DE3309657A1 - Stabile polymeren-emulsions-zusammensetzung, die zur ausbildung einer thromboresistenten oberflaeche befaehigt ist, und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Stabile polymeren-emulsions-zusammensetzung, die zur ausbildung einer thromboresistenten oberflaeche befaehigt ist, und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Stabile Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung, die zur Ausbildung
einer thromboresistenten Oberfläche befähigt ist, und Verfahren
zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft eine Polymeren-Zusammensetzung mit anti-thrombogenen Eigenschaften. Insbesondere betrifft die
Erfindung eine Polymeren-Zusammensetzung für einen überzug, der eine ausgezeichnete thromboresistente Oberfläche
bilden kann und ein Verfahren zu deren Herstellung.
In den letzten Jahren erfuhren medizinische Blut-Kontakt-Vorrichtungen
mit der Entwicklung anti-thrombogener Materialien eine rasche Verbesserung. Anti-thrombogene Eigenschaften müssen
medizinischen Vorrichtungen verliehen werden, die bei ihrer therapeutischen Anwendung mit Blut in Kontakt kommen. Beispiele
für diese Vorrichtungen sind künstliche Nieren, intravaskulär
eingesetzte Katheter und Blut-Beutel und künstliche Herzen. Künstliche Herzen erfordern eine besonders gute Antithrombogenität
und Blutverträglichkeit. Es wurden bisher keine medizinischen Vorrichtungen aufgefunden, die diesem Erfordernis
vollständig gerecht werden.
Polydialkylsiloxan-Polyurethan-Block-Copolymere waren bisher
als anti-thrombogene Materialien bekannt. Die ÜS-PS 3 562 offenbart ein Block-Copolymerisat als hämoverträgliches Material,
bei dem Polyurethan-Blöcke und Polydialkylsiloxan-Blöcke über Silicium-Stickstoff-Bindungen gebunden sind. Die Japanische
Patentpublikation Nr. 8177/1980 offenbart, daß eine Oberfläche, die mit einem Polydimethylsiloxan-Polyurethan-Block-Copolymerisat
überzogen ist, anti-thrombogene Eigenschaften entwickelt, wenn sie eine heterogene Mikro-Hauptstruktur von 0,1 bis 3 um aufweist»
ISn eine derartige1 heterogene Mikro-Hauptstruktur zu bilden, ist
die polymere Substanz vorzugsweise ein Blockcopolymerisat. • und daß das vorgenannte Blockcopolymerisat bessere antithrombogene
Eigenschaften besitzt als entweder das Polydimethylsiloxan oder das Polyurethan allein.
Zur Entwicklung besserer anti-thrombogener Materialien wurde
im Rahmen der Erfindung das Auftreten anti-thrombogener Eigenschaften des Polyurethan-Polydimethylsiloxan-Systems sorgfältig
untersucht. Im Verlauf dieser Untersuchungen fand man, daß eine Lösung der vorgenannten beiden Polymeren in einem
cyclischen Äther-Lösungsmittel eine homogene Emulsionszusammensetzung aufweist, in der eine der Komponenten Phasengetrennt vorliegt und mikroskopisch dispergiert ist, wenn
die Gesamtkonzentration der Polymeren einen bestimmten Wert überschreitet."
Eine mit. dieser Emulsionszusammensetzung überzogene Oberfläche besitzt · überraschenderweise bessere anti-thrombogene
Eigenschaften als eine mit einer gleichförmigen Lösung der Zusammensetzung mit einer niedrigen Gesamtkonzentration
der genannten zwei Polymeren überzogene Oberfläche.
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung einer anti-thrombogenen
Polymerenzusammensetzung, die zur Ausbildung einer Blut-Kontakt-Oberfläche mit ausgezeichneten anti-thrombogenen
Eigenschaften befähigt ist und ein Verfahren zu deren Herstellung. Eine medizinische Vorrichtung mit ausgezeichneten
anti-thrombogenen Eigenschaften kann hergestellt werden, indem man diese Polymerenzusammensetzung auf die Blut-Kontakt-Oberfläche
der medizinischen Vorrichtung als Überzug aufbringt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie keine vollständige Lösung des Polydiorganosiloxans
und des Polyurethans in dem Äther-Lösungsmittel darstellt, sondern eine Emulsionszusammensetzung ist, in der das Mikrophasen-getrennte
Polydiorganosiloxan in der Lösung in Form von Teilchen mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser
von 0,1 bis 50 um dispergiert ist. Die Emulsion ist völlig stabil,
da zumindest ein Teil der Oberfläche der
Polydiorganosiloxanteilchen vernetzt ist, um eine stabile sphärische Oberfläche zu bilden und das vernetzte Netzwerk sich gegenseitig durchdringende Polyürethanketten-Verwicklungen aufweist.
Polydiorganosiloxanteilchen vernetzt ist, um eine stabile sphärische Oberfläche zu bilden und das vernetzte Netzwerk sich gegenseitig durchdringende Polyürethanketten-Verwicklungen aufweist.
Die polymeren Substanzen, die die erfindungsgemäße Emulsionszusammensetzung bilden, sind Polyurethan und ein Polydiorganosiloxan
.
Werden das Polyurethan und das Polydiorganosiloxan unabhängig
in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Mischung derselben gelöst, wird"eine gleichförmige
klare Lösung gebildet. Werden jedoch das Polyurethan und das Polydiorganosiloxan gemeinsam in dem vorstehenden Lösungsmittel
gelöst, tritt gewöhnlich eine Mikrophasentrennung auf und
die erhaltene Flüssigkeit wird milchig weiß. Diese Mikrophasentrennung tritt auf, wenn die Gesamtmenge der beiden
polymeren Substanzen bis zu einem bestimmten Wert zunimmt, gewöhnlich,wenn die Gesamtkonzentration 3,5 % überschreitet.
Überschreitet die Gesamtkonzentration 4 "%, erhält man gewöhnlich
eine trübe, milchig weiße Emulsion. Der Grund für diese Trübung ist die Bildung von feinen Teilchen, die in
einem viskosen Medium (der See-Komponente) in der Lösung dispergieren. Welche dieser Polymeren die See-Komponente
oder die Insel-Komponente (getrennte, feine Teilchen) wird, hängt von dem Verhältnis zwischen den beiden Polymeren ab. Gewöhnlich bildet die Komponente, die in einem größeren Anteil vorliegt, die See-Komponente und diejenige, die in einem geringeren Anteil vorliegt dispergiert als Insei-Komponente.
oder die Insel-Komponente (getrennte, feine Teilchen) wird, hängt von dem Verhältnis zwischen den beiden Polymeren ab. Gewöhnlich bildet die Komponente, die in einem größeren Anteil vorliegt, die See-Komponente und diejenige, die in einem geringeren Anteil vorliegt dispergiert als Insei-Komponente.
Es wurden verschiedene Zusammensetzungen unter .Verwendung eines PoIydiorganosiloxans,
eines Polyurethans und eines cyclischen Äthers hergestellt und ihre anti-thrombogenen Eigenschaften
untersucht. Man fand, daß hervorragende anti-thrombogene
Eigenschaften mit einer Oberfläche erhalten werden können, die mit einer homogenen milchig weißen Emulsionszusammensetzung
Eigenschaften mit einer Oberfläche erhalten werden können, die mit einer homogenen milchig weißen Emulsionszusammensetzung
überzogen ist, die hergestellt worden ist durch Erhöhung
der Gesamtmenge der beiden Polymeren, zur Bildung von mikro-getrennten feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans, die
durch Umsetzung mit einem Vernetzungsmittel in Gegenwart von Wasser stabilisiert wurde. Es zeigte sich, daß die
anti-thrombogenen Eigenschaften einer mit dieser umgesetzten Emulsion überzogenen Oberfläche weitaus besser waren als
diejenigen einer mit einer klaren Lösung überzogenen Oberfläche, die hergestellt wurde durch gleichförmiges Auflösen
der beiden Polymeren in dem cyclischen Äther bei niedrigen Endkonzentrationen der beiden Polymeren. Man fand auch,
daß ein Überzugsfilm, der aus dieser Emulsionszusammensetzung
erhalten wurde, zäh war.
Das wichtigste Merkmal der Erfindung beruht darauf, daß die Größe der feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans als Insel-Komponente
bei der Entstehung der anti-thrombogenen Eigenschaften oder der Hämoverträglichkeit . eine wichtige Rolle spielt.
Überschreitet die durchschnittliche Teilchengröße dieser feinen Teilchen 50 μΐη, zeigt die überzogene Oberfläche keine
zufriedenstellenden anti-thrombogenen Eigenschaften. Die Teilchengröße sollte nicht mehr als 50 μπι, vorzugsweise nicht
mehr als 10 μπι, insbesondere nicht mehr als 5 μΐη betragen,
um gute anti-thrombogene Eigenschaften zu erhalten.
Es sei bemerkt, daß zur Erzielung der vorstehenden gewünschten Hämoverträglichkeit oder anti-thrombischen Eigenschaften es erforderlich
ist, daß die feinen Teilchen des Polydiorganosiloxans in der Emulsion einer Vernetzungsreaktion in Gegegenwart
von Wasser unterzogen werden sollten. Ein bloßes Mischen der gleichen Komponenten ohne Vernetzungsreaktion ergibt
keine zufriedenstellende Anti-thrombogenität.
Die Emulsionszusammensetzung, in der die Polydiorganosiloxanteilchen
mit der vorstehenden Teilchengröße dispergiert sind, kann nicht thermodynamisch einen Zustand einer stabilen
Emulsion aufrechterhalten, wenn nicht eine geeignete Maßnahme
ergriffen wird, z.B. wenn nicht kontinuierlich gerührt wird. Wird die bloße Mischung des Polyurethans und des Polydiorganosiloxans
in einen cyclischen Äther eingesetzt, kann eine ähnliche Art einer scheinbaren Emulsion durch kontinuierliches Rühren
erzielt werden, jedoch wird diese scheinbare Emulsion leicht beim Abbrechen des Rührens zerstört. Im einzelnen wachsen die
fein dispergierten Teilchen zusammen und verschmelzen, um im Verlauf der Zeit größer zu werden und letztendlich wird die
Emulsion völlig unter Bildung von zwei Schichten (einer Polyurethan-Lösungs-Schicht
(untere Phase) und einer Polydiorganosiloxan-Lösungs-Schicht (obere Phase)) zerstört.
Der Schlüssel zu der erfolgreichen Herstellung einer stabilen
Emulsions-Zusammensetzung, in der die Teilchengröße des PoIydiorganosiloxans
im Bereich von 0,1 bis 50 um beibehalten wird, liegt in der Tatsache, daß zumindest ein Teil der Oberfläche
der Polydiorganosiloxanteilchen unter Bildung einer stabilen sphärischen bzw. kugelförmigen Oberfläche vernetzt wird. Bei
der Erfindung ist es von Bedeutung, daß die vorstehend erwähnte Vernetzungsreaktion in der feiner dispergierten Emulsion in Gegenwart
von Wasser ablaufen sollte.
Das bei der Erfindung verwendete Polydiorganosiloxan ist ein Siliconpolymeres, bestehend aus Einheiten der allgemeinen
Formel
worin R^ und R2 jeweils eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe,
eine Alkenylgruppe oder eine halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten.
Polydimethylsiloxan wird am bevorzugtesten verwendet. Aridere Beispiele umfassen Polydiäthylsiloxan, Polymethylphenylsiloxan, Dimethyl-
siloxan/Diphenylsiloxan-Copolymere und Polymethylphenylvinylsiloxan.
Die bei der Erfindung eingesetzten Polydiorganosiloxane müssen
aktive Endgruppen (z.B. eine Hydroxylgruppe, eine Acetatgruppe) aufweisen, die eine Vernetzungsreaktion mit dem nachstehend
beschriebenen sogenannten RTV (Raumtemperaturvulkanisations)-Vernetzungsmittel
eingehen. Am geeignetsten ist Polydimethylsiloxan mit endständigen OH-Gruppen oder endständigen Acetatgruppen,
Vorzugsweise besitzt das Polydimethylsiloxan ein Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 200 000, insbesondere
von 10 000 bis 80 000.
Das bei der Erfindung verwendete Polyurethan unterliegt keiner
Einschränkung mit Ausnahme dessen, daß es in cyclischen' Äthern löslich sein sollte. Es können sowohl Polyesterpolyurethane
als auch Polyätherpolyurethane, die nach bekannten, z.B. in der US-PS 3 562 352 beschriebenen Methoden hergestellt werden,
verwendet werden.
Beispiele für die Polyesterpolyurethane sind diejenigen, die durch Umsetzung zwischen Hydroxyl-endständigen Polyestern und
Diisocyanaten wie Äthylendiisocyanat, 2,4-Tolylendiisocyanat
und Diphenylmethandiisocyanat unter Bildung eines Isocyanatendständigen Prepolymeren, woran sich eine Kettenverlängerungsreaktion
zur Bildung von Polyurethanen mit hohem Molekulargewicht anschließt, erhalten werden. Der Hydroxyl-endständige
Polyester kann durch Umsetzung eines Glykols wie Äthylenglykol
oder Diäthylenglykol oder eines mehrwertigen Alkohols wie Trimethylolpropan oder Glycerin und einer Polycarbonsäure
wie Adipinsäure oder Bernsteinsäure hergestellt werden.
Beispiele für Polyätherpolyurethane sind diejenigen, die erhalten werden durch Umsetzung von Hydroxyl-endständigen PoIyäthern
und den vorstehenden Diisocyanaten unter Bildung von Prepolymeren mit Isocyanat-Endgruppen, die durch Kettenverlängerer
unter Bildung von Polyätherpolyurethanen mit hohem
Molekulargewicht kombiniert werden. Die Polyäther mit Hydroxylendgruppen sind Polymere eines Alkylenoxids wie
fithylenoxid und 1,2-Propylenoxid oder Copolymere eines Alkylenoxids
und eines mehrwertigen Alkohols wie Propylenglykol oder 1,2,6-Hexantriol oder ein Polymeres aus Tetrahydrofuran
.
Diamine, Hydrazine, oder Glykole wie Äthylenglykol, Tetramethylenglykol
können als Kettenverlängerer bei der Herstellung von Polyurethan bei der Erfindung eingesetzt werden.
Polyester- oder Polyatherpolyurethane, die durch Umsetzung
von Isocyanat-endständigen Prepolymeren mit Hydroxyl-endständigen
Kettenverlängerern erhalten werden, sind besonders als bei der Erfindung verwendbare Polyurethane geeignet.
Bei der praktischen Anwendung der Erfindung kann das Verhältnis zwischen dem Polyurethan und dem Polydiorganosiloxan innerhalb
eines weiten Bereichs variieren. Die Menge des Polydiorganosiloxans in der Mischung beträgt gewöhnlich 0,1 bis
50 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%.
Ist die Menge des Polyurethans geringer als die vorstehend
angegebene unter Grenze, zeigt die erhaltene Emulsionszusammensetzung
kein gutes Resultat, d.h. daß sie einen Überzugsfilm mit verschlecherten elastischen Eigenschaften und einer verschlechterten
Festigkeit ergibt. Ist der Anteil des Polydiorganosiloxans höher als 50 Gew.-%, ist es ziemlich schwierig,
die Teilchengröße der dispergierten Teilchen des PoIydiorganosiloxans
innerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs
einzustellen. Weiterhin können, wenn der Anteil des Polydiorganosiloxans
geringer als 0/1 Gew.-% ist, die anti-thrombogenen Eigenschaften nicht wie erwartet erzielt werden.
Zur Vernetzung zumindest eines Teils der Oberfläche der PoIydiorganosiloxanteilchen
gemäß der Erfindung ist es notwendig, die angegebenen Vernetzungsmittel zu verwenden. Die erwünschten
Vernetzungsmittel sind sogenannte RTVs, die als effektive Vernetzungsmittel in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur
wirken. Sie besitzen aktive Gruppen wie sSiOH, HSi-CH=CH3,
=SiH, =SiOR (R=CH3, C2H5 etc.) und =SiOCOR (R=CH3, C3H5 etc.).
Beispiele für diese Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel R Si(OR1). , worin R eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe
etc. darstellt, R1 eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe
etc. darstellt und η 0 oder 1 ist. Typische Beispiele sind
Methyltriacetoxysilan, Ä'thyltriacetoxysilan, Methyltrimethoxysilan,
Phenyltriacetoxysilan, Methyltrimethoxysilan, Äthyltriäthoxysilan,
Phenyltriäthoxysilan und Trimethyltrifluoracetoxysilan;
und Silanverbindungen einschließlich Vinyltriacetoxysilan,
Vinyltrimethoxysilan, Aminosilan, Aminooxysilan und Amidosilan. Diese Beispiele stellen keine Einschränkung
dar.
Die Menge des verwendeten Vernetzungsmittels beträgt vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-%, insbesondere 4 bis 15 Gew.-%, besonders
bevorzugt 6 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Polydiorganosiloxan. Ist die Menge des Vernetzungsmittel geringer als 2 Gew.-%, bezogen
auf Polydiorganosiloxan, wird die Emulsionszusammsnsetzung instabil
und die erfindungsgemäß angestrebte Wirkung kann nicht erzielt werden. Ist sie andererseits höher als 20 Gew.-%, bezogen auf das verwendete
Polydiorganosiloxan, nimmt die Vernetzungsreaktion zu stark zu und bedingt eine Gelierung. Deshalb sollte dies
vermieden werden.
Bei der praktischen Anwendung der Erfindung ist es erforderlich, daß die bei der Bildung der Emulsion verwendeten
Lösungsmittel leicht durch Verdampfen oder Waschen mit Wasser aus dem überzogenen Film entfernt werden können. Aus diesem
Grund sind Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, z.B. mit einem Siedepunkt von weniger als 1100C bevorzugt. Wünschenswerterweise
sind sie wasserlösliche cyclische Äther, da sie leicht durch Waschen mit Wasser zu entfernen sind. Die
Lösungsmittel, die diesen Anforderungen genügen, sind cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Anisol ist aufgrund
seines hohen Siedepunkts nicht günstig und Äthyläther oder Butyläther sind aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser nicht
geeignet. Bei der Erfindung können cyclische Äther-Lösungsmittel einzeln oder in Form einer Mischung verwendet werden. Um ausgezeichnete
anti-thrombogene Eigenschaften zu erhalten, ist es bevorzugt, eine Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan
zu verwenden. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Dioxan
zu Tetrahydrofuran beträgt nicht mehr als 1, insbesondere
1 : 1 bis 1:4, besonders bevorzugt 1 : 1,5 bis 1 : 3,0. Ist das Verhältnis höher als 1, wird die Stabilität der
Emulsion schlecht. Ist es geringer als 1 : 4, werden die anti-thrombogenen Eigenschaften der Emulsionszusammensetzung
vermindert.
Ein anderes Lösungsmittel wie ein Alkohol kann in dem, Ätherlösungsmittel
in einer Menge eingeschlossen sein, die nicht in erheblichem Ausmaß die praktische Durchführung der Erfindung
beeinträchtigt.
Um eine-stabile Polymer-Emulsions-Zusammensetzung gemäß der
Erfindung herzustellen, werden das Polydiorganosiloxan und das Polyurethan in den vorstehenden Mischungsanteilen mit dem
cyclischen Äther derart gemischt, daß die Gesamtkonzentration dieser Polymeren vorzugsweise zumindest 4 Gew.-%, insbesondere
8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die erhaltene Emulsionszusammensetzung
beträgt; und die Mischung muß unter besonderen Bedingungen reagiert werden. Um das in Form der Mikrophase ab-
* φ ψ
- 14 -
gesonderte Poly diorganos iloxan auf eine Größe von 50 μΐη oder
weniger zu dispergieren, muß die Mischung gerührt werden. Wird das Rühren unter Verwendung eines Rührers mit einer
üblichen Scherkraft durchgeführt, kann die Teilchengröße der
dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans auf 50 um
oder darunter eingestellt werden. Ist es erwünscht, die Teilchengröße der dispergierten Teilchen auf 20 μπι oder darunter,
um eine stärker thromboresistente Oberfläche zu erzielen,
einzustellen, ist die Verwendung eines Rührers mit hoher Scherkraft wie eines Homogenisators erwünscht. Im Hinblick
auf die während der Reaktion verwendete Temperatur besteht keine Einschränkung. Um die Lösung zu beschleunigen sind
Temperaturen von etwa 400C zu verwenden.
Die einfache Mischung der vorstehenden Komponenten ist sehr instabil und die Größe der dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans
wird im Verlauf der Zeit durch Verschmelzen bzw. Vereinigung der Teilchen größer. Beim Stehenlassen
wird die Emulsion unter Bildung einer in zwei Phasen getrennten klaren Lösung zerstört, in der die obere Schicht
das Polydiorganosiloxan und die untere Schicht das Polyurethan
ist.
Zur Stabilisierung der erhaltenen Emulsionszusammensetzung mit der gewünschten Größe der dispergierten Teilchen und
und zur Verhinderung einer Zunahme der Größe der dispergierten Teilchen im Verlauf der Zeit ist es notwendig, zumindest
einen Teil der Oberfläche der dispergierten Teilchen des Polydiorganosiloxans zu vernetzen. Dies kann erreicht werden,
indem man eine erforderliche Menge des vorstehenden Vernetzungsmittels zu der Emulsionszusammensetzung zugibt.
Es ist sehr wichtig, daß die vorstehende Reaktion in Gegenwart von Wasser abläuft. Unter wasserfreien Bedingungen würde
die gleiche Mischung ein Block-Copolymeres des Polydiorganosiloxans
und Polyurethans mit einer Silicium-Stickstoff-Bindung wie in der US-PS 3 562 352 offenbart, bilden. Jedoch
fanden die Erfinder, daß in Gegenwart von Wasser eine gänzlich
if Λ ♦ β *■ —-· "
- 15 -
andere Reaktion stattfindet. In Gegenwart von Wasser findet eine Vernetzungsreaktion von der Teilchenoberfläche des
dispergierten Polydiorganosiloxans aus statt und das vernetzte Netzwerk verwickelt die Polyurethan-Molekülketten
unter Bildung eines sich völlig durchdringenden Polymerisat-Netzwerks,
das die Teilchen in der Emulsion stabilisiert. Die Bildung des sich völlig durchdringenden Polymerisat-Netzwerks
zwischen dem Polydiorganosiloxan und dem Polyurethan an der Oberfläche der dispergierten Teilchen hat
unmittelbar mit der ausgezeichneten Hämoverträglichkeit
und der überragenden Anti-thrombogenität, die erfindungsgemäß
erzielt werden, zu tun. Die Menge des Wassers sollte bei der Erfindung 10 bis 500 ppm, vorzugsweise 50 bis 300 ppm,
insbesondere 100 bis 200 ppm, besonders bevorzugt 80 bis 200 ppm betragen.
Die Temperatur der Vernetzungsreaktion beträgt gewöhnlich 10 bis 1000C, vorzugsweise 30 bis 500C. Temperaturen unterhalb
des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels sind geeignet.
Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich zumindest eine Stunde,
bis 2 Wochen, vorzugsweise beträgt sie 4 Stunden bis zu
10 Tagen.
Wird die Herstellung der Emulsion unter den vorgenannten Bedingungen
durchgeführt, wird überraschend eine sehr stabile Emulsion gebildet, die wiederum überraschend während einer
langen Zeitdauer ohne nennenswerte Änderung ihrer Eigenschaf ten, im Gegensatz zu den gegenwärtigen Kenntnissen auf
diesem Gebiet, stabil bleibt.
Es wurde keine genauere Erklärung für die Bildung einer derartigen
stabilen Emulsion unter den vorgenannten Bedingungen gegeben: Es wurde jedoch von den Erfindern gefunden, daß die
Oberfläche der durch die Mikro-Phasen-Abscheidung gebildeten feinen dispergierten .Teilchen in einer Netzstruktur In einem geeigneten
Ausmaß vernetzt wird, um hierdurch die Oberfläche der Teil-
chen zu stabilisieren und daß die bei der Hydrolyse der Vernetzungsmittel auf dem vernetzten Netzwerk gebildeten
Hydroxylgruppen wie ein Oberflächen-aktives Mittel wirken, um hierdurch die Oberfläche der Teilchen zu stabilisieren
und die Affinität der dispergierten Teilchen für die See-Komponente in dem Emulsionsmedium zu erhöhen. Weiterhin
ist, wie vorstehend beschrieben, die vernetzte Oberfläche mit den Polyurethan-Molekülketten verwickelt, um ein sich
völlig durchdringendes Polymerisat-Netzwerk mit den PoIydiorganosiloxanketten
zu bilden, was die Affinität für die See-Komponente an der Oberfläche der dispergierten feinen
Teilchen des Polydiorganosiloxans erhöht.
Ein aus der erfindungsgemäßen stabilen Polymerisat-Emulsions-Zusammensetzung
gebildeter Film oder überzug besitzt sehr gute anti-thrombogene Eigenschaften und eine ausgezeichnete
Blutverträglichkeit. Demzufolge ist die aus der Emulsionszusammensetzung gebildete überzogene Oberfläche sehr gut in
einer Vorrichtung mit einer Blut-Kontakt-Oberfläche, z.B. einem intravasculär eingesetzten Katheter, einer Kanüle,
einer extracorporalen Blut-Zirkulationsleitung, einem Blutbeutel, einer ventrikulären ünterstützungsvorrichtung, einem
künstlichen Herz etc. verwendbar. Da dieser überzug ausgezeichnete
mechanische und elastische Eigenschaften besitzt, ist er besonders für die Bildung eines Blut-Kontakt-Teils
verwendbar, das unaufhörlich pulsiert, wie ein künstliches Herz oder eine intraaortische Ballonpumpe.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender.
Man stellte ein Präpolymeres mit endständigen Isocyanatgruppen nach einer bekannten Methode aus Polypropylenglykol
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1 200 und Methylen-bis-(4-phenylisocyanat) her. Hiernach stellte man
ein Polyätherpolyurethan aus dem Präpolymeren unter Verwendung
von Tetramethylenglykol als Kettenverlängerer her. Das erhaltene
Polyurethan (91 Gewichtsteile) und 9 Gewichtsteile Polydiorganosiloxan (Molekulargewicht 45 000) mit endständigen
Hydroxylgruppen wurden bei 400C unter Rühren in einer Lösungsmittel-Mischung aus Dioxan und Tetrahydrofuran
(Gewichtsverhältnis 1 : 2) gelöst, die auf einen Wassergehalt von weniger als 8 ppm entwässert worden war. Man stellte
so eine viskose Lösung (Polymerenkonzentration 13 Gew.-%) (Lösung 1) her. Die Lösung 1 besaß einen letztendlichen Wassergehalt
von 9,5 ppm. Die Lösung 1 wurde in zwei Anteile aufgeteilt. Zu einem Teil gab man 6,8 Gew.-%, bezogen auf das
Polydimethylsiloxan, Methyltriacetoxysilan und setzte die
Mischung 12 Stunden bei 400C unter Rühren zur Bildung einer
Lösung (Lösung 2) um.
Die Lösungen 1 und 2 waren unmittelbar nach der Herstellung nicht-transparente viskose Flüssigkeiten. Die Beobachtung
unter einem optischen Mikroskop ergab, daß diese Flüssigkeiten Emulsionen waren, in denen Teilchen (bestehend überwiegend
aus Polydimethylsiloxan) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 6 μπι dispergiert waren.
Als das Rühren abgebrochen wurde und die Lösungen 1 und 2 bei Raumtemperatur stehengelassen wurden, wuchsen die
Teilchen rasch im Verlauf der Zeit. Einen Tag danach war die Teilchengröße auf 50 μπι angewachsen und die Teilchen zeigten
eine Neigung zu weiterem Wachstum. Als Ganzes bzw. vereint wurden die Lösungen mit der Zeit weniger opak.
Zwei Tage später trennte sich die Lösung 1 in zwei Schichten und die obere Schicht war eine transparente Polydimethylsiloxan-Lösungs-Schicht.
Die Lösung 2 war etwas stabiler als die Lösung 1. Drei Tage später jedoch war die Emulsion vollständig
zerstört und die Lösung 2 trennte sich auch in zwei Schichten. Die abgetrennte Polyurethan-Lösungs-Schicht (untere
Schicht) und die Polydimethylsiloxan-Lösungs-Schicht (obere Schicht) waren beide transparent.
In diesem Beispiel war die Polymerzusammensetzung die gleiche wie in Bezugsbeispiel 1, jedoch wurde der Wassergehalt des.
Reaktionssystems eingestellt. Im einzelnen wurde der Wassergehalt der Polymerenmischung auf 160 ppm eingestellt.
Zu der erhaltenen Lösung gab man 6,8 Gew.-% unmittelbar vor der Verwendung destilliertes Methyltriacetoxysilan und die
Mischung wurde bei 400C gerührt. Weiterhin wurde die Umsetzung
bei 400C während 62 Stunden unter Rühren durchgeführt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt war in seinem Aussehen der Lösung 1 unmittelbar nach der Umsetzung in Bezugsbeispiel 1
ähnlich und die Polydimethylsiloxan-Teilchen zeigten eine gleichmäßige Teilchengröße, die durch eine durchschnittliche
Teilchengröße von 6 μπι veranschaulicht wurde. Unerwarteterweise
war diese Emulsion sehr stabil und blieb 6 Monate ohne Rühren eine stabile Emulsion und die Größe der dispergierten
Polydimethylsiloxan-Teilchen war nahezu gleichförmig und betrug im Durchschnitt 6 μπι für eine lange Zeit.
Um die Stabilität der Emulsion zu definieren wird die Lösung
in eine Kapillare eingebracht und 30 Minuten bei 10 000 G zentrifugiert. Die Emulsion dieses Beispiels war stabil
wie durch die Tatsache ersichtlich wurde, daß die Teilchen fast unverändert blieben. Andererseits zeigte die Emulsion
in dem Bezugsbeispiel 1, daß eine Zentrifugalkraft von
lediglich 1 000 G während 10 Minuten ausreicht, um die
Teilchengröße zu erhöhen und nach 20 Minuten war die Emulsion unter Bildung von zwei transparenten Schichten zerstört.
Man stellte ein Isocyanat-endständiges Präpolymeres aus Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 500)
und Tolylendiisocyanat her und unterzog es dann einer Kettenverlängerung
unter Verwendung von Äthylenglykol als Kettenverlängerer zur Herstellung des Polyurethans. Das Polyurethan
(74 Gewichtsteile) und 26 Gewichtsteile Polydimethylsiloxan (Molekulargewicht 36 000) mit endständigen Acetatgruppen
wurden bei Raumtemperatur unter Rühren in einer vollständig entwässerten Lösungsmittelmischung von Dioxan und Tetrahydrofuran
(Gewichtsverhältnis 1:3) gelöst, um eine viskose Lösung mit einer Polymerenkonzentration von 9,0 Gew.-%
herzustellen. Man gab Wasser zu, derart, daß der Wassergehalt der Lösung 120 ppm betrug. Man gab 20 Gewichtsteile
Dimethyldiacetoxysilan zu der erhaltenen Lösung und rührte die Mischung 80 Stunden bei 360C.
Die erhaltene Zusammensetzung bildete eine etwas nichttransparente Emulsion,in der Teilchen überwiegend bestehend
aus Polydimethylsiloxan und Lösungsmittel mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser
von 3,5 pm dispergiert waren. Die Emulsion war sehr stabil und veränderte sich während 6 Monaten nicht.
Ein Zentrifugaltest für diese Emulsion (10 000 G, 30 Minuten) zeigte, daß die Emulsion unverändert blieb und es wurde keine
Neigung der Teilchen zu einer Zunahme der Größe beobachtet.
Man gab ein Gewichtsteil Polydimethylsiloxan mit einem Molekulargewicht,
von 60 000 und 9 Gewichtsteile Polyätherpolyurethan mit einem.Molekulargewicht von 86 000 unter Rühren
zu einer Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan (Gewichtsverhältnis 2 : 1). Bis die Polymerenkonzentration 3 Gew.-%
erreichte, war die Mischung etwas opak, jedoch nahezu gleichförmig.
Die Mischung besaß einen Wassergehalt von 620 ppm. Als die Polymerenkonzentration 4 Gew.-% überschritt, trennte
sich Polydimethylsiloxan ab und dispergierte in Form feiner Teilchen. Unter Rühren besaßen diese Teilchen einen durchschnittlichen
Teilchendurchmesser von 5,6 um. Dieses System
war instabil und als das Rühren abgebrochen wurde, assoziierten die dispergierten Polydimethylsiloxan-Teilchen und wurden
größer und die Größe der dispergierten Teilchen wurde ungleichmäßig. Beim weiteren Stehen während einer Woche sammelte sich
die Polydimethylsiloxan-Lösungs-Schicht in dem oberen Teil des Systems an und drei Tage später trennte sich das System
in zwei Phasen, die nicht-gleichförmig gelatinöse Materialien umfassen.
Man löste ein Gewichtsteil Polydimethylsiloxan mit einem Molekulargewicht von 60 000, das an beiden Enden Hydroxylgruppen
enthielt, und 9 Gewichtsteile des gleichen Polyätherpolyurethans, wie es in Bezugsbeispiel 2 verwendet wurde,
in 83 Gewichtsteilen einer Lösungsmittelmischurig von Tetrahydrofuran
und Dioxan (Gewichtsverhältnis 2:1). Vor dem Auflösen wurde der Wassergehalt des Lösungsmittels auf
120 ppm eingestellt. Die Konzentration des Polymeren betrug etwa 12 Gew.-%. Das Polydimethylsiloxan in der Mischung
dispergierte in Form feiner Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,5 \im. Man gab eine Lösung von 0,1 Gewichtsteilen
Methyltriacetoxysilan · in 17 Gewichtsteilen einer 2 : 1 Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan tropfenweise
unter Rühren bei 35°C im Verlauf von etwa einer Stunde.zu, um die Umsetzung in Gang zu bringen.
Nach der Zugabe wurde die Mischung kontinuierlich 24 Stunden bei 35°C gerührt. Nach 24 Stunden fand man, daß der Wassergehalt
der Lösung auf 60 ppm abgenommen hatte. Dies zeigt, daß das Methyltriacetoxysilan als Vernetzungsmittel reagierte.
Die erhaltene Polymerisat-Emulsions-Zusammensetzung erwies sich als sehr stabil und besaß einen durchschnittlichen
Durchmesser der dispergierten Teilchen von 4,5 μΐη. Beim Stehen
während einer so langen Zeitdauer wie 5 Monate veränderte sich diese Zusammensetzung in keiner Weise, sondern blieb
stabil. Selbst als eine Zentrifugalkraft von 10 000 G angewandt wurde, wurde die Emulsion weder zerstört noch assoziierten
die Teilchen.
Man wiederholte Beispiel 3 mit Ausnahme dessen, daß der Wassergehalt des Systems auf 8 ppm eingestellt wurde.
Das erhaltene System besaß eine schlechte Stabilität und beim Stehenlassen während eines Monats beobachtete man, daß
das System nicht gleichförmig oder heterogen wurde und eine unerwünschte Gelierung auftrat. Nach 1,5 Monaten trennte sich
das System in zwei Schichten. Die obere Schicht bestand überwiegend aus Polydimethylsiloxan.
Man wiederholte Beispiel 3 mit Ausnahme dessen, daß der Wassergehalt
des Systems auf 6 000 ppm eingestellt wurde.
Im Verlauf der Zeit begann die erhaltene Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung
eine feine gelartige Substanz zu bilden und nach Verstreichen eines Monats schwebte die gelartige Substanz
in dem oberen Teil des Systems.
Man löste 13 Gewichtsteile eines handelsüblichen thermoplastischen
Polyurethans (ESTANE 5714, Handelsbezeichnung für ein Produkt von B.F. Goodrich Chemical Company) in einer
1 : 1 Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan zur Bildung einer Lösung mit einer Polymerenkonzentration von 10 Gew.-%
und stellte deren Wassergehalt auf 200 ppm ein.
Getrennt löste man 3 Gewichtsteile Acetat-endständiges PoIydimethylsiloxan
mit einem Molekulargewicht von etwa 65 000 in der gleichen Lösungsmittelmischung (mit einem Wassergehalt
von 60 ppm) derart, daß die Polymerenkonzentration 10 Gew.-% erreichte und gab 0,2 Gew.-Teile Methyltriacetoxysilan
zu, um eine gleichförmige Lösung zu bilden.
Als roan die Polyurethanlösung rührte, gab man tropfenweise
bei 300C während 2 Stunden die obige Methyltriacetoxysilan
und Polydimethylsiloxan enthaltende Lösung zu und setzte die Mischung 48 Stunden unter Rühren bei 38°C weiter um.
Die erhaltene Emulsion war sehr stabil und die Emulsionsteilchen besaßen einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser
von 2,4 μια. Sie blieb selbst nach dem Verstreichen
von 6 Monaten stabil und änderte sich in keiner Weise.
Im Gegensatz hierzu wurde, als das System auf einen Wassergehalt von weniger als 10 ppm entwässert wurde, die Emulsion
instabil und trennte sich in zwei Schichten beim Stehenlassen während 2 Monaten. Weiterhin wurde, da im Verlauf der Zeit
die Teilchen der Emulsion ungleichmäßig assoziierten und in ihrer Größe zunahmen, die Teilchengröße der Emulsionsteilchen ungleichmäßig (20 μπι bis 80 μπι) .
Als der Wassergehalt auf mehr als 500 ppm zu Beginn der
Reaktion eingestellt wurde, bildete sich beim Stehenlassen während einer längeren Zeitdauer (mehr als 2 Wochen) eine
gelartige Substanz.
Man stellte ein künstliches Herz vom Sacktyp her unter Verwendung eines plastifizierten Polyvinylchlorids, das 80 Gew.-%
Dicctylphthalat, bezogen auf das Polyvinylchlorid,enthielt. Die innere Oberfläche
des Kunstiierzes'wurde'mit der in Beispiel 1, 2 oder 3 erhaltenen
Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung überzogen. Das erhaltene Kunstherz wurde einem Test einer linken
ventrikulären Bypass-Pumpe unter Verwendung eines "Goat"
unterzogen. Selbst nach 2 Wochen wurde keine Thrombusbildung im Inneren der Pumpe beobachtet.
Andererseits wurde,als die innere Oberfläche des Kunstherzes
mit der in den Bezugsbeispielen 1, 2 oder 3 erhaltenen nicht gleichförmigen Zusammensetzung überzogen worden war und
das Kunstherz dem gleichen Test unterworfen wurde, eine teilweise Thrombusbildung an der Innenseite des Kunstherzes
beobachtet. Die hervorragende Anti-thrombogenität wurde durch den Lee-White-Test veranschaulicht. Im einzelnen
zeigten die Emulsionen der Beispiele 1,2 und 3 eine Blut-Coagulationsdauer
von über 75 Minute^ während die Lösungen der Bezugsbeispiele 1, 2 und 3 eine Blut-Coagulationsdauer
von weniger als 30 Minuten in dem Lee-White-Test besaßen.
Claims (17)
1. Stabile Polymeren-Emulsions-Zusammensetzung, die zur Bildung . einer thromboresistenten Oberfläche befähigt ist, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ein Polyurethan, ein .
Polydiorganosiloxan und einen cyclischen Äther enthält, wobei das Polydiorganosiloxan in Form von Teilchen
mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1 bis 50 um in einer Lösung des Polyurethans in dem
cyclischen Äther dispergiert ist und zumindest ein Teil der Oberflächen dieser Teilchen vernetzt ist.
2. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gesamtmenge von Polyurethan und Polydiorganosiloxan zumindest 4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht
der Emulsions-Zusammensetzung beträgt und die Menge des PoIydiorganosiloxans
0,1 bis 50 %, bezogen auf das Gesamtgewicht desselben und des Polyurethans beträgt.
3. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Polyurethan ausgewählt ist unter Polyätherpolyurethanen und Polyesterpolyurethanen.
4. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Polydiorganosiloxan aus Einheiten der allgemeinen Formel
Si-O-
W * W «
besteht, worin R^ und R2 jeweils eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe,
eine Alkenylgruppe oder eine halogenierte Kohlenwasserstoff gruppe bedeuten.
5. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyurethan durch KettenVerlängerung
eines Präpolymeren mit Isocyanatgruppen an den Enden der
Molekülkette mit einer 'Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung
erhalten wird.
6. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polydiorganosiloxan an den Enden der
Molekülkette eine aktive Gruppe, ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe, einer Acetatgruppe und einer Vinylgruppe
aufweist.
7. Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der cyclische Äther unter Tetrahydrofuran und Dioxan ausgewählt ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer stabilen Polymeren-Emulsions-ZusammenSetzung,
die zur Ausbildung einer thromboresistenten Oberfläche befähigt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Polydiorganosiloxan mit einer Hydroxyl- oder Acetatendgruppe in Form feiner Teilchen in einer Lösung des Polyurethans
in einem cyclischen Äther zur Bildung einer Emulsion dispergiert und das Polydiorganosiloxan mit einem Vernetzungsmittel
zur Vernetzung zumindest eines Teils der Oberflächen der Teilchen in Gegenwart von 10 bis 500 ppm Wasser umsetzt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration von Polyurethan und Polydiorganosiloxan
zumindest 4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Emulsionszusammensetzung, und die Konzentration des Polydiorganosiloxans
0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht desselben und des Polyurethans, beträgt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Polyurethan ausgewählt ist unter Polyätherpolyurethanen und Polyesterpolyurethanen.
11. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Polydiorganosiloxan aus Einheiten der allgemeinen Formel
besteht, worin R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, eine
Arylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine halogenierte Kohlenwasserstoff
gruppe bedeuten.
12. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyurethan durch Kettenverlängerung eines Präpolymeren
mit Isocyanatgruppen an . den Enden der Molekülkette mit einer eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung
erhalten wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Polydiorganosiloxan an den Enden der Molekülkette
eine aktive Gruppe, ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe, einer Acetatgruppe und einer Vinylgruppe aufweist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der
cyclische Äther ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran und Dioxan.
15. Film, gebildet aus der Emulsions-Zusammensetzung gemäß
Anspruch 1.
-A-
16. Überzug, gebildet aus der Emulsions-Zusammensetzung gemäß
Anspruch 1.
17. Vorrichtung mit einer Blut-Kontakt-Oberfläche, die aus der Emulsions-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 gebildet ist.
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