DE3328365A1 - Neue diagnostische mittel - Google Patents

Neue diagnostische mittel

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DE3328365A1
DE3328365A1 DE19833328365 DE3328365A DE3328365A1 DE 3328365 A1 DE3328365 A1 DE 3328365A1 DE 19833328365 DE19833328365 DE 19833328365 DE 3328365 A DE3328365 A DE 3328365A DE 3328365 A1 DE3328365 A1 DE 3328365A1
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Description

Neue diagnostische Mittel
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 tragen als Substituenten R, einen durch Hydroxygruppen , Acyloxygruppen oder Alkylidendioxygruppen substituierten Alkylrest mit vorzugsweise 2 bis 8 und insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatomerrio Alle Kohlenstoffatome dieser Alkylreste können Hydroxygruppen tragen^ ausgenommen das C-Atom, u/elches an den Amidstickstoff gebunden ist. Geeignete Substituenten R, sind beispielsweise: der 2-Hydroxyethylrestj der 2-Hydroxypropylrest 9 der 2-Hydroxy-l-methyl-ethylrest, der 3-Hydroxypropylrestj der 2S3-Dihydroxypropylrest, der 2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylrest, der 2-Hydroxybutylrest } der 2,3-Dihydroxybuty !rest j, der I9 3 94-Trihydroxybutylrest, der 2,3s4s,5-Tetrahydroxypentylrest oder der 2 , 3 }49 5,6-Pentahydroxyhexylrest» Die Hydroxygruppen können in freier^ veresterter oder ketalisierter Form vorliegen. Geeignete Ester sind vorzugsweise solche5 die sich von einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstof fatomen t u/ie zum Beispiel der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Trimethylessigsäure, Ualeriansäure oder Capronsäure ableiten= Ketalisierte Hydroxygruppen sind insbesondere die Acetonide»
Der Substituent R„ kann die gleiche Bedeutung wie der Substituent R, haben. Vorzugsweise ist er aber ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie die Ethylgruppe„ die Propylgruppe5 die Isopropylgruppe oder insbesondere die Methylgruppe.
Die Substituenten R, und R, stellen niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie die Ethylgruppe, die Propy!gruppe, die Isopropylgruppe oder insbesondere die
Hethylgruppe dar.
Die Substituenten Rc und R- haben vorzugsweise die gleiche Bedeutung \i/ie R, und R. . Sie können aber auch durch Hydroxygruppen substituierte Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die Hydroxymethy!gruppe, die 1-Hydroxyethylgruppej die 2-Hydroxyethylgruppe5 die 1,2-Dihydroxyethylgruppe5 die 1-Hydroxypropy!gruppe, die ls2-Dihydroxypropylgruppe oder die 1,2,3-Trihydroxypropylgruppe darstellen»
m bedeutet vorzugsweise die Ziffer 0 oder
In der Gruppierung (CH-) hat η vorzugsweise die Bedeutung von 0 oder 1; in der Gruppierung -NHCO(CH2) - hat η vorzugsweise die Bedeutung von 3 oder 4 und insbesondere die Bedeutung von 2o
Die in den Patentansprüchen 2 und 3 genannten Verbindungen sind vorbekannt, (Tetrahedron 33„ 1977, 2969 ff). Es wurde nun gefunden, daß diese Substanzen und die übrigen nicht vorbekannten Verbindungen des Patentanspruchs 1 überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind5 welche bei der NMR-Diagnostik Anwendung finden,
Es besteht für vielfältige Zwecke ein Bedarf vor allem an guten verträglichen} aber auch stabilen,, gut löslichen und hinreichend selektiven NMR-Diagnostika» Die neuen, hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
- insbesondere diejenigen» in denen die Hydroxygruppen nicht in veresterter oder ketalisierter Form vorliegen
- entsprechen diesen Anforderungen» Sie können in an sich bekannter Weise nach dem im Patentanspruch 30 gekennzeichneten Verfahren hergestellt werden»
Die Herstellung der Nitroxyle der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. So kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II beispielsweise mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Wolframatkatalysatoren, wie zum Beispiel Natriumwolframat oxydieren» Besonders gut gelingt die Oxidation mit organischen Persäuren wie Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
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Die Bildung der Amide aus den entsprechenden Carbonsäuren und Aminen erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise. (Houben-Weylρ Methoden der Organischen Chemie, Band 15/2, 1974, Seite 1 ff). So kann man beispielsweise die Carbonsäuren in das entsprechende Säurechlorid oder gemischte Anhydrid (z.B, mit Trifluoressigsäureanhydrid oder Chlorameisensäuremethylester) überführen und diesen mit dem Amin umsetzen. Ferner ist es auch möglich, beide Komponenten in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels (u/ie NjN ' -Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid) zu kondensieren.
Die sich gegebenenfalls anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise« Genannt sei die Ketalspaltung mittels Säuren und die Esterspaltung mittels alkoholischer Säuren oder Basen»
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgernäöe Verfahren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden» Es wurde gefunden8 daß die Synthese der bekannten Verbindungen oft auf einem wesentlich einfacheren Weg durchgeführt werden kann,, als in der Literatur beschrieben, wie die nachfolgenden Herstellungsvorschriften zeigen.
Zu 1200 ml Natriummethylatlösung in der 20s69 g (900 m mol) Natrium enthalten sind, werden unter Rühren und Kühlung bei 10 bis 15° C anteilweise 118,19 g (300 m mol) 3,5-Dibrom-2,2,6,6-tetramethylpiperidin~4-on Hydrobromid gegeben. Nach 30 Minuten Rühren engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in trockenem Diethylether auf, filtriert vom Feststoff ab, engt die Lösung erneut im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Wasserstrahlvakuum»
Der 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäuremethylester geht bei 88 bis 89/15 mm als farblose Flüssigkeit über. Man erhält 54S2 g (91 % der Theorie).
Die Verbindung ist gemäß Gaschromatogramm 92,3 ?oig, sie ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.
2s2s5,5-Tetrainethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäuremethylester ο
In 70 ml Dichlormethan werden 13,38 g (73 m mol) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäuremethylester gelöst, mit O9I g (1,2 m mol) Natriumacetat versetzt, auf -10° C gekühlt und unter Rühren mit der gekühlten Lösung von 30 g (146 m mol) 37 Joiger Peressigsäures die weitere 0,8 g (9,6 m mol) Natriumacetat enthielt anteilweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 4 Stunden nachgerührt., Dann verdünnt man mit Dichlormethan und rührt in Natriumbikarbonatlösung ein um die Essigsäure zu neutralisieren. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der 2 , 2 , 5,5-Tetramethy1-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäuremethylester kristallisiert aus Diethylether in Nadeln vom Schmelzpunkt 87 bis 890C.
Die Ausbeute beträgt 12,63 g (87,3 % der Theorie).
2 9 25 5i,5-Tetramethyl-·3-pyΓrolin-l-oxyl-·3-carbonsäure.
Zu einer Lösung von 15s10 g (76,17 m mol) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxy1-3-carbonsäuremethylester in 40 ml destilliertem Wasser und 10 ml Ethanol wurden 4,57 g (114,^16 m mol) Natriumhydroxid in 40 ml destilliertem Wasser gegeben, Man erwärmt 1,5 Stunden unter Rühren auf 60° C, verdünnt mit 200 ml Wasser, säuert mit 4 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 an und extrahiert die Säure mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die 2,2}5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure kristallisiert aus Ethanol/Diethylether (Schmelzpunkt 221 bis 223°.-C) Die Ausbeute beträgt 13,82 g (98,5 % der Theorie).
2,2,5,5-TetΓamethylpyrrolidin-3-caΓbonsäuremethylester.
87580 g (479 m mol) 2,2,5,S-bonsäuremethylester werden in 1000 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Raney-Nickel und einem Anfangsdruck von 180 bar bei Raumtemperatur hydriert. Man saugt vom Katalysator abs behandelt die Lösung mit Aktivkohle, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Wasserstrahl vakuum» Der 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-3-carbonsäuremethylester geht bei 86 bis 87°/14 mm über. Man erhält 77,1 g (88 % der Theorie), Die Verbindung ist gemäß Gas-
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chromatoyramm '^8,7 ?oig„
C10H 19 NO 2 C (185, 27) 7 S56 N
Ber. •
«		 64 ,83 C 10,34 H 7 ,44 N
Gef ο β 64 ,71 10,44 H
2s2,5,5-Tetra(nethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäuremethylester.
Zu einer Lösung von 20,30 g (108,15 m mol) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-3-carbonsäuremethylester (98,7 ftig) in 200 ml Dichlormethan werden 0,14 g (ls6 m mol) Natriumacetat gegeben, und die Lösung wird auf -10° C abgekühlt. Zu der gerührten Lösung werden 4592 g (220 m mol) Peressigsäure, (37 ?oig, 1 % Schwefelsäure), ebenfalls gekühlt, sowie 1,22 g (14,7 m mol) Natriumacetat, in der Peressigsäure suspendiert, getropft» Man läßt über Nacht rühren, neutralisiert die Essigsäure mit Natriumbikarbonat, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein= Der Rückstand wird an der Ölpumpe destilliert= Bei 76°/0,01 torr gehen 20,23 g (93,4 % der Theorie) eines orange gefärbten Öles über=
C10H18NO3 (200,26)
Ber.s 59,98 C 9,06 H 6,99 N Gef.: 59,89 C 9,17 H 6P93 N
ZsZ^jS-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl^-carbonsäure.
In 120 ml destilliertem Wasser werden 8,75 g (218,87 m mol) Natriumhydroxid gelöst und mit der Lösung von 29,22 g (145,91 m mol) 2 , 2 , 5 , S-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl^- carbonsäuremethylester in 20 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt
unter Rühren 90 Minuten auf 60° C, verdünnt mit 200 ml Wasser und säuert mit 4 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 an= Die Säure wird in Dichlormethan aufgenommen, die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt= Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Diethylether kristallisiert. Man erhält so 26,12 g (96,1 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-pyrrolidinl-oxyl-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 197 bis 199° C.
CnH1,NO, (186,23)
Ber.s 58,05 C 8,66 H 7,52 N Gefο : 58,11 C 8,72 H 7,35 N
Bernsteinsäure-(29 2 9656-tetramethyl-l-o);yl-4-piperidyl)-monoamido
55 g (=321 m mol) 4-Amino-2,2,696-tetramethylpiperidin-1-oxyl werden in 55 ml Pyridin gelöst» Hierzu tropft man unter Rühren eine Lösung von 4057 g (407 m mol) Bernsteinsäureanhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran« Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und engt im Vakuum zur Trockne ein» Der Rückstand wird mit 1000 ml Wasser versetzt und die wässrige Lösung zur Entfernung des Pyridins mit Ether extrahiert» Dann engt man im Vakuum auf ca, 200 ml ein und saugt den gebildeten Niederschlag nach mehrstündigem Rühren im Eisbad ab„ Nach Waschen mit wenig eiskaltem Wasser und Trocknen bei 40° C im Vakuum erhält man 81,3 g (=93 % der Theorie) als orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 108 bis 110° Cn
C13H23N2°4 (271,34)
Ber. : 57p54 C 8,54 H 10,33 N Gef. : 57,48 C 8,60 H 10,41 N
Die erfindungsgetnäßen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Diagnostika. Zur praktischen Anwendung werden sie in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Applikation geeignete Form überführt, so daß ihre Konzentrationen in einem Breich von 0,5 m Mol/l bis 1 Mol/l liegen.
Die Verträglichkeit der neuen diagnostischen Mittel ist denen der bekannten vergleichbaren Verbindungen eindeutig überlegen. Toxische Wirkungen der bisher zur Salzbildung benötigten Ionen wie Natrium- Kalium, Meglumin usw. entfallen völlig oder größtenteils» Der osmotische Druck der konzentrierten Lösungen dieser diagnostischen Mittel ist drastisch reduziert. Auch dadurch wird die Verträglichkeit nach oraler und parenteraler Gabe wesentlich verbessert, da stark hypertone Lösungen Blutgefäße und Gewebe schädigen, Herz und Kreislauf beeinflussen und unerwünschte diuretische Wirkungen entfalten.
Es ist zu erwarten^ daß die erfindungsgemäßen Verbindungen pro mol die gleiche Signalintensität geben werden, wie die bekannten Nitroxy!radikale. Sie sind aber im Vergleich zu diesen wesentlich weniger toxisch wie folgende Versuche zeigen %
Mäusen im Gewicht von 18 bis 22 g werden unterschiedliche Mengen Substanz als 0,5 m mol wässrige Lösung pro kg9 eingestellt auf pH 7 bis 7,5 - intravenös in die Schwanzvene injiziert. Nach 7 Tagen wird die Überlebensrate der Mäuse ermittelt und aus dieser in üblicher Weise die LDr„ im m mol/kg Tier ermittelte ^
Die nachfolgende Tabelle zeigt die hierbei erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu den vorbekannten Verbindungen 1 und 2. (J. Computo Assist= Tomogr» 7, 1983, 184.)
Nr. Substanz
LD in m mol/kg Tier
1 Bernsteinsäure-(2s2}6,6-tetramethyl-l-oxyl-
piperidin-4-yl)-amid		 10
2 2,2,5,5-Tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-
carbonsäure		 10
3 2,2i,5f5-Tetramethyl-3-pyΓolin-l-oxyl-3-
carbonsäure-(l,3j,4-trihydroxybut-2-yl)-amid		 20
4 2,2,5f5-Tetramethyl-3-pyrolin-l-oxyl-3-carbon-
säure-(2j3,4-trihydroxypropyl)-amid		 25
5 2,2,5>5-TetΓaπΓιethylpyΓΓolidin-l-oxyl-3-carbon-
säure-(l,3,4-trihydroxybut-2-yl)-amid		 15
ro oo co
Insgesamt ist es damit gelungen^ neue diagnostische Mittel bereitzustellen, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen Medizin erschließen,, Vor allem die Entwicklung neuartiger
bildgebender Verfahren in der medizinischem Diagnostik
läßt diese Entwicklung als äußerst wünschenswert und notwendig
erscheinen»
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Verwendung der Verfahrensprodukte„
Beispiel 1
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3~carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid
Zu einer Lösung von 14,82 g (79,58 m mol) 2,2,5,5-Tetramethy1-pyrrolidin-1-oxy1-3-carbonsäure in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren, Kühlung und Abdeckung mit Argon 8.053 g (79.58 m mol) Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf -5 werden innerhalb 45 Minuten 8.638 g (79.59 m mol) Chlorameisensäureethylester in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Es wird 30 Minuten bei -5 gerührt. Dann werden 12,83 g (79,59 m mol) 2-Amino-l-(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-y1)-ethanol anteilu/eise zugegeben. Nach 30 Minuten wird die Kühlung entfernt und es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 200 ml absolutem Ether verdünnt, vom Feststoff abgesaugt, der mit absolutem Ether gewaschen wird. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit halbgesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt« Das verbleibende gelbe Öl kristallisierte nach Zusatz von Diethylether. Das 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l~oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl~l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid schmilzt nach Umkristallisation aus Essigester bei 144°, und man erhält 14,79 g (56,4 % der Theorie) der Verbindung. Aus der Bikarbonatlösung werden 4,0 g Ausgangssäure zurückgewonnen.
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Beispiel 2
292,5s5-Tetramethylpyrrolidin-l--oxyl-3-carbonsüure-(2,3,4-trihydroxybutyl)-amid
In 150 ml Wasser, in dem 0,1 ml (3,6 m mol) konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, werden 13,9 g (42,46 mol) 2,2, 595-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy -2-(2s2-dimethyl-lj3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid suspendiert. Unter Rühren wird 3 Stunden auf 40-50° erwärmt. Die Lösung wird abgekühlts und die Schwefelsäure mit Ionenaustauscher Amberlite IRA 410 OH~-Form neutralisiert. Der Austauscher wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das 2,2, 5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-(2,3,4-trihydroxybutyl)-amid wird aus Ethanol kristallisiert, und man erhält 10,97 g (89,3 % der Theorie) gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 1720C Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 189-910Co
Beispiel 3
2ä2i,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-(2,3 ,4, 5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 19,93 g (107 m mol)2,2,5,5-Tetramethy1-pyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure in 300 ml Dimethylformamid werden unter Rühren, Kühlung und Abdeckung mit Argon 12,05 g (119 m mol) Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf -10 C werden innerhalb 30 Minuten 12,92 g (119 m mol) Chlorameisensäureethylester in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst
gegeben. Nach 10 Minuten werden 10,89 g (107 m mol) N-Methylglucamin anteilweise zugegeben. Man läßt 2 Stunden bei 0 C rühren, entfernt die Kühlung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. EIa wird vom Feststoff abfiltriert, der mit Dimethylformamid und absolutem Tetrahydrofuran gewaschen wird. Die vereinigten Lösungen werden im Vakuum, zuletzt an der Ölpumpe, eingeengt» Der Rückstand wird in absolutem Tetrahydrofuran aufgenommen und aus Diethylether umgefüllt. Das ausgefallene Öl wird in Wasser gelöst und durch Behandeln mit Ionenaustauscher Amberlite IR 120 H^Form und IRA 410 OH°-Form ionenfrei erhalten. Die gelbe Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Sirup wird im Vakuum über Diphosphorpentoxid aufbewahrt, da er stark hygroskopisch ist. Es werden 24,8 g (63,8 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-carbonsäure-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid als gelb-oranger Sirup erhalten.
C16H31N2 Ü7 C MG 36 3, 43 7 ,71 N
Ber.: 52 ,88 C 8,60 H 7 ,59 N
Gef.: 52 ,61 8,78 H
Beispiel 4
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxypropy1)-amid
Zu einer Lösung von 13,61 g (73,1 m mol) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure in 150 ml Dichlormethan werden
unter Rühren, Kühlung und Abdeckung mit Argon 8,13 g (80,3 m mol) Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf -10 C werden 8,72 g (80,3 m mol) Chlorameisensäureethylenter in 10 ml Dichlormethan zugetropft, und nach 20 Minuten Rühren bei -5°C wurden 6,66 g (73,1 m mol) 2,3-Dihydroxypropylamin in 40 ml Dimethylacetamid zugetropft. Man entfornt die Kühlung und läßt eine Stunde nachrühren, saugt vom feststoff ab, wäscht mit absolutem Tetrahydrofuran nach und engt im Vakuum, zuletzt an der Ölpumpe, zur Trockene ein« Der Rückstand wird mit absolutem Ether ausgezogen, im Wasser gelöst und durch Behandeln mit Ionenaustauscher Amberlite IR 120 H'-Form und IRA 410 QH~-Form ionenfrei erhalten. Die gelbe Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, und man erhält 12,4 g (65,5 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-1-oxy1-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxypropy1)-amid als gelb-orangen Sirup.
C12H23N2 °4 C MG 259 ,33 10 ,80 N
Ber-s 55 ,58 C 8 ,94 H 10 ,62 N
Gef.t 55 ,33 9 ,19 H
Beispiel 5
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin--l-oxyl-3 = carbonsäure-bis (2-hydroxyethyD-amid
Zu einer Lösung von 12,91 g (69,32 m mol) 2,2,5,5-Tetramethy1-pyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren, Kühlung und Abdeckung mit Argon 7,69 g (76,0 m mol) Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf -10°C werden 8,25 g (76,0 m mol) Chlorameineneäureethylester in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft, und nach 20
Minuten Kühren bei -50C werden 7,2 g (69,32 m mol) Diethanolamin in 40 ml Dioxan zugetropft. Man entfernt die Kühlung und läßt 1 Stunde ηachrühren. Dann wird mit 200 ml absolutem Ether verdünnt, vom Feststoff abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch Behandeln mit Ionenaustauscher Amberlite IR 120 H+-Fürm und IRA 410 0H~-Form ionenfrei erhalten. Die gelbe neutrale tösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und man erhält 11,64 g (61,4 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-bis(2-hydroxyethyl)-amid alö gelb-orangen Sirup-
C13H25N2 °4 C MG 273 ,36 10 ,25 N
Ber.: 57 ,12 C 9 ,22 H 10 ,10 N
Gef.: 57 ,01 9 ,38 H
Beispiel 6
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-amid
Zu einer Lösung aus 11,41 g (61,27 m mol) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-1-oxy1-3-carbonsäure und 6,20 g (61,27 m mol) Triethylamin in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -5 C unter Rühren und Abdeckung mit Argon 6,65 g (61,27 m mol) Chlorameisensäureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 30 Minuten werden anteilweise 5,59 g (61,3 m mol) gepulvertes 2-Amino-l,3-propandiol zugegeben. Man entfernt das Kältebad und läßt 5 Stunden nachrühren. Dann wird mit 200 ml absolutem Diethylether verdünnt, vom Feststoff abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch Behandeln mit Ionenaustauscher Amberlite IR 120 H -Form und IRA 410
OH -Form ionenfrei erhalten. Die neutrale gelbe Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und man erhält 10,1 g (64S4 der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-1-oxy1-3-carbonsäure-(1,3-dihydroxyprop-2-y1)-amid als dunkelgolben Sirup.
C12H23N2 °4 C (259 ,33; > H 10 ,80 N
Ber.s 55 ,58 C 8 ,94 H 10 ,64 N
Gef.: 55 ,37 9
Beispiel 7
2s2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3--carbonsäure-(2,2-dimethyl- -l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-amid
Zu einer Lösung aus 22,93 g (175 m mol) (2,2-Dimethyl-l, 3-ciioxolan-4-y1)-methylamin und 58,9 g (525 m mol) Kalium-tertbutylat in 700 ml Isopropanol werden unter Rühren, Kühlung zwischen -5 bis -0 C und Argonabdeckung anteilv/eise 68,94 cj (175 m mol) 3,5-Dibrom-2,Z,6,6-tetramethyl-piperidin-4-on Hydrobromid gegeben. Es bildet sich ein weißer Brei. Man läßt 1 Stunde ohne Kühlung nachrühren, saugt vom Feststoff ab und engt im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Pentan erhält man 30,1 g (60,9 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-(2,2-dimethyl-l,3-dioxlan-4-ylmethyl)-amid vom Schmelzpunkt 55-57 C.
C11-H.,,N9O, (282,40)
J. J Zo Z J
Ber. : 63 s 3'-> C 9,92 H 9,82 N Gef. : 63,11 C 9,72 H 9,99 N
Beispiel 8
2,2,5,5-Tetramothyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-amid
In 200 ml absolutism Diethylether werden 15988 g (56,23 m mol) 2,2s5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-(2,2-dimethyr-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-amid gelöst, auf -5°C gekühlt und mit
der Lösung von 23,92 g (112,4 m mol) 3-Chlorperbenzoesäure,
80 %t in 150 ml absolutem Ether anteilweise unter Rühren versetzt. Man entfernt das Kältebad, läßt 2 Stunden nachrühren, rührt in 200 ml Sodalösung in der 29 g Natriumkarbonat-Dekahydrat enthalten sind, und nimmt das Produkt in Diethylether auf. Die Etherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum zu Trockene eingeengt. Man erhält so 16,46 g (98,4 % der Theorie) 2, 2 , 5 , 5-Tetramethy l^-pyrrolin-l-oxyl^-carbonsäure-(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-ylmethy1)-amid als orange gefärbten Sirup.
C15H25N2 °4 C (297 ,38; ) H 9 ,42 N
Ber.: 60 ,59 C 8 ,47 H 9 ,30 N
Gef.: 60 ,33 8 ,68
Beispiel 9
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-amid
14,2 g (47S8 m mol) 2,2,5,5-Tetramethy1-3-pyrro lin-1-oxy1-5-carbonsäure-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-amid werden in 100 ml destilliertem VJasser, in dem 0,1 ml (3,6 m mol) konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, suspendiert und 3 Stunden bei 50 C gerührt» Nach dem Abkühlen wird mit Ionenaustauscher Amberlite IRA 410 OH~-Form neutralisiert. Man wäscht das Harz mit Wasser und engt die vereinigten Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an der Ölpumpe bei Raumtemperatur getrocknet ο Man erhält so 10,48 g (85,3 % der Theorie) kristallines 2,2 555 5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxypropy1)-amid mit einem Schmelzpunkt won 131 bis
1330C. °4 C ( 257 ,31! ) H 10, 89 N
C12HnN2 ,02 C 8 ,23 H 10, 74 N
Ber.s 56 ,87 8 ,39
Gef.: 55 10
Beispiel
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-[N-(2,2-dimethyil,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]-amid
In Analogie zu Beispiel 7 v/erden umgesetzt: 68,94 g (175 m mol) 3,5~Dibrom-2,2,6,6-tetramethylpiperidin~4-on Hydrobromid, 58 g (525 m mol) Kalium-tert-butylat und 25,41 g (115 m mol) N-Methyl~N-(2,2-dimethyl»l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-amin in 600 ml Isopropanolo
Man erhält so 39,43 g (76 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-[N-(2j,2-dimethyl--l,3dioxolan-4~y]-methyl)-N-methyl]-amid als orange gefärbten Sirup»
C10H28N2O3 (296,41)
Ber.: 64,84 C 9,52 H 9,45 N Gef.: 64,59 C 9,73 H 9,27 N
Beispiel 11
2s2,5j,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-[(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-ylmethyI)-N-methyl]-amid
In Analogie zu Beispiel 8 u/erden umgesetzt:
14,97 g (50,50 m mal) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-N-[(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-methyl]-N-methylamid mit 22,0 g (101 m mol) 3-Chlorperbenzoesäure, 80 %, in 300 ml absolutem Diethylether. Man erhält so 13,12 g (83,5 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yImethyl]-N-methyl]-amid, das nach Kristallisation aus Essigester einen Schmelzpunkt von 69 bis 71°C zeigt«
C16H28N2 °3 C (296 ,41! ) H 8 ,97 N
Ber.: 61 ,51 C 9 ,03 H 8 ,87 N
Gef.s 61 ,80 8 ,98
Beispiel 12
2,2s5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-amid
In Analogie zu Beispiel 9 «/erden 11,49 g (36,9 m mol) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-(2,2-dimethyl-1,3-dixolan-4-ylmethy1)-N-methyl]-amid in 100 ml destilliertem Wasser, in dem 0,05 ml (1,8 m mol) konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, verseift. Man erhält so 9,18 g (91,7 % der
Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(2,3-dihydroxypropy1)-N-methyl-amid als orange gefärbten Sirup.
C13H23N2O4 (271,34)
Ber.s 57,55 C 8?54 H 10,32 N Gef.; 57,33 C 8,75 H 10,18 N
Bei spiel 13 ■
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-3-carbonsäure-N-[(2,2-dimethyll,3-dioxolan-4-ylmethyl)=N-methylJ-amid
Zu einer Lösung von 22,58 g (76,18 m mol) 2,2,5,5-Tetramethy1-3-pyrrolin-3-carbonsäure-[-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-amid in 400 ml Methanol werden 2 g Raney-Nickel B 115 Z gebens und es wird bei einem Anfangsdruck von 180 Bar hydriert. Es wird genau 1 Mol Wasserstoff aufgenommen. Man saugt vorr Katalysator ab, behandelt die Lösung mit Kohle und engt itr Vakuum zur Trockene ein= Man erhält so 21,0 g (92,4 % der Theorie) 2,2,5,S-Tetramethylpyrrolidin^-carbonsäure-[N-(2, 2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-methyl]-amid als blaßgelbes Öl.
C16H30N2 °3 C (298, 43) H 9 ,39 N
Ber.s 64 ,40 C 10 ,13 H 9 ,57 N
Gef=s 64 ,66 10 ,21
Beispiel 14
2,2,595-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N"-(2,2 dimethyl-1,3-dioxolan-4-y!methyl)-N-methyl]-amid
In Analogie zu Beispiel 8 werden umgesetzt:
20,78 cj ( 6 9 ,63 m mol) 2, 2 , 5 s 5-Tetramethylpy rrolidin-3-carbonsäure-N-[ (2,2-dimethy 1-l,3-dioxolan-4-ylmethy1)-N-methyl]-amid mit 30 g (IAO m mol) 3-Chlorperbenzoesäure, 80 %, in 400 ml absolutem Diethylether ο Man erhält 17,52 g (80,3 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l~oxyl-3-carbonsäure-N-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4~y!methyl)-N-methyl]-amid als orange gefärbten Sirup.
C16H29N2O4 (313,42) Ber.; 61,32 C 9,33 H 8,94 N Gef.: 61,61 C 9,40 H 8,83 N
Beispiel 15
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-arnid
In Analogie zu Beispiel 9 «/erden 16,60 g (53 m mol) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-(2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-ylmethy1)-N-methyl]-amid in 150 ml destilliertem Wasser, in dem 0,05 ml (1,8 m mol) konzentrierte Schwefelsäure gelöst vi/ird, verseift. Man erhält so 13,28 g (91,7 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(2,3-dihydroxypropy1)-N-methyl-amid als orange gefärbten Sirup.
C13H25 N2 0 4 C (273 ,36; ) H 10 ,25 N
Ber. s 57 12 C 9 ,22 H 10 ,06 N
Gef. ; 56 j 86 9 ,39
Beispiel 16
2s2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2:j>2-dimethyl-ls3-dioxolan--4-yl)-ethyl3-amid
In Analogie zu Beispiel 7 werden umgesetzt;
51,22 g (130 m mol) 3 , 5-Dibrom-2 , 2 , 6 , 6-Tet rainethy lpiperidin-4-on Hydrobromid 45505 g (390 m mol) Kalium-tert-buty lat und 20,96 g (130 m mol) 2-Amino-l-(2,2-dimethy1-1,3~dioxolan-4-y1)-ethanol in 500 ml Isopropanolo Man erhält so 22,9'> g (56,5 % der Theorie) 292,5,5-Tetramethyl~3-pyrrolin-3-carboni.5äure-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)~ethyl]-amid, das aus Diethylether Pentan kristallisiert, einen Schmelzpunkt von 99 bis 101°C zeigt.
C16H28N2°4 (312,41) Ber. : 61,51 C 9,03 H 8,97 N Gef. : 61957 C 9?33 H 8,90 N
Beispiel 17
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl=3-carbonsäure~[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid
In Analogie zu Beispiel 8 werden umgesetzt:
2,81 g (9 m mol) 2,2, 5 , 5-Tetramethy l°3->py rrolin-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2, 2-dimethy 1-1 s3-dioxolan"-4-yl)-ethyl]-amid mit 4,72 g (18 m mol) 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml absolutem Diethylether» Man erhält so 2,43 g (8355 % der Theorie) 2?2, 5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-Gthyl]-umid vom Schmelzpunkt
104 bis 1050C
(327,40)
Ber.: 58 ,70 C 8 ,31 H 24 ,43 N
Gef.: 58 ,46 C 9 ,57 H 24 ,28 N
Beispiel 18
2j2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2s2-dimethyl-li)'5-dioxolan-4-yl)-ethyl]-ainid
15,98 g (51,15 m mol) 2,2,5,S-Tetramethyl^-pyrrolin^-carbonsäure-[2-hydroxy-2-( 2 !l2-diιτlethyl-l,3-dioxolan-4-) -ethyl] -amid werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 500 mg (1,34 m mol) Titriplex^R' IH5 500 mg (1,52 m mol) Natriumu/olframat Dihydrat sowie 10 ml (88,2 mol) 30% Wasserstoffperoxid versetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur in einem dunklen Kolbens säuert mit Zitronensäure auf einen pH-Wert won 3 an und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das orange gefärbte Öl wird in Dieethylether aufgenommen und zur Kristallisation angesetzt. Man erhält so 12,79 g (76,4 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3">pyrrolinl-oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2112- -dirnethyl-1 j 3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid zum Schmelzpunkt 105 bis 106°Co
Beispiel 19
2s,2,5,5-Tetramethyl-3~pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,3,4-trihydroxybutyD-amid
In Analogie zu Beispiel 9 werden 15,56 g (47,53 m mol) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid in 200 ml destilliertem Wasser, in dem 0,15 ml (5,4 m mol) konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, verseift. Das Produkt kristallisiert aus Wasser. Man erhält 12,87 cj (94,2 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethy 1-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,3,4-trihydroxybutyl)-amid vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C.
ο φ · β β on t
t> β β η ft η it, Q
■> 4 P «ff ro o aft β
- 33 -
Ber.
Gefο
54,34 C
54,21 C
(287,34)
8,07 H 8S28 H
9,75 N 9,58 N
Beispiel 20
2,2,5 s5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsäure-(5»hydroxy-2,2-dimethyl-lj,3-clioxepan-6-yl)=aniid
In Analogie zu Beispiel 7 werden 78,79 g (200 m mol) 3,5-D.ibrom-2,2,6,6-Tetramethylpiperidin~4-on Hydrobromid, 69,34 g
Kalium-tert-butylat und 35,47 g (220 m mol) 6~Amino-2,2-dirnethyl-1,3-dioxepan-5-ol in 800 ml Isopropanol umgesetzt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält so 37,66 g (60s3 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrΓolin-3-caΓbonsäure-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)-amid, das aus Diethylether / Hexan kristallisiert, einen Schmelzpunkt von 125 bis 127°C zeigt.
C16H28N2°4
Ber«.; 61 ,51 C 9 ,03 H 8 ,97 N
GefoS 61 ,32 C 9 ,20 H 8 ,83 N
Beispiel 21
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-1-oxyl-3-carbonsäure-(5»hydroxy< 292-dimethyl-l,3-dioxepan=6-yl)-amid
In Analogie zu Beispiel 8 werden umgesetzt?
13s0 g (41,61 m mol) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-caΓbon■ säure-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)-amid mit
19,1b g (90,0 m mo.L) 3-Chlorperbenzoesäure, 80?ί, in 130 ml Dichlormethan. Man erhält so 11,23 g (82,5 % der Theorie) 2,2, 5s5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3~dioxepan-6-yl)-amid, das aus Diethylether/Hexan kristallisierts einen Schmelzpunkt von 132 bis 1330C zeigt.
C16H27N2O5 (327,40)
Ber. : 58,70 C 8,31 H 8,56 N GeF. : 58,04 C 8,59 H 8,34 N
Beispiel 22
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(l,3,4-trihydroxybut-2-yl)-amid
In Analogie zu Beispiel 9 werden 12,53 g (38,27 m mol) 2,2, 5s5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)-amid in 100 ml destilliertem Wasser, in dem 0,1 ml (3,6 m mol) konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, verseift. Das Produkt kristallisiert aus der eingeengten wäßrigen Lösung. Man erhält so 9,60 g (87,3 % der Theorie) 2,2, 5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(l,3,4-trihydroxybut-2-y1)-amid vom Schmelzpunkt 75 bis 77 C.
C13H23N2 °5 C (287, 34, ) H 9 ,75 N
Ber.s 54 ,34 C 8, 07 H 9 ,60 N
Gef.: 54 ,36 8, 32
Beispiel 23
2j,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)-amid
In Analogie zu Beispiel 4 «/erden umgesetzt;
24,23 g (130,11 πι mol) 2, 2 , 5 , 5-Tetramethy Ipy rrolidin-1-oxyl-3-carbonsäure, 13,59 g (133,0 m rnol) Triethylamin, 14,87 g (1339O m mol) Chlorameisensäureethylester, 21,44 g (133 m mol) 6-Amino2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-ol in 35ü ml absolutem Tetrahydrofuran. Man erhält so 24,83 g (56,7 % der Theorie) 2,2, 5p5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-2s2= dimethyl-1,3-dioxepan-6-y1)-amid, das aus Diethylether kristallisiert, einen Schmelzpunkt von 190 bis 191 C zeigt.
C16H29N2O5 (329,42) Ber. s 58,34 C 8S87 H 8,50 N Gef. : 58,20 C 8,99 H 8,39 N
Beispiel 24
2,2,5s5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(lsl3,4-trihydroxybut-2-yl )-amid
In Analogie zu Beispiel 9 werden 6,0 g (18,21 m mol) 2,2,555= Tetramethylpyrrolidin~l~oxyl-3~carbonsäure-(5-.hydroxy-2?2-di·=· mety1-1,3-dioxepan-6-yl)-amid in 100 ml destilliertem Wasser, in dem 0,05 ml (1,8 m mol) konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, verseift= Man erhält so 4,83 g (91,7 % der Theorie) 2,2, 5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(l53, 4~trihydrQ~ oxybut-2-yl)~amid als orange gefärbten Sirup=
C13H25N2O5 (289,35) Ber. ; 53,96 C 8,71 H 9,68 N Gefο : 53,98 C 8,91 H 9,57 N
Beispiol 25
2,2,5,L)-TeL ramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-(2, 3j,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid
In Analogic: zu Beispiel 4 u/erden umgesetzt: 12,90 y (70 m mol) 2 , 2,5,5-Tetramethy1-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure mit 7,51 g (73,5 m mol) Triethylamin, 8,22 g 73,5 in mol) Chlorameisensäureethylester in 150 ml absolutem Tetrahydra furan /um Anhydrid, das zu 14,35 g (73,5 m mol) N-Methylglucamin in 80 ml absolutem Pyridin über eine Fritte gesaugt wird. Man läßt über Nacht rühren, engt im Vakuum ein, entfernt Pyridinreste durch Kodestillation mit Ethanol und reinigt durch Chromatografie an 800 g Kieselgel mit Essigester/Ethanol 2:1 als Elutionsmittel. Man erhält so 16,11 g (63,7 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolinl-oxyl-3-carbons;iure-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid als orangen Sirup.
C16H29N2O7 (361,42) Ber. : 53,17 C 8,09 H 7,75 N Gef.: 52,9 3 C 8,22 H 7,58 N
Beispiel 26
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-amid
In Analogie zu Beispiel 4 werden umgesetzt:
5,50 g (29,86 m mol) 2,2,5,5-Tetramethy1-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure, 3,27 g (32 m mol) Triethylamin, 3,58 g (32 m mol) Ch lorameisensäureethylester und 2,92 g (32 m mol)
2-Amino-l,3-propandiol in 100 ml absolutem Ietrahydrofuran. Man erhält so 5,27 g (68,6 % der Theorie) 2 , 2 , 5 , 5-Tetramethy 1-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure (l,3-dihydroxyprop-2-yl)-amid, das beim Stehen kristallin wird und einen Schmelzpunkt von 151 bis 153 C zeigt«
C12H21N2°4 (257,31)
Ber.: 56,01 C 8,23 H 10,89 N Gef.: 55,80 C 8,49 H 10,71 N
Beispiel 27
2,2s5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-amid
Ein Gemisch aus 1,00 g (5 m mol) 2,2,5,5-Tetramethy!pyrrolidin-1-oxy1-3-carbonsäuremethylester und 0968 g (7,5 m mol) 2-Amino-lj3-propandiol wird 6 Stunden unter Argon auf 120 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird in destilliertem Wasser aufgenommen, mit Diethylether extrahiert und durch Behandeln mit Ionenaustauscher Amberlite IR 120 H -Form überschüssiges Amin gebunden. Der Austauscher wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und die vereinigten Wasserphasen werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält so 790 mg (60,8 % der Theorie) 2,2s,5,5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl~3-carbonsäure-(1, 3-dihydroxyprop-2-y1)-amid als orange gefärbtes Öl.
C12 H23N2O 4 C (259 ,33] ) H 10 ,80 N
Ber . : 55, 58 C 8 ,94 H 10 ,72 N
Gef .: 55, 29 9 ,22
Beispiel 28
2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure (5-hydroxy-2,2-dimethy 1-1,3-dioxepan-6-yl)-amid
Zu Einer Lösung von 1,61 g (10 m mol) 6-Amino-2-2-Dimethyl~ 1, i-dioxepan-5-ol in 10Ü ml Dichlormethan wird unter Rühren bei 0 C die Lösung von 2,563 g (10 m mol) gemischtes Anhydrid au« 2,2,5,5-Tetramethy1-3-pyrrolin-1-oxy1-3-carbonsäure und Chlorameisensäureethylester in 20 ml Dichlormethan getropft» Man läßt 60 Minuten nachrühren, wäscht die Lösung mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung, trennt die organische
Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im
Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert. Man erhält so 2,27 g (69,3 % der Theorie) 2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)-amid vom Schmelzpunkt 132 bis
1330C
Beispiel 29
Bernsteinsäure-{N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-N-(2,2,6,6-tetramethyl-l-oxylpiperidin-4-yl)l
diamid.
Zu einer Lösung von 2,71 g (= 10 m mol) Bernsteinsäure-(2,2 6,6-tetramethyl-l-oxido-4-piperidy1) monoamid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren, Kühlung und
unter Stickstoffspülung I5Ol g (= 10 m mol) Triethylamin
gegeben. Man kühlt auf -5 C ab und tropft innerhalb 20 Minuten 1,09 g (= 10 m mol) Chlorameisensäuremethylester, gelöst
in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren zu. Es wird 30 Minuten bei -50C gerührt. Dann werden 1,61 g (= 10 m mol) 2-Amino-l-(2$2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethanol anteil-
weise zugegeben= Nach 30 Minuten wird die Kühlung entfernt, und es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Dann wird mit 200 ml absolutem Ether verdünnt, vom feststoff abgesaugt, der nach Waschen mit absolutem Ether verworfen wird» Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit wenig eiskalten, halbgesättigten Natriumbikarbonatlösung, gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat die organische Phase erneut im Vakuum zur Trockne eingeengt» Man erhält 2,6 g (= 63 % der Theorie) eines orangen farbenen Sirups-
C20H36N3 °6 ( C 414 ,520 } 10 ,14 N
Ber.i 57 ,95 C 8 ,75 H 10 ,20 N
Gef.s 57 ,86 9 ,00 H
Beispiel 30
Bernsteinsäure-[N-(2,2,6,6-tetramethyl-l-oχylpiperidin=4-yl)-N»-(293,4-trihydroxybutyl)]diamid
In 50 ml Wasser, in dem 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthalten sind, werden 2,05 g (= 5m mol) Bernsteinsäure-[-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l53-dioxolan»4-yl)»ethyl]-»iMs-(2,2,6,6-tetramethyl-l~oxylpiperidin-4~yl)}diamid suspendiert. Unter Rühren wird 3 Stunden auf 5O0C erwärmt» Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab und neutralisiert die Lösung mit Ionenaustauscher Amberlite IRA 410 (0H**-Form) „ Der Austauscher wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt= Man erhält 1,67 g (= 90 % der Theorie) eines orange-farbenen Sirups.
C17H32N3O6 (374,456)
ü e r ο • 54 ,53 C 8 ,61 H 11 ,22 N
Le f. P 54 ,44 C 8 ,80 H 11 ,02 N
b e i s iel 31
ionsäure-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-(nethyl]-amid
Jn Analogie zu Beispiel 4 vi/erden umgesetzt:
7,93 g (40 m mol) 2,2,6,6-Tetrametyl-l,2,5,6-tetrahydropyridiri-l-oxyl-4-carbonsäure mit 4,3 g (4295 m mol) Triethyl- ;imin9 4,61 cj (42,5 m mol) Chlorameisensäureethylester in LOQ mi absolutem Tetrahydrofuran zum gemischten Anhydrids das zu 8<,3 g (42,5 m mol) N-Methylglucamin in 50 ml absolutem i'yridin über eine ("ritte gesaugt wird» Han läßt über Nacht rühren, engt im Vakuum ein, entfernt Pyridinreste durch Ko-(iestillation mit Ethanol und reinigt durch Chromatografie .in 500 g Kieselgel mit Easigester/Ethanol 2:1 als Elutions = mittel» Man erhält so 9,19 g (61,2 % der Theorie) 2S2?6S6-ietramethyl-li^sSjo-tetrahydropyridin-l-oxyl-^-carbansäurei.N-(2,3 ,4,5 ,6-pentahydroxyhexyl)-N=methyl]-amid als orangen Sirup,
C17H31N2O7 (375,45) Her.: 54,39 C 8,32 H 7,46 N Gefο: 54,12 C 8,51 H 7,30 N
1O-7J- Il / g
Beispiel 3 2
(l-0xyl-2s2s6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl)-essigsäure-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid
In Analogie zu Beispiel 4 werden umgesetzt; 8,57 g (40 m mol) (1-Oxy 1-2 , 2 , 6 , 6-tetratnethy l-piperidin-4-yl)-essigsäure mit 4,3 g (42,5, m mol) Triethylamin, 4,61 g (4,25 m mol) Chlorameisensäuroethy!ester in 100 mJ absolutem Tetrahydrofuran zum gemischten Anhydrid, das zu 8,3 g (42,5 m mol) N-Methylglucamin in 50 ml absolutem Pyridin über eine Fritte gesaugt wird« Man arbeitet wie in Beispiel 25 beschrieben auf und erhält so 9,36 g (5958 % der Theorie) (1-Oxyl-292,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-essigsäure-[N-(2,3,4!)5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid als orangen Sirup.
C18H35N2O7 (391,49) Ber. ; 55923 C 9,01 H 7,16 N Gef. : 55,44 C 9,18 H 7,02 N
Beispiel 33
Bernsteinsäure-(l-oxyl-2j 255,5-tetramethylpyrrolidin-3-yl )-monoamid
Zu einer Lösung von 7986 g (50 m mol) Z02,595-Tetramethy1-pyrrolidin-l-oxyl-3-amin in 10 ml Pyridin wird unter Kühlung eine Lösung von 6920 g (62 m mol) Bernsteinsäureanhydrid in 65 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropfto Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogeoj der Rückstand in 250 ml Wasser eingerührt und die Lösung mit Diethylether extrahiert«, Die wäßrige Lösung wird im Vakuum auf 30 ml eingeengt und gekühlt* Der ausgeschiedene Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet« Man erhäLt so 9,62 q (74,8 % der Theorie) Bernsteinsäure-(1-oxy1-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-yl)-monoamidο
L 2H2 1Ν2 °4 C (2575 51) H 10 ,89 N
B.i 56 ,02 C 8 ,23 H 11 ,00 N
ft ΐ , ? 56 ,18 8 ,22
Bu is rs iel 34
B'.irn,iteinsäure«[iM-.(l-oxyl-2j2j5sl5-tetramethylpyrrolidin-3-ν l)-i'!s~methyl-Ns-(2,3s4,596-pentshydroxyhexyl)]-diamid
in Analogie zu Beispiel 4 werden umgesetzt;
ina29 g (40 in mol) Bernsteinsäure-^ I~oxyl-2 9 2S5,5-tetrarnethylpyrralidin-3-yl)-manoamid mit 4,3 g (4295 rn mol) Triethyl = a in in und 4961 g (42S5 m mol) Chlorameisensäureethylester in. 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zum Anhydrid, das zu 8-3 g (42p5 m mol) N=Methylglucamin in 50 ml absolutem Pyridin über eine Fritte gesaugt u/ird» Man arbeitet wie in Beispiel 25 beschrieben auf und erhält so 10953 g (62S6 % der Theorie) (Bernsteinsäure [N-(l-oxyl-29295,5-tetramethylpyrrulidin~3-)-N '-methyl-N i>-(2j3945 5i,6=>pentahydroxyhexyl)]-diamid '■La orange gefärbten Sirup =
C L9H36N2 °8 C (42O5 51. ) H 6 ,66 N
G •υ*» s 54 ,27 C 8S 63 H 6 ,49 N
■j '3 f. s 54 909 8, 47
B c- i s ρ i e 1 35
Losung des 2 , 2 0 5 , S-Tetramethyl-^-pyrrolin-l-oxyl-^-carbonsaure-2s3-dihydroxypropylamid
233,317 g (=1 mol) 292,5,5-Tetramethyl-3-pyrΓolin-l-oxyl-3-carbonsäure-2 <, 3-dihydroxypropy lamid werden unter Erwärmen in 600 ml Wasser pro injectione gelöst« Man gibt 1S2 g Tromothamin zu, füllt mit Wasser pro injectione auf 1000 ml auf
und füllt die steril filtrierte neutrale lösung in Flaschen
Mittel für die NMR-Diagnostik.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Diagnostisches Mittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin
    „,. „. eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, X die Gruppierung -(CH9) ~ oder falls .. . . . eine Einfachbindung ist} auch die Gruppierung-NHCO(CH9) - mit η in der Bedeutung von 0 bis 4 darstellt, m die Ziffern O5I oder 2 bedeutet9
    R, einen durch Hydroxygruppen s Acyloxygruppen und/oder Alkylidendioxygruppen substituierten Alkylrest darstellt, R9 die gleiche Bedeutung wir R, besitzt oder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R, und R. Alkylreste darstellen und R1. und R^ gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Alkylreste bedeuten.
    Diagnostisches Mittel enthaltend Z9 2,5,5-Tetramethyl~ 3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-amid»
    3. Diagnostisches Mittel enthaltend 2,2,5,5-Tetramethy1-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-amido
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch mit Ausnahme dea 2S 2, 5 ,S-Tetramethyl-ö-pyrrolin-l-oxyl-O-carbonaäure-(2-hydroxyethy1)-amids und des 2,2S5,5-Tetramethyl-3~pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure(2,3-dihydroxypropyl)-amids»
    222s,5s5-Tetramethylpyrrolidin->l-oxyl-3-carbonsäure-[2-hy~ droxy-2-(2j,2-dimethyl-li)3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-amid.
    Go 2i,2s5s5-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(25354= trihydroxybutyD-amid =
    7. 2i)2s5p5-Tetramethylpyrrolidin-l-axyl~3-carbonsäure[N-(2?3il 4s5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid.
    8. 2s2j,5 5 5-Tetrafnethyl-pyrrolidin-l»oxyl-3-carbonsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-amid.
    9. 2s2,5J,5-TetΓamethylpyΓΓolidin-l-oxyl-3-carbonsäuΓe-bis-(2-hydroxyethyl)-amid»
    10. 2,2sl5s,5-Tetramethylpyrrolidin~l-oxyl-3--carbonsäure-(l,3-dihydroxyprop-2-yl)-amido
    Ho 2j,2s5 pS-Tetramethyl-S-pyrrolin-l-oxyl- carbonsäure -(2,2-dimethyl-ls3-dioxolan-4-yl-methyl)-amid»
    12. 252,5j5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-[N-(2,2-dimethyl-l5,3-dioxolan-4-yl-methyl)-N-methyl]-amid.
    13. 2s2,5j,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(2j3-dihydroxypropyl)-N-methyl-amid„
    14 ο ZjZjSjS-Tetrarnethylpyrrolidin-l-oxyl-^- carbons au re-[N-
    (2,2-dimethyl-l93-dioxolan-4-yl-rnethyl)-N-methyl]-amid.
    ο 2929595-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-N-(2j,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-amid<.
    ο 29295p5-Tetramethyl-3-pyrralin-l~oxyl-3-carbonsäure-[2-hydroxy-2-(2s2p-dimeihyl-l93-dioxolan»4-yl)-ethyl] -amid o
    17= 2,2,5s5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl--3--carbonsäure-(2,394-trihydroxybutyl)-amido
    ο 2 j 2 j 5 s5-Tetramethyl~3-pyrrolin->l-oxyl~3-carbonsäure-(5-hydroxy-2i,2-dimethyl-l1)3-dioxepan-=6-yl)-amid.
    ο 2s295J5-TetΓamethyl-3-pyΓΓolin-l-oxyl■=■3-caΓbonsäuΓe-(l9394-trihydroxybut-2-yl)-amid=
    2Oo 2j,29595-Tetramethylpyrrolidin-=-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-292-dimethyl-l93-dioxepan»6-yl)-amid.
    21» 2925595-Tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carbonsäure-(l, 3p4-trihydroxybut-2-yl)-amid.
    ο 25 29595-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3»carbonsäure-[N-(293 5,495s6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid.
    23= 2929 595-TetΓamethyl-3-pyΓΓolin-l-oxyl·>3'-caΓbonsäuΓe-(ls3-dihydroxyprop-=>2-yl)-amid<,
    24c 2,2!i5!,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsäure-(5-hydroxy-292-dimethyl-ls,3-dioxepan-6-yl)-amid.
    332836
    2ί>. Berns t. eins äure-N-[ 2-hydroxy-2-( 2, 2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl)-ethyl]-N!(2,2?6s6-tetramethyl-l-oxyl-piperidin-4-yl)-diamid.
    ο Bernsteinsäure-[N-(2,2,6,6-tetramethyl-l-oxyl-piperidin-4_yl)N»-(2,3,4-trihydroxybutyl)]-diamid.
    27. (l-0xyl-2il2,6!16-tetramethyl~piperidin=4-yl)-essigsäure-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-amid.
    28. Bernsteinsäure-[N-(l-oxyl-2sl2,5j, 5-tetramethylpyrrolidin-3~yl)-N'-methyl-N'(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-diamid,
    29. Diagnostisches Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß Patentanspruch 5 bis 28.
    30. Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (ID,
    worin ...,., X jR-,* Ro9 R-Z9 R, 9 R1-J und R^ die im Anspruch genannte Bedeutung besitzen und
    Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt,
    β «I
    oxidiert«, oder
    b) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III
    (III),
    worin
    oooooi, m, X, R35 R^9 R5 und R- die obengenannte Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Carbonsäure, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
    h-n:
    (IV)
    worin R, und R? die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensiert oder
    c) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V H00C(CH2)nC0N;
    u/orin
    η9 R1 und R9 die obengenannte Bedeutung besitzen;, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Carbonsäures mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
    worin m, R,, R., R^s und R, die obengenannte Bedeutung besitzen.j, kondensiert und gewünschtenfalls vorhandene Ketalgruppen oder Acylgruppen hydrolytisch spaltet.
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