ist deswegen wichtig, da diese - im Gegensatz
zu natürlichen oder halbsynthetischen Produkten in hoher Reproduzierbarkeit hergestellt werden können
und eine einfache Qualitätskontrolle ermöglichen.
Mikroporöse Polymerfilme (Membranen), die unter Anwendung
eines äußeren Druckes zur großtechnischen Trennung
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von molekularen Mischungen eingesetzt werden, sind schon seit längerem bekannt und auch kommerziell erhältlich.
Es gibt mehrere Verfahren, derartige Membranen herzustellen, wobei die sogenannte "Phaseninversions-Methode"
die größte Bedeutung erreicht hat. über die Grundlagen dieser Technologie informiert z.B. H. Strathmann, "Trennungen
von molekularen Mischungen mit Hilfe synthetischer Membranen", Steinkopfverlag Darmstadt (1979).
Innerhalb des Phaseninversionsverfahrens gibt es verschiedene Varianten. Beim Koagulationsverfahren wird im
Prinzip so vorgegangen, daß man einen festen Träger mit einer Polymerlösung (Gießlösung) von gleichmäßiger
Dicke (z.B. 100 um) beschichtet, gegebenenfalls einer Atmosphäre, welche ein Nichtlösungsmittel (bevorzugt
Wasser) für das Polymere in Dampfform enthält, bis zur teilweisen oder vollständigen Gelierung der Lösung aussetzt,
und anschließend in ein Koagulationsbad taucht, wobei ein fester, mikroporöser Film mit asymmetrischer
Struktur entsteht. Bleibt der Membranfilm während der Koagulation auf dem festen Träger haften (bei Verwendung
von speziellen porösen Polymervliesen oder Polymerfolien), so erhält man trägergestützte Membranen. Löst sich der
Membranfilm während der Koagulation vom festen Träger (z.B. bei Verwendung von Glas), so entstehen trägerfreie
Membranen. Die Koagulationsflüssigkeit ist so beschaffen, daß sie mit dem Lösungsmittel der Gießlösung
mischbar, für das Polymere aber ein Fällmittel ist.
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Typisch für diese Variante ist, daß die Koagulation
(Porenbildung) im wesentlichen erst beim Eintauchen in die Koagulationsflüssigkeit erfolgt und daß asymmetrische Membranstrukturen entstehen. Asymmetrisch bedeutet dabei, daß sich die Poren - von der Membranunterseite
(Trägerseite) aus betrachtet - zur Membranoberfläche
(Porenbildung) im wesentlichen erst beim Eintauchen in die Koagulationsflüssigkeit erfolgt und daß asymmetrische Membranstrukturen entstehen. Asymmetrisch bedeutet dabei, daß sich die Poren - von der Membranunterseite
(Trägerseite) aus betrachtet - zur Membranoberfläche
hin verengen.
Das Verhältnis der durchschnittlichen Porendurchmesser an der Membranunterseite zu jener an der Membranoberfläche
(bestimmbar z.B. mittels elektronenmikroskopischer Aufnahmen) ist dabei in der Regel größer als
5:1, bevorzugt größer als 10: 1, besonders bevorzugt größer als 30 : 1. Wie sich zeigte, hat die erfindungsgemäße Verwendung derartiger Membranen den Vorteil, daß bei Produktaufgabe auf die Membranoberflache eine Verstopfung der Poren verhindert wird.
5:1, bevorzugt größer als 10: 1, besonders bevorzugt größer als 30 : 1. Wie sich zeigte, hat die erfindungsgemäße Verwendung derartiger Membranen den Vorteil, daß bei Produktaufgabe auf die Membranoberflache eine Verstopfung der Poren verhindert wird.
Die Mehrzahl der käuflichen Membranen wird nach diesem Verfahren hergestellt. Es wurde bereits vorgeschlagen,
derartige Membranen direkt als Trägermatrix für Nachweissysteme einzusetzen (US 3 607 093), indem die fertigen
Membranen nachträglich mit den Testreagenzien getränkt wurden. Die käuflichen, trägergestützten Membranen erfüllen
jedoch die in der Praxis an die Reproduzierbarkeit
gestellten Anforderungen nicht.
Diese Membranen befinden sich nämlich auf porösen Trägervliesen, z.B. aus Polyethylen, Polypropylen oder Polyester,,
die makroskopisch nicht glatt sind. Dadurch ist die
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Membranschichtdicke und damit das Porenvolumen relativ starken Schwankungen unterworfen, was zu Streuungen bei
der Nachweisreaktion führt. Außerdem hat der poröse, flüssigkeitsaufnehmende Charakter der Trägervliese zur
Folge, daß nicht allein das Porenvolumen der Membran für die aufgenommene Flüssigkeitsmenge verantwortlich ist,
sondern auch der poröse Träger, der aufgrund von Kapillarkräften Flüssigkeit aufsaugt.
Trägerfreie asymmetrische Membranen wurden bisher noch nicht für die Herstellung von Testvorrichtungen eingesetzt
oder vorgeschlagen. Sie sind jedoch erfindungsgemäß weniger bevorzugt, da sie schwierig zu handhaben
sind und in der Regel nur dann getrocknet werden können, wenn sie mit Konservierungsmitteln imprägniert sind. Sie
erfordern daher bei der Herstellung eines Testmittels einen weiteren Arbeitsschritt, nämlich das Aufbringen
auf einen Träger. Hierzu können Klebstoffe verwendet werden, die jedoch zu weiteren Komplikationen führen
können (z.B. Anlösen der Membran; Flüssigkeitsaufnahme).
Das Einbringen der Nachweisreagentien in die fertigen Membranen erfolgt bei dem im US-Patent 3 607 093 beschriebenen
System durch Tränken. Da in der Regel sowohl organische als auch wasserlösliche Reagenzien eingebracht
werden müssen, ist man sowohl auf Tränkung in organischer Lösung als auch auf eine Tränkung in wäßriger Lösung
angewiesen.
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Man ist daher auf Membranen beschränkt, die gegen das entsprechende organische Lösungsmittel beständig sind.
Außerdem neigen derartige Systeme, die mit den Nachweisreagenzien lediglich getränkt werden, zum Ausbluten.
Eine weitere Variante der Membranherstellung nach der Phaseninversionsmethode beruht darauf, daß man ein
Polymer in einem Gemisch aus einem guten, leicht verdampfbaren und einem schlechten, höher siedenden Lösungsmittel
löst. Verstreicht man eine derartige Lösung zu einem Film und führt Wärme zu, so verdampft das gute,
leicht siedende Lösungsmittel zuerst, während sich das für das Polymer schlechte Lösungsmittel anreichert und
das System zur Koagulation bringt. Anschließend kann gegebenenfalls zum Auswaschen der Reste des hochsiedenden
Lösungsmittels die Membran noch in ein flüssiges Bad getaucht werden, das jedoch im Gegensatz zu der oben
beschriebenen Koagulation im Fällbad nicht wesentlich zur Membranbildung beiträgt.
Nach dieser Methode erhält man keine asymmetrische strukturen. Außerdem können praktisch nur solche Polymere
verwendet werden, für die es ein gutes, leicht siedendes Lösungsmittel gibt, was die Polymerauswahl
sehr einschränkt. So wurden nach dieser Methode bisher in der Praxis lediglich die halbsynthetischen Cellulosederivate
(z.B. Celluloseacetat, Cellulosenitrat), für die Aceton ein sehr gutes Lösungsmittel ist, zu Membranen
verarbeitet. Beispielsweise wurden die gemäß DE-AS 2 33 760 verwendeten, auf Gelatineschichten befindlichen
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Filterschichten aus Celluloseacetat ("blush-Polymer-Schichten")
in dem Lösungsmittelsysten Aceton/Toluol hergestellt.
Diese Methode wurde, wie in der DOS 2 602 975 beschrieben, auch schon zur Herstellung einschichtiger Nachweissysteme
verwendet, wobei die Reagenzien in die Polymerlösung eingearbeitet wurden. Nach diesem Verfahren wurden
daher direkt poröse, die Nachweisreagenzien enthaltende Membranen erhalten. Die Herstellung der Testelemente gemaß
DOS 2 602 975 erfolgt auf einer Glasplatte, von der die Membranen nach dem Trocknen abgezogen und auf eine
Kunststoffolie aufgeklebt wurde. Hierbei ergeben sich
die oben beschriebenen Schwierigkeiten der'trägerfreien
Membranen. In DOS 2 602 975 wird auch beschrieben, daß man die Nachweissysteme direkt auf einem integralen
Substrat herstellen kann;, indem man die Glasplatte durch
eine Polymerfolie ersetzt, die so beschaffen sein muß, daß sie mit dem verwendeten Lösungsmittelsystem chemisch
oder physikalisch reagiert, wobei es zum Verschmelzen der Membran mit der Trägerfalie kommt. Bei diesem Prozeß
ist man jedoch sehr wenig variabel, da die Lösungsmittelzusammensetzung und die Abdampfzeit danach gewählt werden
müssen, in welcher Porosität man die Membran herstellen will. Man wird demnach den Träger unterschiedlich
stark beeinflussen, je nachdem, ob man fein- oder grobporöse Membranen herstellen will. Bei transparenten
Trägern wird durch das Anlösen in der Regel auch die Lichtdurchlässigkeit beeinträchtigt, wodurch das Auswerten
von der Trägerseite aus problematisch ist.
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Außerdem kommt es bei Polymerfolien, die von Lösungsmitteln angegriffen werden, in der Regel zu irreversiblen
Veränderungen, wie Quellen, Schrumpfen oder Unebenheiten, insbesondere wenn die Kontaktzeit zwischen
Lösungsmittel und Polymerträger relativ lange dauert, was bei der dort beschriebenen Art der Membranherstellung
der Fall ist. Diese Methode ist demnach zur Herstellung von trägergestützten mikroporösen Polymerfilmen, die die
Anforderungen für Reagenzienträger erfüllen sollen, nicht geeignet.
Details der Herstellung von mikroporösen Flächengebilden nach dem erfindungsgemäß anzuwendenden Koagulationsverfahren
werden in einer Vielzahl von Veröffentlichungen angegeben. So wird in der Deutchen Patentschrift
1 110 607 für die Koagulation von Polyurethanen auf Polyetherbasis vorgeschlagen, hygroskopische Polyurethanlösungen
(als Lösungsmittel dient dabei z.B. Dimethylformamid) der Einwirkung einer wasserdampfhaltigen,
gegebenenfalls in Zirkulation versetzten Atmosphäre auszusetzen, welche eine relative Feuchtigkeit von 15 bis
100 % bei einer Temperatur des trockenen Thermometers von 10 bis 380C besitzt. Wegen der Absorption von Wasser
infolge der Hygroskopie des Lösungsmittels beginnt das Polyurethan aus der Lösung von der Oberfläche her auszufallen,
wahrscheinlich unter Präformierung der mikroporösen Struktur. Beim Einlegen der auf diese Weise
vorgelierten Filme oder Überzüge in Wasser wird unter Koagulation der Lösung das hygroskopische Lösungsmittel
aus dem Film vollständig entfernt.
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Die DE-OS 1 444 163 gibt ein etwas modifiziertes Verfahren
an: Durch Zugabe von kleineren Anteilen an Nichtlösungsmittein (z.B. Wasser) wird die Polyurethanlösung
erst in den Zustand beginnender Phasentrennung, d.h. in eine leicht trübe, dispersionsartige Form gebracht,
bevor sie (nach dem Aufstreichen in Flächenform) direkt, also ohne Vorgelierung in feuchter Atmosphäre,
durch Eintauchen in das Nxchtlösungsmittel koaguliert wird.
In der DE-OS 1 444 165 wird ein weiteres Verfahren angegeben, wonach sich die Polymerlösung ohne Vorgelierung
durch indirekte Koagulation in einer Mischung aus Nichtlösungsmittel
und Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid/ H2O in einem Mischungsverhältnis zwischen 10:90 und 95:5)
in mikroporöse Folien überführen läßt.
Nach einer weiteren Variante, welche in der belgischen
Patentschrift 624 250 beschrieben ist, setzt man der Polymerlösung so viel Nichtlöser zu, daß sich das Polymere
als Gel abscheidet. Man streicht dann erst dieses Gel auf ein Substrat und koaguliert mit Nichtlösungsmittel
(Wasser) zu einem mikroporösen Gebilde.
In der DE-AS 1 238 206 wird angegeben, daß eine direkte
Koagulation von Elastomerlösungen dann zu mikroporösen Strukturen führt, wenn man die beschichteten Substrate
in Bädern, welche bis in die Nähe des Siedepunktes der
Badflüssigkeit erhitzt sind, z.B. in heißem Wasser von 95°C, koaguliert.
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Verbesserte Ergebnisse werden erhalten, wenn auch die Vorgelierung bei erhöhter Temperatur stattfindet. So
beschreibt die DE-OS 2 025 616 ein Verfahren zur Herstellung mikroporöser Flächengebilde, bei dem man eine
dünne Schicht einer Polyurethanlösung einer Wasserdampfatmosphäre von mindestens 50 % relativer Feuchtigkeit bei
Temperaturen oberhalb von 650C aussetzt, anschließend in wäßrigen Koagulationsbädern die Hauptmenge des Lösungsmittels
entfernt und dann trocknet.
Gemäß DE-OS 2 125 908 wird über eine Schicht einer Polyurethanlösung
Wasserdampf mit einer Temperatur zwischen 1010C und 1900C geführt, bis der Gehalt der Schicht an
organischem Lösungsmittel auf weniger als 50 Gew.-% gesunken und die Schicht in ein festes, mechanisch stabiles
mikroporöses Flächengebilde übergegangen ist. Dieses Verfahren hat insbesondere den Vorteil, daß in kurzer Zeit
und in einem einzigen Verfahrensschritt aus einer Polyurethanlösung ein mikroporöses Endprodukt entsteht.
Bei den genannten Verfahren können den Polymerlösungen 2" zwecks Verbesserung der Koagulierbarkeit bestimmte Koagulationshilfsmittel
zugesetzt werden. So beschreiben die DE-AS 1 270 276, die DE-OS 1 694 171 und die DE-OS
1 769 277 Verfahren zur Herstellung wasserdampfdurchlässiger Flächengebilde, bei denen Lösungen von 90 bis
70 Gew.-Teilen an Polyurethanen bzw. Polyharnstoffen und 10 bis 30 Gew.-Teilen an hochmolekularen, im wesentlichen
linearen, kationischen Polyurethanen, die 0,5 bis 2,0 Gew.-% quartäre Ammonium-Stickstoff-Atome enthalten,
gegebenenfalls nach Gelierung an feuchter Luft,
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mit Wasser bzw. einem Gemisch aus Wasser und Lösungsmittel
koaguliert werden» Neben den kationischen Polyurethanen können diese Lösungen als zusätzliche Koagulationsregulatoren auch noch anionische Gerbstoffe enthalten.
In vielen Fällen kann gemäß DE-OS 2 427 274 eine weitere Verbesserung dadurch erreicht werden, daß die zu koagulierenden
Polyurethanlösungen bestimmte kationische bzw. anionische Polyurethanharnstoffsuspensionen allein,
oder vorzugsweise gleichzeitig kationische und anionische Polyurethan(harnstoff)e in Salzform enthalten. Es gelingt
auf diese Weise, auch die Koagulation von schwer verarbeitbaren Polyurethanlösungen so zu regulieren,
daß Flächengebilde mit befriedigender Mikroporosität entstehen.
Nach den in den genannten Druckschriften beschriebenen Verfahren lassen sich praktisch aus jedem löslichen Polymeren
mikroporöse Membranen herstellen, wobei über verschiedene Parameter (z.B. Konzentration der Gießlösung,
Temperatur, Additive, Natur der Koagulationsflüssigkeit) - gegebenenfalls nach wenigen Vorversuchen - gezielte
Porengrößen einstellbar sind.
Aus diesen Möglichkeiten ergeben sich auch die Vorteile der vorliegenden Erfindung. So kann die polymere Membran
in einfacher Weise bzgl. Zusammensetzung und Porösitat
auf das beabsichtigte Nachweissystem abgestimmt werden.
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In den meisten Fällen ist es erfindungsgemäß bevorzugt,
die Koagulation direkt in einem wäßrigen Koagulationsbad, d.h. ohne besondere Vorbehandlung, auszuführen.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Nachweiselemente (Homogenität und Intensität der Farbreaktion, Ausbluten,
Haltbarkeit des Nachweissystems, Erythrozytenabwischbarkeit und Geschwindigkeit der Nachweisreaktion) hängen
stark von der Art des verwendeten Polymersystems ab.
Um die Forderungen nach einfacher maschineller Herstellbarkeit, definiertem Porenvolumen und Auswerten von der
Trägerrückseite aus zu erfüllen, werden erfindungsgemäß vorzugsweise solche Polymer-Gießlösungen eingesetzt,
daß die Membranherstellung direkt auf einem makroskopisch glatten, undurchlässigen Träger erfolgen kann. Werden
die Gießlösungen konventioneller Membranen (z.B. Celluloseacetat oder Polysulfon auf glatte, undurchlässige
Folien aufgetragen, so löst sich der bei der Koagulation entstehende feste Film vom Träger, falls der Träger
nicht vom Lösungsmittel so stark angegriffen wird, daß er mit der Membran verschmilzt. Dies führt jedoch
zu einer Streuung der Meßergebnisse. Um dieses Problem zu vermeiden, muß bei der direkten Herstellung trägergestützter
Membranen das System Gießlösung-Träger so aufeinander abgestimmt werden, daß die Gießlösung
eine hohe Affinität zum Träger hat, ohne ihn anzugreifen, d.h. aufzulösen.
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- yi -
Als günstig haben sich solche Polymersysteme erwiesen, die sich in an sich bekannter Weise bezüglich ihrer
Hydrophilie/Hydrophobie-Balance variieren lassen. In diesem Zusammenhang sind besonders Polymere mit ionisehen
Gruppen von Vorteil, die gegebenenfalls auch als Komponente in einer Polymermischung eingesetzt werden
können. Die hydrophilen (bzw. hydrophoben) Eigenschaften der Polymermembran können z.B. von Bedeutung für die
Optimierung der Farbreaktion sein (häufig wird die Farbe intensiver, wenn das Polymer ionische Gruppen enthält).
Beispiele für Polymere, aus denen sich geeignete Gießlösungen für die erfindungsgemäß beanspruchten Nachweiselemente
herstellen lassen, sind:
Na® θ Polyamide, Polyamide mit Disulfimidgruppen (-SO2-N-SO2-)
(siehe z.B. US-PS 4 269 967), P^S#efchercarbonate (siehe
z.B. DE-OS 2 251 066) Polyacrylnitril und Polyurethane, wie sie z.B. in der DE-OS 24"-27 274 und den dort zitierten
Druckschriften beschrieben werden.
Bevorzugte Gießlösungen werden erhalten, wenn man den
Lösungen der genannten Polymeren an sich bekannte wäßrige Polymerdispersionen, die vorzugsweise ionische Gruppen
aufweisen, z.B. aus Polyviny!verbindungen, Vinyl-Mischpolymerisaten,
Polystyrolsulfonsäuren, Polyamiden oder Polyurethanen, zumischt. Ganz besonders geeignet
sind Gießlösungen, die aus Mischungen von Polyurethanlösungen
mit wäßrigen Polyurethandispersionen (siehe z.B.
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Angew. Makromol. Chem. £8 (1981) 133 und die schon erwähnte
DE-OS 2427 274 und die dort zitierten Druckschriften) bestehen. Die Polyurethandispersionen können nichtionisch oder vorzugsweise ionisch sein, wobei die ionisehen
Reste z.B. -SO3 , -COO oder -N R3-Gruppen sein
können.
Ionische Polymersysteme sind besonders bevorzugt, da sie eine gute Haftung zur Trägerfolie und eine Immobilisierung
der für die Nachweisreaktion erforderlichen Enzyme zeigen. Die erfindungsgemäßen Nachweissysteme auf Basis ionischer
Polymerer können mehrere Stunden lang mit Wasser gespült werden, ohne daß nennenswertes Ausbluten eintritt.
Zum Herstellen der Gießlösungen werden die für die jeweiligen Polymeren gängigen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon oder Dioxolan verwendet,
wobei gegebenenfalls als Additive anorganische Salze, wie LiCl, CaCl3 oder Mg (ClO4)2 als Porenbildner
oder unlösliche Oxide wie SiO2 oder TiO- als Füllstoffe
zugesetzt werden können.
Die Herstellung erfindungsgemäßer, trägergestützter, mikroporöser Nachweiselemente erfolgt dadurch, daß ein
geeigneter Träger mit einer derartigen Gießlösung gleichmäßig beschichtet (Schichtdicke ca. 50 - 100 μΐη) und
vorzugsweise gleich anschließend in ein Koagulationsbad getaucht wird, wobei die mikroporösen, trägergestützten
Polymerfilme entstehen. Die Zeit zwischen Beschichtung
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des Trägers und der Koagulation wird möglichst gering gehalten (ca. einige Stunden), damit der Träger vom Lösungsmittel
der Gießlösung nicht angegriffen wird. Als Koagulationsflüssigkeit eignen sich z.B. Wasser oder
wäßrige Pufferlösungen, die gegebenenfalls auch Weichmacher, z.B. Glycerin, enthalten können.
Durch die Natur des Koagulationsbades läßt sich in einfacher Weise die Porenstruktur modifizieren. So können
aus nur einer Gießlösung durch Fällen in Wasser bei steigenden Temperaturen zunehmende Porengrößen an der
Membranoberfläche erzielt werden, wie sich durch REM-Aufnahmen
von mikroporösen Polymerfilmen, die bei Raumtemperatur , 450C und 6O0C koaguliert wurden, zeigen
läßt. Ähnliche Effekte lassen sich auch durch Verwendung von Gemischen aus Wasser mit organischen Lösungsmitteln,
z.B. Wasser-Dimethylformamid erzielen.
Als Träger für die erfindungsgemäßen Nachweiselemente
eignen sich prinzipiell makroskopisch glatte Polymerfolien, auf denen das verwendete Polymersystern während
der Koagulation und auch nach dem Trocknen eine gute Haftung zeigt und die durch die Polymergießlösung keine
Veränderung erleiden. Besonders bevorzugt werden transparente Polymerfolien, die auch durch die Trägerseite
eine Auswertung der Farbreaktion ermöglichen. Ganz besonders bevorzugt werden transparente Polyethylenterephthalatfolien.
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Die für die Nachweisreaktion erforderlichen Reagenzien können auf verschiene Art in die mikroporösen Polymerfilme
gebracht werden, beispielsweise durch Einrühren in die Gießlösung, durch nachträgliches Tränken der porösen
Filme oder durch eine Kombination dieser beiden Verfahren.
Gemäß einer bevorzugten Variante werden in die erfindungsgemäßen Testvorrichtungen an sich bekannte enzymhaltige
Reagenzsysteme für den Nachweis eines Analyten eingebracht.
Eine einfache Methode zur Herstellung von mit Nachweisreagenzien
beladenen mikroporösen Polymerfilmen besteht z.B. darin, daß man das verwendete Chromogen (z.B.
3,3',5,5'-TetramethyIbenzidin) in der Gießlösung löst
und diese nach dem Koagulationsverfahren zu einem chromogenbeladenen, mikroporösen Film verarbeitet, der dann
mit dem (gegebenenfalls gepufferten) Enzymsystem getränkt wird.
Die erfindungsgemäßen Testmittel können auch als Mehrschichtensystem ausgebildet sein. Das ist dann von
Vorteil, wenn man auf eine Trennung der Nachweisreagenzien angewiesen ist. Beispielsweise kann eine Trägerfolie
mit einer Polymerschicht versehen werden, auf die dann die asymmetrische Membran nach der beschriebenen Koagulationsmethode
aufgebracht, oder eine separat hergestellte, trägerfreie, fertige Membran auflaminiert wird.
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In der zwischen Träger und Membran befindlichen Polymerschicht können gegebenenfalls alle oder ein Teil der
Nachweisreagenzien eingearbeitet sein, wobei sich der andere Teil der Nachweisreagenzien in der darüber befindlichen
Membran befindet.
Als polymere Zwischenschicht, in die gegebenenfalls Nachweisreagenzien
eingearbeitet sein können (Reagenzienschicht), eignen sich z.B. an sich bekannte Filme aus wäßrigen Dispersionen,
die zur Klasse der Polyviny!verbindungen, der Viny!mischpolymerisate, der Polystyrolsulfonsäuren, der
Polyamide oder der Polyurethane gehören. Da die reagenzienhaltige Schicht vorzugsweise in Wasser löslich oder mindestens
quellbar sein soll, sind Polyurethandispersionen, die gegebenenfalls mit wasserlöslichen oder wasserquellbaren
Polymeren, wie Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Celluloseether, Polyacrylamid, Polyacrylsäure oder Polyvinylpyrrolidon
gemischt werden, besonders geeignet. Ganz besonders bevorzugte Reagenzschichten werden aus Mischungen
ionischer Polyurethandispersionen mit Polyvinylpyrrolidon erhalten.
Das Beobachten der Farbreaktion kann, nach Abwischen des Probenüberschusses, von der Aufgabenseite (Membranoberfläche)
her, oder bei Verwendung von transparenten Trägern auch von der Trägerseite her erfolgen,
wobei der Probenüberschuß nicht abgewischt zu werden braucht. Im letzteren Fall ist es bevorzugt, wenn sich
das Chromogen in einer Reagenzschicht zwischen Membran
und transparentem Träger befindet.
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Die erfindungsgemäßen Nachweiselemente eignen sich für
die quantitative Bestimmung von nieder- und hochmolekularen Komponenten in flüssigen Proben, insbesondere
für den quantitativen spektrophotometrischen Nachweis von Inhaltsstoffen in Körperflüssigkeiten, wie z.B.
Bilirubin, Ketone, Triglyceride, Harnstoff oder Haemoglobin. Ganz besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen
Nachweissysteme, wie die anschließenden Beispiele zeigen, für den quantitativen Glucose-Nachweis
im Vollblut, sowie für den Nachweis von Enzymen.
Mengenangaben in den Beispielen sind, wenn nicht anders vermerkt, als Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente zu
verstehen.
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Mit Hilfe eines schnelldrehenden Rührers (Dissolvers)
wurde eine Gießlösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
8.02 g Disulfimid-Polyamid
2.40 g CaCl2
2.40 g CaCl2
43.02 g Dimethylformamid (DMF)
0,01 g Ascorbinsäure
0,01 g Natriumeitrat
0.40 g Citronensäure
0.48 g 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin
45.40 g Titandioxid
0.13 g Peroxidase (POD, 277 ü/mg) 0.13 g Glucoseoxidase (GOD, 116 U/mg)
Mit dieser Gießlösung wurde eine Polyethylenterephthalatfolie mit Hilfe eines Rakelmessers in einer Ziehstärke
von 100 \xm gleichmäßig beschichtet. Dieser trägergestützte
Film wurde 10 Min. in einem 30 %igen wäßrigen Glycerinbad koaguliert. Die dabei entstandene feste, trägergestützte
Membran wurde mit warmer Luft (35°C) getrocknet und mit Vollblut auf ihre Funktionsfahigkeit überprüft.
Das Blut wurde auf die Membranoberfläche gegeben und nach einer Minute abgewischt. Etwa 30 Sek. nach dem Abwischen
war auf der Membranoberfläche eine homogene Grünfärbung entstanden.
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ΊΑ -
3Α07359
Bei dem Disulfimid-Polyamid handelt es sich um ein in einer
Eintopfreaktion gemäß US-PS 4 269 967 hergestelltes Polykondensat aus:
ClCXZ
5 Gießlösung:
13.73 g Polyurethan 66.37 g Dimethylformamid
7.24 g Polyurethandispersion in Wasser/
DMF
0.07 g Natriumdioctylsulfosuccinat
11.01 g Titandioxid
0.79 g 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin
0.79 g Ascorbinsäure.
Bei dem verwendeten Polyurethan handelt es sich um ein thermoplastisches Material, welches durch Umsetzung von
75 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure, 70 Mol-%
Ethylenglykol und 30 Mol % 1r4-Butandiol (MG = 2000),
Le A 22 682
- 25 -
25 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure und 1,4-Butan-
diol (MG = 2250) ,
25 Teilen 1,4-Butandiol und
85 Teilen Diphenylmethandiisocyanat erhalten wurde.
25 Teilen 1,4-Butandiol und
85 Teilen Diphenylmethandiisocyanat erhalten wurde.
Die Polyurethandispersion dient als Koagulierhilfsmittel
und ist eine kationische, emulgatorfreie Dispersion eines Umsetzungsproduktes aus
200 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure, Phthalsäure und Ethylenglykol (MG = 1700),
50 Teilen Toluylendiisocyanat,
20 Teilen N-Methyldiethanolamin und 6 Teilen p-Xylylendichlorid.
20 Teilen N-Methyldiethanolamin und 6 Teilen p-Xylylendichlorid.
Die Herstellung der trägergestützten, mikroporösen PoIymermembran
erfolgte wie in Beispiel 1 mit folgenden Veränderungen:
Träger: Polyethylenterephthalatfolie Koagulationsbad:' 1 %ige Lösung von Na-Laurylsulfat.
Nach dem Trocknen wurde der Film 1 Min. in einer 1 %igen POD (277 U/mg)/GOD (116 U/mg)-Lösung in Citratpuffer
(pH 55) getränkt und getrocknet.
Test mit Vollblut: 10 Sek. nach der Probenaufgabe war durch den transparenten Träger eine homogene Blaufärbung
zu beobachten, ebenso nach Abwischen des Probenüber-Schusses an der Membranoberflache.
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Mit 0,05, 0,1 und 0,5 %igen Glucoselösungen ergaben sich sofort homogene Blaufärbungen, die entsprechend der
steigenden Glucosekonzentration zunehmende Farbintensitäten (Farbabstufungen) zeigten.
Dementsprechend konnten bei den reflektometrischen Auswertungen
für verschiedene Glucosekonzentrationen abgestufte Reflektionswerte gemessen werden. Außerdem zeigten
die Messungen, daß die Verfärbung in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration im Bereich von 20 bis 800 mg
Glucose/dl Wasser linear ist und daß der Endpunkt der
Nachweisreaktion nach spätestens 40 Sekunden erreicht ist. Dies ist im Vergleich zu bekannten Testvorrichtungen
als außerordentlich schnell anzusehen.
Die elektronenmxskroskopischen Untersuchungen (REM) des in Beispiel 2 beschriebenen Teststreifensystems zeigten,
daß es sich um eine hochporöse Membran handelt, wobei die mittlere Porengröße 0,5 μ beträgt.
Zweischichtensystem
A) Herstellen einer trägergestützten Reagenzienschicht
8.40 g wäßrige Polyurethandispersion
3.00 g Polyvinylpyrrolidon (MG 350000) 0.50 g Tetramethylbenzidin (gelöst in 1 g Ethylacetat)
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je 0.12 g Glucoseoxidase (116 U/mg) und Peroxidase
(277 U/mg)
und 0.025 g Ascorbinsäure
und 0.025 g Ascorbinsäure
werden zusammengerührt, auf eine Polyesterfolie beschichtet
und mit Warmluft getrocknet, wobei man eine trägergestützte Reagenzschicht erhält.
Bei der Polyurethandispersion handelt es sich um eine 40 %ige wäßrige Dispersion eines Umsetzungsproduktes
aus
82 Teilen eines Polyesters aus Adipinsäure, Hexandiol
und Neopentylglykol (MG = 1700),
15 Teilen Hexamethylendiisocyanat, 2 Teilen Na-Ethylendiamin-ethanolsulfonat und
1 Teil Ethylendiamin.
Diese trägergestützten Reagenzschichten ergaben mit wäßrigen Glucoselösungen ca. 20 Sek. nach der Probenaufgabe
homogene, mit unterschiedlichen Glucosekonzentrationen abgestufte Verfärbungen (vgl. Beispiel
2) .
B) Aufbringen einer asymmetrischen Phaseninversionsmembran
a) alle Nachweisreagenzien in der Reagenzschicht
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Auf die in Beispiel 3A) beschriebene trägergestützte Reagenzschicht wurde die in Beispiel 2 beschriebene
Gießlösung, die jedoch das dort beschriebene Tetramethylbenzidin sowie die Ascorbinsäure nicht enthielt,
beschichtet und in 1 %iger wäßriger Na-Laurylsulfatlösung koaguliert.
Nach dem Trocknen mit warmer Luft wurde mit wäßrigen Glucoselösungen sowie Vollblut getestet. Es konnten
ca. 30 Sekunden nach der Probenaufgabe von der Trägerseite aus homogene, konzentrationsabhängige
Blaufärbungen beobachtet werden.
b) Reagenzien in verschiedenen Schichten
Aus
8.40 g wäßriger Polyurethandispersion (siehe Beispiel 3)
3.00 g Polyvinylpyrrolidon (MG 350 000) und je 0.12 g Glucoseoxidase (116 U/mg) und Peroxidase
(277 U/mg)
wurde in Analogie zu Beispiel 3 A) eine trägergestützte, enzymhaltige Schicht hergestellt.
Darauf wurde die in Beispiel 2 beschriebene Gießlösung beschichtet, in 1 %iger Na-Laurylsulfatlösung
koaguliert und getrocknet. Beim Test mit Vollblut konnte ca. 40 Sek. nach Probenaufgabe und Abwischen
der Erythrozyten eine homogene Blaufärbung von der
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Aufgabeseite aus beobachtet werden. Mit den unterschiedlich konzentrierten Glucoselösungen ergaben
sich abgestufte Blaufärbungen.
Beispiel 4
Zweischichtensystein mit Reagenzschicht.
Zweischichtensystein mit Reagenzschicht.
Gießlösung für die Reagenzschicht:
8.00 g der Polyurethandispersion aus Beispiel 3 1.00 g Polyvinylpyrrolidon (MG 10 000) 0.05 g Tetramethylbenzidin, gelöst in 10 g Ethylacetat 0.10 g Glucoseoxidase (116 U/mg) Ί
8.00 g der Polyurethandispersion aus Beispiel 3 1.00 g Polyvinylpyrrolidon (MG 10 000) 0.05 g Tetramethylbenzidin, gelöst in 10 g Ethylacetat 0.10 g Glucoseoxidase (116 U/mg) Ί
0.10 g Peroxidase (277 U/mg) J gelöst in 2 ml Wasser
0.01 ml einer 5 %igen wäßrigen Ascorbinsäurelösung
wurden zusammengerührt, auf eine Polyethylenterephthalatfolie
beschichtet und mit Warmluft getrocknet (= trägergestützte Reagenzschicht).
Auf diese trägergestützte Reagenzschicht brachte man eine nach dem Phaseninversionsverfahren hergestellte Polyamidmembran
aus folgender Gießlösung:
8.10 g Polyamid (Polykondensationsprodukt aus Hexamethylendiamin und Isophthalsäure gemäß
DE-OS 27 43 515)
2.40 g CaCl2
2.40 g CaCl2
43.00 g Dimethylformamid
46.00 g TiO2
46.00 g TiO2
Beschichtungsstärke: 100 μΐη
Koagulationsbad: 30 %ige wäßrige Glycerinlösung
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Test mit Vollblut: Auf die Membranoberflache wurde ein
Tropfen Blut gegeben. Etwa 10 Sek. nach der Probenaufgabe
konnte durch den transparenten Träger eine homogene Blaufärbung beobachtet werden.
Mit unterschiedlich konzentrierten Glucoselösungen (vgl. Bsp. 2) ergaben sich abgestufte Blaufärbungen.
Membran mit Reagenzschicht
Gießlösung für die Membran:
20.00 g Polysulfon (Kondensationsprodukt aus Bisphenol A
und Bis(chlorphenylsulfon); üdel P 1700; Handelsprodukt der Fa. Union Carbide) wurden in
80.00 g N-Methy!pyrrolidion gelöst.
Die Gießlösung wurde mit einem Rakel auf eine Glasplatte aufgetragen (100 μπι) und zur Koagulation in ein wäßriges
10 %iges Glycerinbad getaucht. Dabei löste sich der Film vom Glasträger und man erhielt eine trägerfreie, asymmetrische
Membran.
Nach dem Trocknen wurde die Polysulfonmembran auf der Rückseite (Filmseite, die sich auf dem Träger befand)
mit der in Beispiel 4 beschriebenen Reagenzschicht beschichtet.
Test mit Vollblut: Auf die Membranoberfläche wurde ein
Tropfen Blut gegeben. Etwa 30 Sek. nach der Probenauf-
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gäbe konnte in der Regenzschicht eine homogene Blaufärbung
beobachtet werden. Mit unterschiedlich konzentrierten Glucoselosungen ergaben sich abgestufte Blaufärbungen.
Beispiel 6
Enzym-Nachweis
Enzym-Nachweis
Die in Beispiel 2 beschriebene Membran wurde nach dem Trocknen mit einer 1 %igen wäßrigen Glucose/POD
(277 U/mg)-Lösung getränkt und getrocknet.
Beim Test mit verdünnten GOD-Lösungen (20 U/ml; 40 U/ml;
80 U/ml; 120 U/ml; 160 U/ml) war sofort nach der Probenaufgabe an der Membranoberfläche sowie durch den transparenten
Träger eine homogene Blaufärbung zu beobachten, die entsprechend der GOD-Konzentration abgestuft war.
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Claims (10)
- Patentansprüche/ 1. ; Testvorrichtung für den Nachweis einer Komponente "^ in einer flüssigen Probe, wobei die Vorrichtung eine Trägerschicht, eine mikroporöse Polymerschicht, gegebenenfalls weitere Schichten sowie inkorporiert in einer oder mehreren der Schichten Reagentien für den Nachweis der zu bestimmenden Komponente umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die mikroporöse Polymerschicht eine nach dem Koagulationsverfahren hergestellte Membran mit asymmetrischer Porenstruktur ist, wobei sich die Poren zur Seite der Probenaufgabe hin verengen, und daß die Trägerschicht makroskopisch glatt und unter den Testbedingungen für die Probe undurchlässig ist.
- 2. Testvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mikroporöse Polymerschicht alle Reagentien für den Nachweis der zu bestimmenden Komponente enthält.
- 3. Testvorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mikroporöse Polymerschicht sich direkt auf der makroskopisch glatten Trägerschicht befindet.
- 4. Testvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen Trägerschicht und mikroporöser Polymerschicht ein Polymerfilm (Reagenzschicht) befindet, welcher einen Teil oder alle Reagentien für den Nachweis der zu bestimmenden Komponente enthält.LE A 22 682
- 5. Testvorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der mittleren
Porendurchmesser an der Membranunterseite zu jenen an der Membranoberfläche größer als 10:1 ist. - 6. Testvorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der als Reagenzschicht dienende Polymerfilm wasserlöslich oder in Wasser quellbar ist.
- 7. Testvorrichtung nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran aus einem Polymeren aus der Gruppe Polyamide, die gegebenenfalls Disulfidgruppen tragen, Polyethercarbonate, Polyacrylnitrile und Polyurethane, die gegebenenfalls Polymerdispersionen enthalten, aufgebaut ist.
- 8. Analytische Methode zum Nachweis einer Komponente in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Testvorrichtung gemäß Anspruch 1 bis 7 mit der Probe in Kontakt bringt, wobei die Probenaufgabe in der Weise erfolgt, daß die Probein die Membran an der Oberfläche mit dem engeren Porendurchmesser eintritt, und die Nachweisreaktion verfolgt.
- 9. Methode nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Probe auf die Membranoberfläche aufbringt und die Nachweisreaktion von der Aufgabenseite her beobachtet.Le A 22 682- 34 - - 10. Methode nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Testvorrichtung mit transparenter Trägerschicht verwendet und die Nachweisreaktion von der Trägerseite her beobachtet.Le A 22 682
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