DE3320582A1 - Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3320582A1 DE19833320582 DE3320582A DE3320582A1 DE 3320582 A1 DE3320582 A1 DE 3320582A1 DE 19833320582 DE19833320582 DE 19833320582 DE 3320582 A DE3320582 A DE 3320582A DE 3320582 A1 DE3320582 A1 DE 3320582A1
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Andreas Dr. 7950 Biberach Greischel
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Gottfried Dr. 7950 Biberach Schepky
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Description

DR. KARL THOMAE GMBH Case 5/884
D-7950 Biberach 1 Dr.Bu/pf
— Gliquidonhaltige Zubereitungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft gliquidonhaltige Zubereitungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei Gliquidon handelt es sich um den l-Cyclohexyl-3-[[p-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo=2-(IH)-isochinolyl)ethyl]phenyl]sulfonyl] harnstoff, der eine blutzuckersenkende Wirkung ausübt. Der Wirkstoff ist in einem sich im Handel befindenden Präparat? bestehend aus mikronisiertem Gliquidon, Maisstärke, Milchzucker, und Magnesiumstearat enthalten. Dieses gliquidonhaltige Präparat hat sich bereits als sicheres Antidiabetikum bewährt mit dem großen Vorteil, daß es bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht kontraindizieft ist.
Im allgemeinen bestehen bei der oralen Applikation von in den Verdauungsflüssigkeiten schwerlöslichen Substanzen, und zu diesen zählt auch das Gliquidon, folgende Probleme % Der Wirkstoff kann in manchen Fällen nur unvollständig resorbiert werden und es können auch inter- und intraindividuelle stark schwankende Blutspiegel des Wirkstoffes auftreten„ Man versuchte, diese Probleme bei Substanzen, die in den Verdauungsflüssigkeiten schwer löslich sind, dadurch zu lösen, daß man bestrebt war, bei der Entwicklung der galenischen Zubereitungen das Lösungsverhalten (Dissolution Rate) des für sich schwerlöslichen Wirkstoffes zu optimieren, bzw.
-1-
deren Auflösungsgeschwindigkeiten zu verbessern. Dies gelang beispielsweise durch eine Vergrößerung der Oberfläche des Wirkstoffes. So wird eine Zubereitungsform beschrieben (DE-PS 2 348 334), worin der Wirkstoff (auch ein blutzuckersenkender Stoff) mit einer Teilchenoberfläche von 3 bis 10 m /g in Gegenwart eines Netzmittels vorliegt. Dieses Ziel sollte aber auch dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoff in gelöster Form auf einen Träger mit mög-—tichst großer Oberfläche aufgezogen und das Lösungsmittel entfernt wird (vgl. H. Rupprecht, Acta Pharm. Technol. 26/1, Seite 13 u.f. (1980)).
Es wurde darüberhinaus versucht, die Dissolution Rate durch den Zusatz von Salzbildner zu verbessern (vgl. DE-OS 31 24 090.9). Zur Verbesserung der Löslichkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit wurden aber auch feste Dispersionen , hergestellt. Sie bestehen aus dem Wirkstoff und einem oder ' mehreren wasserlöslichen Trägern, gegebenenfalls noch in ! Kombination mit oberflächenaktiven Stoffen. Zur Herstellung j dieser Dispersionen wird eine homogene Schmelze aus Wirkstoff und gegebenenfalls dessen Salz und Träger hergestellt (vgl. DE-OS 23 55 743). Bei einem anderen Verfahren werden Wirkstoff (ohne Zusatz einer Base bzw. Salzbildner) und Träger in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst, anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Als wasserlösliche Träger werden u.a. Polyvinylpyrrolidon bzw. Polyethylenglykole verwendet (vgl. H.R. Merkle, Acta Pharm. Technol 27/4, S. 193 u.f. (1981) und W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/9, 1281 u.f. (1971)).
< Wendet man diese in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen für die Herstellung von gliquidonhaltigen Zubereitungsformen an, so erzielt man kaum eine bessere Dissolution Rate des Gliquidons: die Salzbildung für sich allein bringt
keine Erhöhung der Dissolution Rate (vgl. Tabelle 3, Beispiel 6)> das Auftragen von Gliquidon auf einen Träger allein (vgl. Seite 10, bekanntes gliquidonhaltiges Präparat) erbrachte ebenfalls nicht den gewünschten Erfolg. Bei entsprechenden Versuchen, die später noch eingehend geschildert werden, wurde die Dissolution Rate bestimmt und im Falle von Gliquidon als nicht größer gefunden als die Dissolution Rate, die die an sich bekannte gliquidonhaltige Zuberei-—tungsform zeigt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich gliquidonhaltige Zubereitungsformen mit einer sehr raschen und vollständigen Freigabe des Wirkstoffes dadurch herstellen lassen, daß Gliquidon mit Hilfe basischer Hilfsstoffe in einem Lösungsmittel gelöst wird, in der Lösung Polyvinylpyrrolidon und, gegebenenfalls andere lösungsvermittelnde Stoffe gelöst werden und die Lösung zur Trockne eingedampft und, gegebenenfalls, zu gewünschten Zubereitungsformen weiterverarbeitet wird.
Wichtig ist, daß soviel an basischem Hilfsstoff dem Gliquidon zugesetzt wird, daß sich dieses in dem betreffenden Lösungsmittel vollständig auflöst. Als Lösungsmittel dient in erster Linie Wasser, man kann aber auch einen niederen Alkohol, z.B. Ethanol, oder Gemische dieser Alkohole mit Wasser verwenden. Bei Verwendung bestimmter basischer Hilfsstoffe i.st es notwendig, daß noch ein Überschuß dieses Hilfsstoffes über das molare Verhältnis von 1:1 hinaus zugegeben wird.
Um 2,5 Gewichtsteile Gliquidon in 50 Gewichtsteilen Wasser in Lösung zu bringen, sind beispielsweise 0,7 Gewichtsteile Ethylendiamin χ IH2O, 3,0 Gewichtsteile N-Methylglucamin oder 3,5 Gewichtsteile Diethanolamin notwendig. Vergleicht man die molaren Verhältnisse, die unbedingt nötig sind für
! eine rasche und vollständige Auflösung des Wirkstoffes, so
j ergibt sich folgendes Bild:
Gliquidon (Mol.gew. 527,6) : Ethylendiamin x IH2O (MoI.-gew. 78,1) wie 1:1,89;
Gliquidon:N-Methylglucamin (Mol.gew. 195,21) wie 1:3,24;
. Gliquidon:Diethanolamin (Mol.gew. 105,14) wie 1:7,03.
1 V
, Dieser Befund läßt sich mit einer reinen Salzbildung des j Gliquidons mit den jeweiligen basischen Hilfsstoffen nicht !""erklären; es scheint, daß die überschüssige Base einen zusätzlichen stabilisierenden Effekt ausübt.
Die so hergestellten Lösungen werden mit Polyvinylpyrrolidon verarbeitet, indem man den Träger in ihnen auflöst. Die
, Einarbeitung von Wirkstoff und basischem Hilfsstoff in eine.
ι Schmelze von Polyvinylpyrrolidon scheitert daran, daß sich dieser Träger nur unter Zersetzung schmelzen laßt.
Als basische Hilfsstoffe eignen sich eine Reihe anorganischer oder organischer Basen, die mindestens in den angewandten Dosisbereichen physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise Natronlauge, Kalilauge, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin. Das molare Verhältnis von Gliquidon zu basischem Hilfsstoff beträgt vorzugsweise 1:1,0 bis 1:10, ein darüberhinausgehender Überschuß an Base kann aber in manchen Fällen auch von Vorteil sein.
Um so hoch konzentrierte Lösungen, wie sie bei der Applikation eines erfindungsgemäßen Präparates offensichtlich erzeugt werden, zu stabilisieren, kann sich der Zusatz weiterer lösungsvermittelnder und/oder emulgierender Stoffe als vorteilhaft erweisen. Als solche Stoffe kommen u.a. Polyvinylpyrrolidone, polyäthoxylierte Sorbitanmonooleate, Sorbit, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere, und GIycerin-Polyethylenglykoloxystearate in Frage. Dabei spielen sowohl die Art des lösungsvermittelnden Stoffes als auch die jeweiligen Mengenverhältnisse eine wichtige Rolle für die
Dissolution Rate des Wirkstoffes. Das Verhältnis von GIiquidon zu lösungsvermittelndem Stoff inclusive Polyvinylpyrrolidon beträgt vorzugsweise Is2 bis 1:10, es liegt für einige solcher Stoffe bevorzugt bei 1:4 bis 1:7.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungsmethode anstelle des aus der DE-OS 23 55 743 bekannten Schmelzverfahrens zur Einarbeitung des Wirkstoffes, läßt sich das nichtschmelzbare, lösungsvermittelnde Polyvinylpyrrolidon molekulardispers zusammen mit Gliquidon verarbeiten.
Die vorstehend geschilderte Lösung des Problems ist aus den folgenden Gründen überraschend:
Die in der Literatur beschriebenen nachstehend aufgeführten Verfahrensweisen für die Einarbeitung von in den Verdauungsflüssigkeiten schwer löslichen Substanzen bewirken, angewandt auf die Herstellung von gliquidonhaltigen Zubereitungsformen, keine deutliche Erhöhung der Dissolution Rate des Gliquidons, sie vermögen auch die für die im Handel sich befindenden gliquidonhaltigen Zubereitungsformen gefundenen Dissolution Rate nicht zu verbessern. Im folgenden werden einige diesbezügliche Versuche geschildert. Die Dissolution Rate wurden nach 5 bzw. 30 Minuten nach der USP XX Paddle Methode in 900 ml Mc Ilvaine-Puffer, pH-Wert 7,0, bei 370C und 100 Umdrehungen pro Minute bestimmt. Je Bestimmung wurde eine 40,0 mg Wirkstoff entsprechende Menge an Zubereitungsform eingesetzt, jede Bestimmung wurde 2-mal wiederholt und der Mittelwert aus den jeweiligen Ergebnissen berechnet.
Zur Bestimmung der Dissolution Rate bei einer Oberflächenvergrößerung von Gliquidon wurden 30 Gewichtsteile des Wirkstoffes in 150 Gewichtsteilen Methylenchlorid gelöst und die Lösung auf 210 Gewichtsteile eines Tablettenträgers aufgezogen. Nach dem Trocknen wurde der beaufschlagte Tablettenträger zu Tabletten verpreßt und die Dissolution Rate des
L-131
" " J ο ζ. U υ ο Z;
- X- ι
Gliquidons aus diesen Tabletten bestimmt; nach 5 Minuten i lösten sich 5 %, nach 30 Minuten 7 % des Wirkstoffes. Bei mikronisiertem Gliquidon ohne Hilfsstoffe waren nach 5 und nach 30 Minuten 0 % gelöst. Verpresst man das mikronisierte Gliquidon zu Tabletten (siehe Vergleichsform des Beispiels 1), so waren nach 5 Minuten 5,8 % und nach 30 Minuten 7,2 % , Wirkstoff gelöst.
L_Auch die Salzbildung des Gliquidons ergab keine günstigeren Dissolution Rates. In einer wäßrigen Lösung von 1,9 Gewichtsteile Ethylendiamin. IH2O wurden 5,0 Gewichtsteile Gliquidon unter Erwärmen und Rühren aufgelöst; diese Lösung wurde im Rotationsverdampfer unter Vakuum getrocknet und das feste Produkt durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gesiebt. Auch dieses Produkt.ergab nach 5 Minuten und nach 30
! Minuten eine Menge von nur 4 % an gelöstem wirkstoff.
Nichteinmal die Verwendung einer gliquidonhaltigen Dispersion zeigte bessere Dissolution Rates. Analog zu der in der DE-OS 23 55 743 beschriebenen Methode wurden 1,47 Gewichts-, teile Gliquidon in einer Schmelze aus 79,1 Gewichtsteilen Polyglykol 4000 und 5,0 Gewichtsteilen Polyoxyethylen-40-stearat gelöst und anschließend darin 14,43 Gewichtsteile Kaliumbikarbonat dispergiert. Die erstarrte Schmelze wurde durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Die Bestimmung der Auflösungsrate ergab nach 5 Minuten 10 % und nach 30 Minuten 7 % an Wirkstoff.
j Wie aus den vorstehend geschilderten Versuchen ersichtlich wird, läßt sich die Erzielung einer raschen und vollständigen Auflösung des Gliquidons bei Anwendung der bekannten, für solche Zwecke als geeignet beschriebenen Methoden nicht erreichen.
ο ο ο η ς Q
Mit den bisher zur Verfügung stehenden Zubereitungen von Antidiabetika lassen sich Substanzwirkung und physiologischer Insulinbedarf nach der Nahrungsaufnahme zeitlich nicht in zuverlässiger Weise aufeinander abstimmen. Die Substanzwirkung setzt oft zu spät ein; oft wird die maximale Wirkung erst zu einem Zeitpunkt erreicht, zu welchem die Blutglukosewerte nach der Nahrungsaufnahme auch ohne Medikation bereits abfallen. Danach hält die Substanz- · -wirkung noch an, wenn die Blutglukose bereits wieder den Ausgangswert erreicht hat (vgl. Berger, in Pelzer und Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykämien, Verlag Hans Hüber, Bern-Stuttgart-Wien 1974).
Es ist auch versucht worden, die blutzuckersenkende Wirkung eines Sulfonylharnstoffes mit dem nahrungsbedingten Anstieg des Blutzuckers zu synchronisieren, indem der Sulfonylharnstoff entsprechende Zeit vor der Mahlzeit eingenommen wurde. Dabei zeigte sich aber, daß eine Einnahme des Wirkstoffes 30 Minuten vor der Mahlzeit zu keiner befriedigenden Wirkungs- I verbesserung führte (vgl. Sartor et al., Eur. J. Clin. Pharmacolog. £L, 403 bis 408 (1982)), u.a. wegen der oben genannten längeren Wirkungsdauer. Eine bestimmte Zeitdifferenz zwischen Einnahme des Medikaments und der Nahrungsaufnahme läßt sich zudem nur in einer Klinik zuverlässig kontrollieren.
Für die eingangs erwähnten blutzuckersenkenden Wirkstoffe wurde eine Applikationsform gefunden, die von sich aus die Wirkung des Wirkstoffes auf den physiologischen Bedarf des Patienten an diesem Medikament zeitlich abstimmt. Diese besondere Applikationsform gewährleistet eine rasche und vollständige Resorption des Wirkstoffes. Eine rasche Resorption verkürzt die Zeit, die zwischen der Einnahme des Medikaments und der Einnahme der Mahlzeit liegen muß, um die blutzuckersenkende Wirkung des Sulfonylharnstoffes mit dem nahrungs-
L-131
ο ο ο η C ο ο
—~7q
Si -
bedingten Anstieg des Blutzuckers weitgehend zu synchronisieren. Eine rasche und vollständige Resorption verringert intra- und inter individuelle Streuungen des Blutglukose-Spiegels, sie minimiert die Abhängigkeit der Resorption vom \ Zustand des Magen-Darmtraktes bzw. von Art und Menge der I aufgenommenen Nahrung und gewährleistet damit eine bedarfsi gerechte Stoffwechselführung und damit verbunden eine be- ; darfsgerechte Insulinausschüttung.
I Im Humanversuch (siehe Abb. 1) konnte der schnelle Wirkungs- ; eintritt der erfindungsgemäßen Form (Beispiel 2) und die ge- : ringe Wirkung der nicht erfindungsgemäßen Beispiele 6 und 8 i gezeigt werden. Außerdem zeigt sich, daß in vitro und in j vivo Werte gute Übereinstimmung zeigen.
[ Die vorstehend genannten Befunde zeigen, daß die medij zinische Zielsetzung:
a) Vermeidung eines unphysiologischen Blutzuckeranstieges nach Nahrungsaufnahme,
b) Vermeidung eines massiven Blutzuckerabfalles einige Stunden nach der Nahrungsaufnahme
mit den erfindungsgemäßen Gliquidon-haltigen Präparaten erreicht wird.
Im folgenden sollen noch die angewandte Bestimmungsmethoden dargelegt werden:
Bestimmung der Blutglukose:
Der Blutzucker wurde im venösen Vollblut bestimmt. 50 μΐ Blut wurden mit 500 μΐ 0,32 m Perchlorsäure vom Eiweiß befreit. Nach Zentrifugation erfolgte die Messung der Glukose im Überstand nach der Hexokinase-Methode am Substratautomaten.
JoZU UtXZ'
Humanuntersuchungen:
Die Blutentnahmen erfolgten über Dauerkatheter mit heparinisierten Einmalspritzen. Nach einer Vorperiode von 15 Minuten, bei der der Verlauf des Blutzuckerspiegels bzw. des '■ Insulinspiegels ohne Medikament bestimmt wurde, wurde die ; galenische Zubereitung in Form eines Granulats bzw. als Tabletten in der jeweils vermerkten Dosierung mit 70 ml Wasser verabreicht.
Im folgenden soll auf das Wesen der Erfindung noch näher eingegangen werden, indem die aus den Versuchen der Beispiele erzielten Ergebnisse besprochen werden.
Tabelle 1 zeigt den Zusammenhang zwischen der Menge an Polyvinylpyrrolidon und der Dissolution Rate auf.
Man erkennt aus der Tabelle 2, daß das Vorliegen eines alkalischen Hilfsstoffes nicht nur für das In-Lösung-Bringen von Gliquidon sondern auch für die Erzielung einer raschen Freigabe des Wirkstoffes unbedingt notwendig ist. Um eine gleich hohe Dissoluton Rate allein durch den Einsatz des
CR) lösungsvermittelnden Trägers Kollidon 25 y ' und ohne den Einsatz eines alkalischen Hilfsstoffes zu erzielen, müßte man die Menge an Kollidon 25' ' bei diesem Beispiel um fast eine Zehnerpotenz erhöhen. Ein derartig hoher Anteil an Polyvinylpyrrolidon scheidet aber aus praktischen Gründen aus (die Zubereitungsformen wären nicht mehr als orale Formen handhabbar, aber auch Herstellungs- und Kostengründe sprechen gegen die Schaffung derartiger Formen).
Es folgen die diesen Betrachtungen zugrundeliegenden Beispiele mit genauen Zahlenangaben:
In den Beispielen ist:
Kollidon 25 ^ ein Poly-N-vinylpyrrolidon(-2).
Beispiele 1 bis 3
Die Tabelle 1 enthält die Beispiele 1 bis 3 mit ihren Auflösungsraten.
Tabelle 1;
Die Beispiele 1 bis 3 zeigen gemeinsam folgende Zusammen-—Setzungen:
5 mg Gliquidon, lf9 mg Etyhlendiamin χ H2O.
Beispiel Kollidon 25(R) Dissolution Rate in 93
mg Prozent des in Lösung ge 97
gangenen Wirkstoffes nach 96
10 5 und 30 Minuten
1 30 91
2 60 95
3 92
Die Herstellung der Zubereitungsformen der Beispiele erfolgte so:
Das basische Hilfsmittel wird in 100 Gewichtsteilen Wasser von 7O0C unter Rühren gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben; man rührt, bis dieser vollständig gelöst ist. In diese Lösung wird Polyvinylpyrrolidon gelöst. Die Lösung wird im Vakuum unter Rühren zur Trockene eingedampft und das Produkt durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gerieben.
Ein Vergleich mit einem bekannten gliquidonhaltigen Präparat
folgender Zusammensetzung:
mikronisiertes Gliquidon 30 Gewichtsteile
Maisstärke 75 "
Milchzucker 132 "
Magnesiumstearat 3 "
ο ο ο η r ρ
O J Z U U O L.
zeigte folgende Auflösungsrate: nach 5 Minuten: 5,8 % Gliquidon nach 30 Minuten: 7,2 % Gliquidon
Beispiele 4 und 5:
Die in nachfolgender Tabelle 2 angeführten Zubereitungsformen besitzen neben 1 Gewichtsteil Gliquidon wachsende Mengen an ^Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25 ), aber keinen basischen Hilfsstoff und keinen Trägerstoff. Erst die 60-fache. Menge an Kollidon 25^' bringt eine brauchbare Dissolution Rate.
Die Herstellung der Zubereitungsformen dieser Beispiele erfolgte durch gemeinsames Lösen des Wirkstoffes und des lösungsvermittelnden Stoffes in Ethanol; die Lösung wurde hernach zur Trockne eingedampft und das Produkt durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm gerieben.
Tabelle 2:
Beispiel Kollidon 25(R)
im mg		 Dissolution Rate in
Prozent des in Lösung ge
gangenen Wirkstoffes nach
5 und 30 Minuten
4
. 5		 10
60		 24 44
90 93
Beispiele 6 bis 8:
Die Zubereitungsform des Beispiels 7 wurde wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Herstellung der Zubereitungsformen der Beispiele 6 und 8 erfolgte in Analogie zu der in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen Methode.
ο ο Q η C O
: Die Tabelle 3 zeigt die Zusammensetzungen und die jeweils gemessenen Dissolution Rates. Wie sich aus der Tabelle 3 ί ergibt, führt das alleinige Vorhandensein eines basischen Hilfsstoffes zu keiner brauchbaren Dissolution Rate, auch das alleinige Vorhandensein eines lösungsvermittelnden Stoffes (es fehlt der basische Hilfsstoff und der Trägerstoff) führt zu keinem Produkt mit brauchbarer Dissolution Rate. Hieraus j wird ersichtlich, daß die Kombination Gliquidon mit basischem rfi-ilfsstoff und Lösungsvermittler in Gegenwart eines löslichen j Trägerstoffes, die besten Resultate bezüglich der raschen und möglichst vollständigen Auflösung des Wirkstoffes erbringt.
L-131
Tabelle .3 :
Beispiel Gliguidon basischer Dissolution Rate
mg Hilfsstoff in Prozent des in
Ethylendi Lösung gegangenen
amin χ H2O 30 mg Kollidon 25(R) Wirkstoffes nach
mg 5 und 30 Minuten
6 5 1.9 nein 4 4
7 25 6,5 ja 88 94
8 25 ja 12 24
λ\β
Es folgt noch ein Beispiel für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungsformen:
Beispiel 9 Kapseln
Eine 10 mg Gliquidon entsprechende Menge von Granulat aus Beispiel Nr. 1 wird nach Zumischen einer entsprechenden Menge an Maisstärke und Magnesiumstearat in Hartgelatine-Kapseln der Größe 5 abgefüllt.
!
- j

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Zufoereitungsformen enthaltend Gliquidon und einen löslichen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, daß unter Zusatz eines oder mehrerer basischer Hilfsstoffe Gliquidon in einem Lösungsmittel gelöst wird, darin Polyvinylpyrrolidon und, gegebenenfalls andere lösungsvermittelnde Stoffe gelöst werden und diese Lösung zur Trockne eingedampft und, gegebenenfalls, zu gewünschten Zubereitungsformen mit weiteren Hilfsstoffen weiterverarbeitet wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein molares Verhältnis von Gliquidon zu basischem Hilfs· stoff von lsi bis l;10 eingehalten wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß außer Polyvinylpyrrolidon noch andere lösungsvermittelnde Stoffe zugesetzt werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Gliquidon und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis von lsi bis Isl2 Gewichtsteilen enthalten ist.
  5. 5, Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß als lösungsvermittelnde Stoffe PoIyethylenglykole, polyethoxyliertes Sorbitanmonooleat, Sorbit, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere und Glycerin-Polyethylenglykoloxystearate oder Gemische dieser Stoffe verwendet werden.
  6. 6» Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Hilfsstoffe physiologisch unbedenkliche anorganische oder oragnische Basen verwendet werden.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
    als Basen Natronlauge, Kalilauge, Diethanolamin, — Ethylendiamin oder N-Methylglucamin verwendet werden.
  8. 8. Gliquidonhaltige Zubereitungsformen, enthaltend neben Gliquidon einen oder mehrere basische Hilfsstoffe, Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls einen oder mehrere andere lösungsvermittelnde Stoffe und, gegebenenfalls, weitere Hilfsstoffe.
  9. Gliquidonhaltige Zubereitungsformen nach Anspruch 8, enthaltend als· weitere lösungsvermittelnde Stoffe Polyethylenglykole, polyethoxylierte Sorbitanmonooleate, Sorbit, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere oder Glycerin-Polyethylenglykoloxystearate oder Gemische dieser Stoffe.
  10. 10. Zubereitungsformen gemäß Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß diese als basische Hilfsstoffe Natronlauge, Diethanolamin, Ethylendiamin oder N-Methylglucamin im Verhältnis von Gliquidon zu basischem Hilfsstoff von 1:1,0 bis 1:10 Gewichtsteile enthalten.
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