DE3326167A1 - Solid drug forms which contain as active ingredient N-4-[2- (5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl]phenylsulphonyl-N'-cyclohexylurea, and process for the production thereof - Google Patents
Solid drug forms which contain as active ingredient N-4-[2- (5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl]phenylsulphonyl-N'-cyclohexylurea, and process for the production thereofInfo
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Abstract
Description
Feste Arzneiformen, die als Wirkstoff N-4-t2-(5-Chlor-Solid dosage forms that contain N-4-t2- (5-chloro-
2-methoxybenzamido) ethyl/-phenylsulfonyl-N"-cyclohexylharnstoff enthalten und Verfahren zu ihrer Herstellung Feste Arzneiformen, die als Wirkstoff N-4-[2-(5-Chlor-2-methOxybenzamido)-ethyl]-phenylsulfonyl-N'-cycloheXylharnstoff enthalten und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft feste Arzneiformen, die als Wirkkomponente N-4-12-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl]-phenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff enthalten, wobei die Wirkstoffkomponente verbesserte Resorptionseigenschaften im menschlichen Verdauungstrakt aufweist.2-methoxybenzamido) ethyl / -phenylsulfonyl-N "-cyclohexylurea and methods of making them Solid dosage forms used as an active ingredient N-4- [2- (5-chloro-2-methoxybenzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-N'-cyclohexylurea contain and process for their preparation The invention relates to solid dosage forms, the active ingredient N-4-12- (5-chloro-2-methoxybenzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-N'-cyclohexylurea contain, the active ingredient component improved absorption properties in the human digestive tract.
N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl]-phenylsulfonyl-N,-cyclohexylharnstoff, bekannt unter dem Freinamen "Glibenclamid", wird seit langem bei der Behandlung des Erwachsenen-Diabetes verwendet.N-4- [2- (5-chloro-2-methoxybenzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-N, -cyclohexylurea, known under the generic name "Glibenclamid", has long been used in the treatment used in adult diabetes.
Bekanntlich ist Glibenclamid im wässrigen Medium praktisch unlöslich (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. Ausgabe 1982>. Die Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes im Verdauungstrakt ist jedoch von hervorragender Bedeutung für die Wirksamkeit bzw. Wirkungsgeschwindigkeit. Insbesonders beim Therapieprinzip für Glibenclamid muß gewährleistet sein, daß möglichst rasch nach einnahme des Medikaments therapeutisch wirksame Mengen aus der Darreichungsform freigesetzt und resorbiert werden. Bei verspäteter Resorption, d. h. maximalen Blutspiegelkonzentrationen nach mehreren Stunden, kann es zu Hypoglykämien kommen. S. K. Bhatia et al., Br. med. J. 1970, 2, 570 berichten z. B. von maximalen Blutserumkonzentrationen erst nach 4 Stunden nach Einnahme von 5 mg Glibenclamid. L. M. Fucella et al., J. clin.It is known that glibenclamide is practically insoluble in an aqueous medium (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition 1982>. The solubility or Dissolution rate of an active ingredient in the digestive tract is but of outstanding importance for the effectiveness and speed of action. In particular with the therapy principle for glibenclamide it must be ensured that as far as possible therapeutically effective amounts from the dosage form quickly after ingestion of the drug released and absorbed. In the event of delayed absorption, i. H. maximum blood level concentrations after several hours, hypoglycaemia can occur. S.K. Bhatia et al., Br. med. J. 1970, 2, 570 report e.g. B. of maximum blood serum concentrations only after 4 hours after taking 5 mg of glibenclamide. Fucella, L.M. et al., J. clin.
Pharmac., 1973, 13, 68 berichten von maximalen Blutserumkonzentrationen nach 2 Stunden bei einer Verzögerungszeit von 30-60 Minuten.Pharmac., 1973, 13, 68 report maximum blood serum concentrations after 2 hours with a delay time of 30-60 minutes.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese Problemsubstanz derart zu behandeln, daß die Lösungs- und damit auch die Resorptionsgeschwindigkeit verbessert wird.There has been no lack of attempts to address this problematic substance in such a way treat that the dissolution and thus also the resorption rate improves will.
In der DOS-2 355 743 wird Glibenclamid in geschmolzenen, wasserlöslichen Trägermaterialien, vorzugsweise Polyglykolen, zusammen mit oberflächenaktiven Substanzen verarbeitet. Die Angaben zur Stabilität zeigen jedoch, daß bereits nach einstündiger Temperaturbelastung deutliche Zersetzungserscheinungen an der Wirksubstanz festzustellen sind. Beispiele zur Resorptionsverbesserung oder Beschleunigung der Resorptionsgeschwandigkeit werden nicht genannt.In DOS-2 355 743, glibenclamide is melted, water-soluble Carrier materials, preferably polyglycols, together with surface-active Substances processed. The information on stability shows, however, that after one hour Temperature exposure, clear signs of decomposition of the active substance are. Examples of improving resorption or accelerating the rate of resorption are not mentioned.
Die DOS-2 348 334 lehrt, daß die Resorption von Glibenclamid verbessert werden kann, wenn die kristalline Substanz auf eine Teilchenoberfläche von mindestens 3 m2/g gebracht und zusammen mit einem Netzmittel zu Tabletten verpreßt wird. Vorzugsweise wird hiernach das Feinkristallisat durch Ausfällen des Wirkstoffes aus einem Lösungsmittel erhalten, wobei Dimethylformamid oder niedere Alkohole eingesetzt werden. Diese Wege sind insoweit nicht praktikabel, als Alkohole, insbesondere niedere Alkohole wie Ethanol oder Methanol, zu rascher Zersetzung des Glibenclamids zu Alkylcarbamaten führen (M. A. Poirier et al., Can. J. of Pharm. Scs., Vol. 15, No. 1, 1980, S. 8).DOS-2 348 334 teaches that the absorption of glibenclamide improves can be when the crystalline substance is on a particle surface of at least 3 m2 / g and compressed into tablets together with a wetting agent. Preferably is then the fine crystals by precipitating the active ingredient from a solvent obtained using dimethylformamide or lower alcohols. These Ways are so far impractical as alcohols, especially lower alcohols like ethanol or methanol, too rapid decomposition of Glibenclamids to alkyl carbamates (Poirier, M.A. et al., Can. J. of Pharm. Scs., Vol. 15, No. 1, 1980, p. 8).
Dimethylformamid ist ein gutes Lösungsmittel für Glibenclamid und ermöglicht eine hohe spezifische Oberfläche des Kristallisats. Wie nachstehend vergleichend zu sehen sein wird, reicht jedoch die große Oberfläche der Substanz nicht aus, eine ausreichend rasche Resorptionsgeschwindigkeit im Verdauungstrakt zu erzielen.Dimethylformamide is a good solvent for glibenclamide and enables a high specific surface area of the crystals. As comparing below will be seen, however, the large surface area of the substance is not sufficient for a to achieve a sufficiently rapid rate of absorption in the digestive tract.
Die zu den nassen Verfahren alternativ beschriebene Möglichkeit der Vermahlung von Glibenclamid auf eine definierte spezifische Oberfläche ist mit dem Nachteil der schwierigen Reproduzierbarkeit, Staubentwicklung und Mahlverlusten behaftet.The alternative to the wet process described in the Grinding of Glibenclamid to a defined specific surface is possible with the Disadvantage of difficult reproducibility, dust generation and grinding losses afflicted.
Diese beschriebenen Möglichkeiten zur Vergrößerung der spezifischen Oberfläche zur Resorptionsverbesserung von Glibenclamid im Verdauungstrakt sind mit dem weiteren Nachteil behaftet, daß die Oberflächenvergrößerung den erwünschen Effekt alleine nicht bewirkt, sondern daß als unverzichtbarer Bestandteil einer Darreichungsform die zusätzliche Verwendung von Netzmitteln, die in der Regel auch gute Lösungsvermittler sind, erforderlich ist.These described possibilities to enlarge the specific Surface to improve the absorption of glibenclamide in the digestive tract has the further disadvantage that the increase in surface area is desirable Effect alone does not cause, but that as an indispensable part of a Dosage form the additional use of wetting agents, which usually also good solubilizers are required.
Daraus muß der Schluß gezogen werden, daß erst die Zugabe von lösungsvermittelnden Netzmitteln, unter Ausnutzung deren bekannter Eigenschaften, zu einem gewissen Erfolg führt.From this the conclusion must be drawn that only the addition of solubilizing agents Wetting agents, taking advantage of their known properties, to a certain degree of success leads.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, eine glibenclamidhaltige feste Arzneiform zu formulieren, c'ie nicht die oben erwähnten Nachteile besitzt, jedoch sehr rasch im menschlichen Verdauungstrakt den Wirkstoff zur Resorption freigibt, wenn Glibenclamid in nicht kristalliner, sondern amorpher Form auf einen unlöslichen Träger aufgebracht wird und dieses Adsorbat mit weiteren üblichen Hilfsstoffen zu festen Arzneiformen verarbeitet wird. Wesentlich ist, daß dieser Träger in bekannten Lösungsmitteln unlöslich ist und damit auch keinen lösungsvermittelnden Einfluß auf den auf ihm aufgetragenen Wirkstoff ausüben kann. Überraschend ist weiter, daß die Lösungsgeschwindigkeit des amorphen Glibenclamids in vitro nicht verbessert, jedoch die Resorptionsgeschwindigkeit im Gastrointestinaltrakt erheblich beschleunigt wird.It has now surprisingly been found that it is possible to use a glibenclamid-containing to formulate solid dosage forms that do not have the disadvantages mentioned above, However the active ingredient very quickly in the human digestive tract releases for absorption when glibenclamide is not crystalline but amorphous Form is applied to an insoluble support and this adsorbate with further usual auxiliaries is processed into solid dosage forms. It is essential that this carrier is insoluble in known solvents and therefore not a solubilizing agent Can influence the active ingredient applied to it. Surprising is further that the dissolution rate of the amorphous Glibenclamide does not improve in vitro, however, the rate of absorption in the gastrointestinal tract is considerably accelerated will.
Im Gegensatz zu dem Stand der Technik liegt Glibenclamid in der erfindungsgemäßen Form röntgenamorph auf dem Träger vor, d. h., es sind keine endlich meßbaren Partikelgrößen von Glibenclamid bestimmbar. Damit ist auch keine Oberfläche des Wirkstoffes im Sinne einer Oberflächenbestimmung definierbar.In contrast to the prior art, glibenclamide is in that of the invention X-ray amorphous shape on the support, d. That is, there are no finitely measurable particle sizes can be determined by glibenclamid. This means that there is no surface of the active ingredient in the Definable in terms of surface determination.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Träger ist frei wählbar und richtet sich nach der gewünschten Konzentration des Wirkstoff /Träger-Gemisches, wobei ein Verhältnis 1:1 bis 1:100 machbar ist. Aus Kostengründen und Gründen der Abmessungen der Arzneiformen wird ein Verhältnis 1:10 bis 1:20, insbesonders bei kleinen Arzneiformen ein Verhältnis 1:3 bis 1:10 bevorzugt.The ratio of active ingredient to carrier can be freely selected and is based on according to the desired concentration of the active ingredient / Carrier mixture, a ratio of 1: 1 to 1: 100 is feasible. For cost reasons and reasons of Dimensions of the dosage forms is a ratio of 1:10 to 1:20, especially at For small dosage forms, a ratio of 1: 3 to 1:10 is preferred.
Amorphe Substanzen sind in ihrer Modifikation häufig sehr instabil und neigen zur Rekristallisation. Umso überraschender ist es, daß Glibenclamid in der erfindungsgemäßen Form keinerlei Anzeichen zur Rekristallisation zeigt.Amorphous substances are often very unstable in their modification and tend to recrystallize. It is all the more surprising that glibenclamid in the form according to the invention shows no signs of recrystallization.
Zu der erfindungsgemäßen Form gelangt man, wenn Glibenclamid in einem Lösungsmittel, das frei von Alkoholen, insbesondere frei von niederen Alkoholen ist, gelöst wird, man in dieser Lösung eine nichtlösliche, inerte Trägersubstanz suspendiert und dann das Lösungsmittel unter Vakuum abdampft. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nach unten durch die Sättigung, nach oben praktisch unbegrenzt. Aus praktikablen Gründen wird ein Verhältnis Wirkstoff zu Lösungsmittel von 1:1 bis 1:100, insbesondere 1:10 bis 1:50 bevorzugt.The form according to the invention is obtained when Glibenclamid in one Solvent that is free from alcohols, especially free from lower alcohols is, is dissolved, one insoluble, inert carrier substance in this solution suspended and then the solvent evaporated in vacuo. The amount of used The bottom of the solvent is due to its saturation and the top is practically unlimited. For practical reasons, the ratio of active ingredient to solvent is 1: 1 up to 1: 100, in particular 1:10 to 1:50, preferred.
:ls verwendbare Lösungsmittel gelten Chlorkohlenwasserstoffe oder Ketone, wobei Chloroform als besonders gutes Lösungsmittel für Glibenclamid bevorzugt Anwendung findet.: Chlorinated hydrocarbons are the solvents that can be used or Ketones, with chloroform being preferred as a particularly good solvent for glibenclamide Applies.
Handelsübliches Chloroform enthält jedoch als Stabilisator einen gewissen Prozentsatz an niederen Alkoholen, insbesondere Ethylalkohol. Dieser Alkohol muß aus Gründen der Reaktionsfähigkeit mit Glibenclamid mit an sich bekannten Verfahren entfernt werden.However, commercially available chloroform contains a certain stabilizer Percentage of lower alcohols, especially ethyl alcohol. This alcohol must for reasons of reactivity with glibenclamide using processes known per se removed.
Als nichtlösliche Trägersubstanz sind prinzipiell alle in dem verwendeten Lösungsmittel schwer- bzw. nichtlöslichen und mit Glibenclamid nicht reagierenden Substanzen verwendbar, wie beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Cellulosen, Cellulosederivate und Polymerisate. Besonders geeignet ist ein Polymerisat aus Vinylpyrrolidon, beispielsweise die quervernetzte Form, welche in Lösungsmitteln zwar quellbar aber nicht löslich ist.As a non-soluble carrier substance are in principle all used in the Solvents that are sparingly soluble or insoluble and do not react with glibenclamide Substances can be used, such as colloidal silica, celluloses, cellulose derivatives and polymers. A polymer made of vinylpyrrolidone, for example, is particularly suitable the cross-linked form, which is swellable but not soluble in solvents is.
Die Beladung von quervernetztem Polyvinylpyrrolidon mit pharmazeutischen Wirkstoffen wurde in der DOS-2 634 004 vorbeschrieben, wo u. a. für die schwerlöslichen Substanzen Griseofulvin, Diphenylhydantoin u. a. in vitro hohe Beschleunigungsfaktoren in der Lösuhgsgeschwindigkeit gemessen wurden.The loading of cross-linked polyvinylpyrrolidone with pharmaceutical Active ingredients were previously described in DOS-2 634 004, where inter alia. for the difficult to dissolve Substances griseofulvin, diphenylhydantoin and others high acceleration factors in vitro in the solution speed were measured.
Dies gilt nicht für die erfindungsgemäße Zusammensetzung.This does not apply to the composition according to the invention.
Es war im Gegenteil überraschend festzustellen, daß die zu erwartende Verbesserung der Löslichkeit von Glibenclamid aus dieser Präparation nicht eintrat, wie an Hand von Beispielen vergleichsweise nachstehend aufgezeigt wird. Trotzdem wurde in einer Studie zur Pharmakokinetik gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Arzneiform eine hohe Resorptionsgeschwindigkeit zuläßt.On the contrary, it was surprising to find that the expected Improvement in the solubility of glibenclamide from this preparation did not occur, as shown below using examples. Nevertheless was shown in a study of pharmacokinetics that the inventively prepared Pharmaceutical form allows a high rate of absorption.
Weiter ist in der DOS-2 634 004 vorbeschrieben, daß schwerlösliche Arzneisubstanzen, gelöst in z. B. Chloroform, zusammen mit quellbarem quervernetztem Polyvinylpyrrolidon nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Standard-Trocknungsbedingungen trockene Präparate bilden.It is also prescribed in DOS-2 634 004 that sparingly soluble Medicinal substances dissolved in e.g. B. chloroform, together with swellable cross-linked Polyvinylpyrrolidone after evaporation of the solvent under standard drying conditions make dry preparations.
Diese Präparate sollen zur peroralen Verabreichung geeignet sein.These preparations should be suitable for oral administration.
Es wurde nun weiterhin gefunden, daß quervernetztes Polyvinylpyrrolidon eine hohe Affinität, insbesondere zu Chloroform besitzt und es mit herkömmlichen Methoden nicht möglich ist, Restchloroform aus derartigen Präparationen zu entfernen. Unter herkömmlichen Methoden werden Trocknungsmethoden unter Normal- oder vermindertem Druck, unter Einwirkung von höheren Temperaturen, verstanden. Unter diesen Bedingungen war es nicht möglich, die erfindungsgemäße Zubereitung aus Glibenclamid und quervernetztem Polyvinylpyrrolidon frei von Chloroform zu erhalten.It has now also been found that crosslinked polyvinylpyrrolidone a high affinity, especially for chloroform owns and it it is not possible with conventional methods to remove residual chloroform from such preparations to remove. Under conventional methods, drying methods are used under normal or reduced pressure, under the action of higher temperatures, understood. Under these conditions it was not possible to use the preparation according to the invention from glibenclamide and cross-linked polyvinylpyrrolidone free of chloroform.
Die Trocknungsbedingungen 700C, 20 Torr über 96 Stunden waren nicht ausreichend, den Restchloroformgehalt unter 4 Gewichtsprozent zu drücken. Trocknungsversuche im Wirbelbett, unter dauernder Zufuhr von Warmluft, waren gleichfalls erfolglos. Damit sind die dort beschriebenen Präparast ionen wegen der in diesen Konzentrationen toxischen Wirkung des Chloroforms nicht zur Anwendung am Menschen geeignet.The drying conditions of 700C, 20 torr for 96 hours were not sufficient to push the residual chloroform content below 4 percent by weight. Drying attempts in a fluidized bed, with a constant supply of warm air, were also unsuccessful. Thus, the preparations described there are due to the in these concentrations toxic effects of chloroform not suitable for use on humans.
Dem gegenüber konnte überraschenderweise gezeigt werden, daß das erfindungsgemäß hergestellte Adsorbat aus Glibenclamid und Polyvinylpyrrolidon praktisch frei von Lösungsmittel, speziell Chloroform, herzustellen ist, wenn man das Adsorbat mindestens einmal mit Wasser von Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur oder erniedrigter Temperatur nahe dem Gefrierpunkt von Wasser, wäscht. Das derart gewaschene Adsorbat kann anschließend konventionell getrocknet werden. Der Restchloroformgehalt ist in dieser erfindungsgemäßen Präparation bereits-nach einmaligem Waschen weit unter 1 Gewichtsprozent abgesunken.In contrast, it could surprisingly be shown that the invention adsorbate made from glibenclamide and polyvinylpyrrolidone practically free of Solvent, especially chloroform, is to be produced if you use the adsorbate at least once with water at room temperature or at an elevated temperature or at a lower temperature temperature near the freezing point of water, washes. That kind of thing washed adsorbate can then be dried conventionally. The residual chloroform content is already far in this preparation according to the invention after a single wash dropped below 1 percent by weight.
Es wurde weiterhin überraschend gefunden, daß sich das Restlösungsmittel aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung schonend entfernen läßt, wenn man das restlösungsmittelhaltige Adsorbat in einem Druckbehälter mehrmals mit einem inerten Gas, wie beispielsweise Kohlendioxid oder Stickstoff, mit Drücken über dem Normaldruck beaufschlägt und wieder entspannt. Bevorzugtes ,Gas ist erfindungsgemäß reines Kohlendioxid. Die angewandten Drücke liegen vorzugsweise zwischen 10 und 100 bar, wobei in der Regel ein Druck unter dem kritischen Druck von Kohlendioxid ausreichend ist. Selbstverständlich sind auch Drücke oberhalb des kritischen Druckes anwendbar.It was also found, surprisingly, that the residual solvent can be gently removed from the composition according to the invention, if the Residual solvent-containing adsorbate in a pressure vessel several times with an inert Gas, such as carbon dioxide or nitrogen, at pressures above normal pressure applied and relaxed again. According to the invention, a preferred gas is pure carbon dioxide. The pressures used are preferably between 10 and 100 bar, in which Usually a pressure below the critical pressure of carbon dioxide is sufficient. Of course pressures above the critical pressure can also be used.
Derart hergestelltes glibenclamidhaltiges Adsorbat, das vom Restlösungsmittel befreit ist, kann zu festen Arzneiformen weiterverarbeitet werden. Bevorzugte Arzneiformen sind Kapseln, in denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung allein oder mit anderen Hilfsstoffen vorliegt, oder Tabletten. Zur Herstellung von Tabletten werden weitere übliche Hilfsstoffe mit dem erfindungsgemäß hergestellten Adsorbat gemischt und die Mischung zu Formlingen verpreßt. Es ist kennzeichnend für die Erfindung, daß je nach Konzentration des Wirkstoffes im Adsorbat, besonders kleine Tabletten mit Gewichten zwischen 50 und 350 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg, herstellbar sind, was die Einnahme dieser Tabletten dem Patienten wesentlich erleichtert.Glibenclamid-containing adsorbate produced in this way, which is removed from the residual solvent is released, can be further processed into solid dosage forms. Preferred dosage forms are capsules in which the composition according to the invention alone or with other excipients, or tablets. For the production of tablets further conventional auxiliaries are used with the adsorbate produced according to the invention mixed and pressed the mixture into moldings. It is characteristic of the invention, that depending on the concentration of the active ingredient in the adsorbate, particularly small tablets can be produced with weights between 50 and 350 mg, preferably 100 to 200 mg, which makes it much easier for the patient to take these tablets.
Nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung offenbaren, ohne diese einzuschränken: Beispiel 1 25 g Glibenclamid werden in 0,5 kg Chloroform, welches frei von Ethanol ist, gelöst. In die Lösung werden 50 g quervernetztes Polyvinylpyrrolidon eingerührt. Nach zwei Stunden Quellzeit wird das Chloroform unter Vakuum zur Trockene abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird 24 Stunden bei 20 Torr und 500C nachgetrocknet. Man erhält ein freifließendes Pulver in dem der aufgezogene Wirkstoff röntgenamorph vorliegt.The following examples are intended to disclose the invention without it to restrict: Example 1 25 g of Glibenclamid are in 0.5 kg of chloroform, which is free of ethanol, dissolved. 50 g of crosslinked polyvinylpyrrolidone are added to the solution stirred in. After a swelling time of two hours, the chloroform becomes dry under vacuum distilled off. The residue obtained is dried at 20 torr and 50 ° C. for 24 hours. You get a free-flowing powder in which the active ingredient is drawn up X-ray amorphous.
Der Lösungsmittelrestgehalt beträgt 7,2 Gewichtsprozent.The residual solvent content is 7.2 percent by weight.
Beispiel 2 Es wird ein Präparat gemäß Beispiel 1 hergestellt und für 48, 72 und 96 Stunden bei 20 Torr und 500C nachgetrocknet. Die Lösungsmittelrestgehalte betragen nach 48 Stunden = 6,70 Gewichtsprozent 72 Stunden = 5,52 Gewichtsprozent 96 Stunden = 4,20 Gewichtsprozent.Example 2 A preparation according to Example 1 is produced and used for Post-dried for 48, 72 and 96 hours at 20 Torr and 500C. The residual solvent levels after 48 hours = 6.70 percent by weight 72 hours = 5.52 percent by weight 96 hours = 4.20 percent by weight.
Aus diesen Beispielen geht hervor, daß das Lösungsmittel mit traditionellen Trocknungsmethoden nicht restlos zu entfernen ist und damit wegen pharmakologischer 3edenken auch nicht für-Verabreichung am Menschen geeignet wäre.These examples show that the solvent with traditional Drying methods cannot be completely removed and therefore because of pharmacological 3think would also not be suitable for administration to humans.
Beispiel 3 30,0 g eines gemäß Beispiel 1 hergestellten Präparates werden mit 20 ml Wasser von Raumtemperatur angeteigt.Example 3 30.0 g of a preparation produced according to Example 1 are made into a paste with 20 ml of water at room temperature.
Das Wasser wird abgesaugt, der Rückstand bei 500C für 24 Stunden getrocknet. Das trockene Pulver hat einen Restlösungsmittelgehalt von 0,31 Gewichtsprozent.The water is filtered off with suction and the residue is dried at 50 ° C. for 24 hours. The dry powder has a residual solvent content of 0.31 percent by weight.
Beispiel 4 Gemäß Beispiel 1 wird statt mit Wasser von Raumtemperatur einmal mit der gleichen Menge Wasser von +20C gewaschen.Example 4 According to example 1, instead of using water at room temperature washed once with the same amount of water at + 20C.
Das getrocknete Präparat hat einen Restlösungsmittelgehalt von 0,26 Gewichtsprozent.The dried preparation has a residual solvent content of 0.26 Weight percent.
Beispiel 5 Gemäß Beispiel 3 wird statt mit Wasser gewaschen, durch das hergestellte Präparat einmal Wasserdampf mit 0,7 bar Überdruck über eine Zeit von 2 Minuten aeblasen. Das nachgetrocknete Adsorbat hat einen Restlösungsmittelgehalt von 0,08 Gewichtsprozent.Example 5 According to Example 3, washing is carried out instead of with water the prepared preparation once steam with 0.7 bar overpressure over a period of time blow for 2 minutes. The post-dried adsorbate has a residual solvent content of 0.08 percent by weight.
Beispiel 6 Gemäß Beispiel 1 wird ein Adsorbat hergestellt. Das Adsorbat wird in einem Druckbehälter mehrmals mit Kohlendioxid bei einem Druck von 30 bis 50 bar beladen und entspannt. Der Restlösungsmittelgehalt beträgt 0,7 Gewichtsprozent.Example 6 According to Example 1, an adsorbate is produced. The adsorbate is in a pressure vessel several times with carbon dioxide at a pressure of 30 to 50 bar loaded and relaxed. The residual solvent content is 0.7 percent by weight.
Aus diesen Beispielen wird ersichtlich, daß es überraschenderweise gelingt, an sich schlecht entfernbares Lösungsmittel aus einem Glibenclamid-Adsorbat zu entfernen, wenn eines der vorgenannten Verfahren angewendet wird, wobei der Effekt der Lösungsmittelentfernung nicht vorhersehbar war.From these examples it can be seen that, surprisingly succeeds in itself poorly removable solvent from a Remove glibenclamide adsorbate if any of the above procedures are used where the effect of solvent removal was unpredictable.
An nachstehendem Beispiel 7 soll die bedeutend verbesserte Bioverfügbarkeit des erfindungsgemäß hergestellten Präparates gegenüber dem Stand der Technik offenbart werden: Beispiel 7 250 g Glibenclamid werden in 5 kg Chloroform, welches frei von Ethanol ist, gelöst. In die Lösung werden 500 g quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, z. B. Kollidon Cl(R) (Warenzeichen der BASF, Ludwigshafen), eingerührt. Nach zweistündiger Quellzeit wird das Chloroform unter Vakuum abdestilliert und 24 Stunden bei 20 Torr und 50"C nachgetrocknet. Das Pulver wird nach einem der Verfahren aus Beispiel 3-6 vom Restlösungsmittel befreit, so daß dessen Gehalt im Adsorbat und insbesondere in der Arzneiform pharmakologisch unbedenklich ist.Example 7 below shows the significantly improved bioavailability of the preparation prepared according to the invention compared to the prior art are: Example 7 250 g of Glibenclamid are in 5 kg of chloroform, which is free from Ethanol is dissolved. 500 g of cross-linked polyvinylpyrrolidone, z. B. Kollidon Cl (R) (trademark of BASF, Ludwigshafen), stirred in. After two hours Swelling time, the chloroform is distilled off under vacuum and 24 hours at 20 Torr and 50 "C. The powder is made according to one of the methods from Example 3-6 freed from residual solvent, so that its content in the adsorbate and in particular in the dosage form is pharmacologically safe.
Das derart erhaltene Adsorbat wird unter Verwendung für die Tablettierung üblicher Hilfsstoffe, wie z. B. Milchzucker, Stärken und Gleit- und Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat usw., zu Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 mg und einem Gehalt an Glibenclamid von 3,5 mg verpreßt.The adsorbate obtained in this way is used for tableting customary auxiliaries, such as. B. lactose, starches and lubricants and lubricants like talc, Magnesium stearate, etc., to tablets of an average weight of 150 mg and a glibenclamide content of 3.5 mg.
Zum Nachweis der verbesserten Bioverfügbarkeit, hinsichtlich der Resorptionsgeschwindigkeit, wurde als Vergleich mikrofeines Glibenclamid, das durch Fällung gewonnen wurde, zu Tabletten mit gleichem Gewicht und gleichem Gehalt verpreßt. Die Herstellung des mikrofeinen Glibenclamids wird nachstehend beschrieben und entspricht dem Beispiel 1 der DOS-2 348 334: Beispiel 8 250 g Glibenclamid werden unter Erwärmung auf 45-500C und Rühren in 500 g Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter starkem Rühren in 5 1 Eiswasser gegossen, das gefällte Produkt abfiltriert und dreimal mit je 1.500 ml Eiswasser gewaschen. Anschließend wird der Filterkuchen bei 700C und 20 Torr über 4 Stunden getrocknet. Die Teilchengröße des gefällten Produktes liegt unter 1 m.To demonstrate the improved bioavailability, with regard to the rate of absorption, was used as a comparison microfine glibenclamide, which was obtained by precipitation, compressed into tablets of the same weight and content. The production of the microfine Glibenclamid is described below and corresponds to the example 1 of DOS-2 348 334: Example 8 250 g of glibenclamide are heated to 45-500C and stirring dissolved in 500 g of dimethylformamide. The solution becomes with vigorous stirring Poured into 5 l of ice water, the precipitated product filtered off and three times with 1,500 ml of ice water washed. Then the filter cake is at 700C and 20 Torr dried over 4 hours. The particle size of the precipitated product is below 1 m.
Vergleichend wurde mit beiden Darreichungsformen die invitro-Freisetzung durchgeführt. Das Freisetzungsmodell entspricht der amerikanischen Pharmakopöe für das Paddle-Modell. Die aus der Tablette freigesetzten Mengen Wirkstoff wurden nach 0,5 und 1,0 Stunde bestimmt. Die Mengen sind Durchschnittswerte aus jeweils 6 Tabletten,.ausgedrückt in Prozent, bezogen auf 3,5 mg Glibenclamid pro Tablette.The in vitro release was compared with the two dosage forms carried out. The release model corresponds to the American pharmacopoeia for the paddle model. The amounts of active ingredient released from the tablet were increased 0.5 and 1.0 hour determined. The amounts are average values from 6 tablets each, expressed in Percent based on 3.5 mg glibenclamide per tablet.
Stunden 0,5 1,0 Beispiel 7 39,2 % 52,5 % Beispiel 8 45,3 % 59,2 % Diesen Zahlenwerten ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäß Darreichungsform aus Beispiel 7 den Wirkstoff entgegen der Lehrmeinung nicht schneller, insgesamt sogar etwas langsamer freisetzt, als der Vergleich. Ein Beschleunigungsfaktor, aus dem eine verbesserte Resorptionsgeschwindigkeit abzuleiten wäre, ist demnach nicht gegeben.Hours 0.5 1.0 Example 7 39.2% 52.5% Example 8 45.3% 59.2% These numerical values can be seen that the dosage form according to the invention from Example 7 the active ingredient contrary to the doctrine not faster, overall even releases a little slower than the comparison. An acceleration factor from which an improved resorption rate could be derived, is therefore not given.
Beide Tablettenarten wurden in einer Bioverfügbarkeitsstudie an jeweils 10 gesunden Probanden im cross-overdesign" gegeneinander geprüft.Both types of tablets were used in a bioavailability study on each 10 healthy test persons tested against each other in a cross-over design.
Mittelwerte der Plasmakonzentrationen in ng/ml nach
Nach dem bestehenden Therapieprinzip wird Glibenclamid gleichzeitig oder kurz vor einer Mahlzeit eingenQmmen e daß der Wirkstoff bei Zufuhr von Kohlehydraten zur Verfügung stehen muß. Dies wird von der erfindungsgemäßen Form hervorragend erfüllt, während die nach dem Stand der Technik gegebene Form den Wirkstoff erst 1 bis 1,5 Stunden später in erforderlichem Maße freisetzt, womit die Gefahr von hypoglykämischen Nebenwirkungen gegeben ist,According to the existing therapeutic principle, Glibenclamid is used simultaneously or taken shortly before a meal that the active ingredient with the supply of carbohydrates must be available. This becomes excellent from the form of the present invention fulfilled, while the form given according to the prior art only takes the active ingredient 1 to 1.5 hours later, as required, reducing the risk of hypoglycemic side effects are present,
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0232155A2 (en) * | 1986-02-03 | 1987-08-12 | Elan Corporation Plc | Drug delivery system |
| EP0364944A1 (en) * | 1988-10-17 | 1990-04-25 | Vectorpharma International S.P.A. | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2348334A1 (en) * | 1973-09-26 | 1975-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW PREPARATION OF THE N-4 SQUARE CLIP ON 2- (5-CHLORO-2-METHOXYBENZAMIDO) AETHYL SQUARE CLIP FOR -PHENYL-SULFONYLN'-CYCLOHEXYL URENE |
| DE2355743A1 (en) * | 1972-10-31 | 1975-05-22 | Hoechst Ag | NEW FORMS OF PREPARATION OF N-SQUARE CLAMP TO 2- (5-CHLORO-2-METHOXYBENZAMIDO) -AETHYL SQUARE CLAMP TO -PHENYLSULFONYL-N'-CYCLOHEXYL UREA AND ITS SALT AND MANUFACTURING METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
-
1983
- 1983-07-20 DE DE19833326167 patent/DE3326167A1/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2355743A1 (en) * | 1972-10-31 | 1975-05-22 | Hoechst Ag | NEW FORMS OF PREPARATION OF N-SQUARE CLAMP TO 2- (5-CHLORO-2-METHOXYBENZAMIDO) -AETHYL SQUARE CLAMP TO -PHENYLSULFONYL-N'-CYCLOHEXYL UREA AND ITS SALT AND MANUFACTURING METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| DE2348334A1 (en) * | 1973-09-26 | 1975-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW PREPARATION OF THE N-4 SQUARE CLIP ON 2- (5-CHLORO-2-METHOXYBENZAMIDO) AETHYL SQUARE CLIP FOR -PHENYL-SULFONYLN'-CYCLOHEXYL URENE |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0232155A2 (en) * | 1986-02-03 | 1987-08-12 | Elan Corporation Plc | Drug delivery system |
| EP0232155A3 (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-28 | Elan Corporation P.L.C. | Drug delivery system |
| US4973469A (en) * | 1986-02-03 | 1990-11-27 | Elan Corporation, Plc | Drug delivery system |
| US5128142A (en) * | 1986-02-03 | 1992-07-07 | Elan Corporation, Plc | Sustained release drug delivery system |
| EP0364944A1 (en) * | 1988-10-17 | 1990-04-25 | Vectorpharma International S.P.A. | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3326167C2 (en) | 1992-09-17 |
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