DE3309516C2 - - Google Patents

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DE3309516C2
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hydroxypropylmethyl cellulose
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DE3309516A
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Joseph M. Locust Valley N.Y. Us Schor
Ashok Elhurst N.Y. Us Nigalaye
Norman G. New Providence N.J. Us Gaylord
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Forest Laboratories LLC
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Description

1. Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten, die aus einem therapeutisch wirksamen Medikament und einer Trägersubstanz zusammengesetzt und durch einem regelmäßigen und anhaltenden Verlauf der Wirkstoff-Freisetzung nach der Verabreichung gekennzeichnet sind. M. a. Worten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten unter Verwendung einer Trägersubstanz, die im wesentlichen oder vorwiegend aus Hydroxypropylmethylzellulose besteht, deren chemische Struktur und Molekulargewicht derart sind, daß diese Substanz nur in verhältnismäßig niedrigen Konzentrationen zur Verwendung in therapeutischen Präparaten mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung eingesetzt werden muß.
2. Erläuterungen zum einschlägigen Stand der Technik
Hydroxypropylmethylzellulosen sind im Handel in unterschiedlichen Qualitäten unter verschiedenen Handelsbezeichnungen erhältlich und beruhen auf den verschiedenen Methoxy- und Hydroxypropoxygehalten und Molekulargewichten, wobei die nach der in ASTM D-2363-72 beschriebenen Methode bestimmten Methoxygehalte im Bereich von 16,5 bis 30 Gew.-% und die Hydroxypropoxygehalte im Bereich von 4 bis 32 Gew.-% liegen.
Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethylzellulosen beruhen auf den Viskositäten 2%iger wäßriger Lösungen bei 20°C. Die Viskositäten liegen im Bereich von 15 cps bis 30 000 cps und stellen zahlenmäßig durchschnittliche Molekulargewichte im Bereich von ungefähr 10 000 bis über 150 000 dar (berechnet unter Zugrundelegung der im "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974) veröffentlichten Daten.
Bei einer festen Dosierungseinheit und Darreichungsform, die aus einer Mischung eines Medikaments und einer Trägersubstanz zusammengesetzt ist, bei der es sich um die niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 23 000, einem Methoxygehalt von 28 bis 30 Gew.-% und einem Hydroxypropoxygehalt von weniger als 9 Gew.-% handelt (vgl. US-PS 38 70 790), wird das Medikament sehr schnell freigesetzt, sowie es mit den wäßrigen Flüssigkeiten des Mundes oder Magen-Darm-Traktes in Berührung kommt. Demgegenüber wird eine wirksame Tablette mit "anhaltender Freisetzung" erhalten durch Mischung eines Medikaments mit einer Modifizierung der Hydroxypropylmethylzellulose, allein oder in Mischung mit anderen Zelluloseäthern. Nach den Angaben von Lowey und Stafford (US- PS 38 70 790) sowie auch von Schor (US-PS 42 26 849) wird die Modifizierung dadurch erzielt, daß die niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose hoher Feuchtigkeit ausgesetzt und in der Luft getrocknet wird.
In unserer ebenfalls schwebenden, am 18. Dezember 1981 eingereichten U.S. Patentanmeldung Nr. 3 32 348 wird offenbart, daß wirksame therapeutische Präparate mit anhaltender Freisetzung durch Verwendung einer Trägersubstanz hergestellt werden können, die aus Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxygehalt von 9 bis 12 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50 000 besteht. Diese Trägersubstanz besitzt ohne Behandlung oder Modifizierung die charakteristische Eigenschaft einer anhaltenden Freisetzung.
Von Christenson und Huber (US-PS 35 90 117) wurde berichtet, daß mit hochviskoser - d. h. 15 000 cps - Hydroxypropylmethylzellulose keine befriedigende, lang anhaltende Lutschtablette hergestellt werden konnte, weil diese Lutschtablette im Mund abblätterte, anstatt sich gleichmäßig aufzulösen.
Von Christenson und Dale (US-PS 30 65 143) wurde für die Herstellung einer "Tablette mit anhaltender Freisetzung" die Verwendung bestimmter hochmolekularer hydrophiler Gummiarten einschließlich der Hydroxypropylmethylzellulosen offenbart. Die Tablette bestand im wesentlichen aus einer Mischung eines Medikaments mit mindestens einem Drittel Gewichtsteil der Tablette hydrophiles Gummi, das bei der Berührung mit den wäßrigen Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes bei 37°C sehr schnell Wasser absorbierte und quoll und dadurch auf der Oberfläche der Tablette eine "weiche, schleimige Gelschranke" bildete.
Die von Christenson und Dale angegebenen Hydroxypropylmethylzellulosen mit hohem Molekulargewicht, die in einer Menge verwendet werden, die mindestens ein Drittel des Gewichts der Tablette ausmacht, schließen einem 4000 cps Viskositätsgrad ein mit einem Methoxygehalt von 28 bis 30 Gew.-%, einem Hydroxypropoxygehalt von 7,5 bis 12 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 93 000, sowie 4000 cps und 15 000 cps Viskositätsgrad. Sie besitzen ein zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von 89 000 bzw. 124 000, einem Methoxygehalt von 19 bis 24 Gew.-% und einen Hydroxypropoxygehalt von 4 bis 12 Gew.-%.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die weitere Verbesserung eines Verfahrens, in dem Hydroxypropylmethylzellulosen als Trägersubstanzen für die Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungseinheiten und Darreichungsformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung Verwendung finden, die insbesondere feuchtigkeitsempfindliche und/oder hochdosierte Medikamente enthalten.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung nämlich, die Bereitstellung des erwähnten Verfahrens, ist durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet, die sich durch höhere Stabilität und Härte, geringere Sprödigkeit und verminderte Wasserlöslichkeit sowie durch eine anhaltende Wirkstoff-Freisetzung aus Hydroxypropylmethylzellulose auszeichnet und insbesondere zur Verwendung in Verbindung mit feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten geeignet ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, d. h. die Bereitstellung eines Verfahrens, ist zudem durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet, die, bezogen auf das Gewicht der festen Dosierungseinheit, in einer Menge von weniger als 1/3 enthalten ist und dadurch die Herstellung kleinerer Einheiten ermöglicht, die leichter verabreicht werden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, d. h. die Bereitstellung eines Verfahrens, ist demnach durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet, die hochdosierte Medikamente in Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung enthält.
Es wurde jetzt gefunden, daß diese Verbesserungen in einem unter Verwendung einer Trägersubstanz durchgeführten Herstellungsverfahren dadurch erzielt werden können, daß als Trägersubstanz eine solche verwendet wird, wie sie im Anspruch 1 definiert wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Gegenüber den bekannten, mit Hydroxypropylmethylzellulosen durchgeführten Verfahren gemäß US-PS 30 65 143, 38 70 790 und 42 26 849 lassen sich dadurch wichtige Vorteile und Verbesserungen erzielen.
Im Gegensatz zu der in US-PS 30 65 143 enthaltenen Offenbarung, daß diese Hydroxypropylmethylzellulosen in einer Tablette mit anhaltender Freisetzung in einer Menge vorliegen müssen, die mindestens ein Drittel des Gewichtes der Tablette ausmacht, wurde überraschenderweise gefunden, daß eine wirksame anhaltende Wirkstoff-Freisetzung aus festen Dosierungsformen auch dann erzielbar ist, wenn diese Hydroxypropylmethylzellulosen in diesen Formen in einer Menge von weniger als 1/3 des Gewichts der Dosierungseinheiten vorliegen bzw. insbesondere in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-% enthalten sind.
Aus der Möglichkeit, in einer Dosierungsform mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung weniger als 1/3 deren Gewicht an Trägersubstanz verwenden zu können, ergeben sich zahlreiche Vorteile wie zum Beispiel u. a. die Anwendung kleinerer Tabletten, die wirtschaftlicher und leicht verabreichbar sind. Hochdosierte Arzneimittel, die gewöhnlich zu großen Tabletten führen, lassen sich somit in kleinere Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung bringen.
Zelluloseäther, wie die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Hydroxypropylmethylzellulosen, sind hydrophile Substanzen, die zur Absorbierung von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre neigen. Die Verwendung nur geringer Anteile Zelluloseäther in einer festen Dosierungsform führt deshalb zu niedrigeren Feuchtigkeitsgehalten, wenn diese Dosierungsform der Atmosphäre ausgesetzt wird. Dies ist besonders dann wichtig, wenn der Wirkstoff feuchtigkeitsempfindlich ist und bei Berührung mit Feuchtigkeit Zersetzung und/oder Hydrolyse eintritt. Zu den typischen feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln gehören Azetylsalizylsäure; 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl- 1H-purin-2,6-dion; p-Azetophenetid; 4-Amino-N-[2-(diäthylamino)- athyl]-benzamid; N,N-Diäthylnikotinamid; Polymyxin; Barbiturate; 2′-Deoxy-5-iodouridin; 2,4-Imidazolidindion; N-[1-[N-[N-[N-[N- (N²-L-Asparaginyl-L-arginyl)-L-valyl]-L-tyrosyl]-L-valyl]-L-histidyl-]- L-prolyl]-3-phenyl-L-alanin; Nitroglyzerin; 1,4 : 3,6-Dianhydro-D- glucitol Dinitrat; p-Aminobenzoesäure Äthylester; 6β, 7β-Epoxy- 1αH, 5aH-tropan-3α-ol-(-)tropate; 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidin- carbonsäure Äthylester; 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17- methylmorfinan-6-ol; 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan- 3,6-diol; 0-2-Deoxy-2-(methylamino)-α-L-glucopyranosyl-(1→2)-0-5- deoxy-3-C-formyl-α-L-lyxofuranosyl-(1→4)-N,N′-bis(aminoiminomethyl)- D-streptamin; Ascorbinsäure; Sufonamid Arzneimittel; 1-Butyl-3- (p-tolylsulfonyl)harnstoff; antihistaminische Salze sowie 1-(p-Chlorophenyl)-1-(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan; und 1-(p-Bromophenyl)-1-(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan; 1-m-Hydroxy- α-[(methylamino)methyl]-benzylalkohol; 2-Diphenylmethoxy-N,N- dimethyläthanamin; Penizillin; N,N-Diäthyl-4-methyl-1-piperazin- carboxamid; endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-oktan-3-ol Alkaloide; 9,10-Dihydro-12′-hydroxy-2′-methyl-5′-(phenylmethyl)ergotaman- 3′,6′,18-trion; die Ester der Adrenocortical Steroide sowie 11β,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-phosphat und ähnliches.
Die im erfindungsmäßigen Verfahren verwendeten Hydroxypropylmethylzellulosen können ohne vorherige Befeuchtung oder ähnliche Behandlung verwendet werden und ergeben nach der Vermischung mit einem wirksamen Medikament eine Mischung, die sich durch ausgezeichnete Verpreßbarkeit auszeichnet. Die aus dieser Mischung hergestellten Tabletten sind hart und dicht und zeichnen sich durch geringe Sprödigkeit und anhaltende Freisetzung über längere Zeiträume aus. Eine Behandlung der Trägersubstanz durch Befeuchtung und Trocknung vor der Einarbeitung dieser Substanz in eine Tablette mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung hat auf die Verpreßbarkeit des Polymeren und die Eigenschaften der daraus hergestellten Tabletten eine nur geringfügige oder keine Wirkung.
Arzneimittelformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung, die mit den Hydroxypropylmethylzellulosen erfindungsgemäß hergestellt werden, zeichnen sich durch Stabilität und dadurch aus, daß sich die Freisetzungsgeschwindigkeit auch nach längerer Lagerung nicht verändert. Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten therapeutischen Präparate gewährleisten in den meisten Fällen eine gleichmäßige, reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffes.
Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von 16 bis 24 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50 000 kann als Trägersubstanz allein oder anteilsmäßig in jeder beliebigen Mischung mit anderen Hydroxypropylmethylzellulosen der gleichen Struktur verwendet werden, deren zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht zwar verschieden sein kann, aber mehr als 50 000 betragen muß. Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit verschiedener Struktur und verschiedenem durchschnittlichen Molekulargewicht über 50 000 kann auch in Mischung mit einer hochmolekularen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von 16 bis 24 Gew.-% verwendet werden.
Die Hydroxypropylmethylzellulosen gemäß der vorliegenden Erfindung können auf Wunsch auch mit bis zu 30 Gew.-% einer Mischung einer Hydroxypropylmethylzellulose mit der gleichen oder mit verschiedener Struktur und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50 000 oder mit anderen Zelluloseäthern, wie z. B. Methylzellulose und Natrium­ carboxymethylzellulose, vermischt werden.
Als Wirkstoff ist jede beliebige Art von Arzneimittel geeignet, das örtlich im Mund oder systemisch wirkt, wobei das Mittel im letztgenannten Fall oral verabreicht und ohne Auftreten von Spitzenkonzentrationen in den Magen-Darm-Trakt und in das Blut, die Flüssigkeiten und Gewebe des Körpers übertragen wird. Der Wirkstoff kann alternativ jede Art von Arzneimittel sein, das durch die buccalen Gewebe des Mundes wirkt und direkt in die Blutbahn übertragen wird, wodurch der Leberstoffwechsel beim ersten Durchgang vermieden und die Magen- und Darmflüssigkeiten umgangen werden, die in vielen Fällen auf viele Wirkstoffe eine nachteilige desaktivierende oder zerstörerische Wirkung haben, wenn diese Wirkstoffe nicht mit Hilfe einer enterischen Beschichtung oder dergleichen gegen diese Flüssigkeiten besonders geschützt sind. Als Wirkstoff ist außerdem jede Art Arzneimittel geeignet, das über die rektalen Gewebe in die Blutbahn übertragen werden kann.
Zu den typischen wirksamen Medikamenten gehören beispielsweise Antazida, antipflogistische Substanzen, Koronardilatatoren, zerebrale Dilatatoren, peripherische Gefäßdilatatoren, Antiinfektiva, Psychotropika, antimanische Mittel, Stimulantien, Antihistaminika, Laxativa, Stauungslinderungsmittel, Vitamine, Magen-Darm-Sedativa, Antidiarrhoika, antianginale Mittel, Gefäßdilatatoren, Migränemittel, Antikoagulantien, antithrombotische Mittel, Analgesika, Antipyretika, Hypnotika, Sedativa, Antiemetika, Mittel gegen Übelkeit und Krämpfe, neuromuskulöse Mittel, hyper- und hypoglykämische Mittel, Schilddrüsen- und Antischilddrüsen-Präparate, Diuretika, Spasmolytika, Scheidenrelaxantien, mineralische und nährende Additive, Mittel gegen Fettleibigkeit, Anabolika, Erythropoietika, Antiasthmatika, schleimlösende Mittel, Antitussiva, Mucolytika, Antiurikemika, sowie andere, lokal im Mund wirkende Mittel oder Substanzen wie z. B. lokale Analgetika und Betäubungsmittel usw.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen Hydroxypropylmethylzellulosen sind besonders wirksam für die Herstellung von Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung, die feuchtigkeitsempfindliche Medikamente der im Vorstehenden aufgeführten Art enthalten, wobei jedoch vorausgesetzt wird, daß die vorliegende Erfindung auf unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten, Suppositorien und verpreßte Tabletten anwendbar ist, die im letztgenannten Fall in der Dosierungsform geschluckt werden und nach der Einnahme das wirksame Medikament verordnungsgemäß allmählich und regelmäßig freisetzen, während sie gleichzeitig gegen die normalerweise desaktivierenden Magenflüssigkeiten geschützt sind.
Die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50 000, die in der Dosierungsform mit einer Konzentration von weniger als ein Drittel des Gesamtgewichts dieser Form vorliegt, bildet eine sogenannnte lang anhaltende, sich langsam auflösende Trägersubstanz, die sich dadurch auszeichnet, daß sie im Körper eine schützende, lindernde und puffernde Wirkung ausübt und den pharmazeutischen Wirkstoff befähigt, seine therapeutische Wirkung sofort und über viele Stunden hinweg optimal auszuüben, so daß die gesamte oder im wesentlichen die gesamte Menge des verabreichten medizinischen Wirkstoffes therapeutisch voll ausgenützt bzw. zur Wirkung kommen kann. In diesem unerwartet hohen Wirksamkeitsgrad, der gleichzeitig die Nebenwirkungen des Arzneimittels auf ein Minimum beschränkt, liegt ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung.
Bei der Herstellung von Tabletten, die einen oral verabreichbaren und systemisch absorbierbaren Wirkstoff der vorgenannten Art enthalten, wird die oral einnehmbare Trägersubstanz innig mit dem Medikament vermischt, wobei dieses Medikament in der Form von Pulver oder Granulat oder auch in Lösung vorliegen und verarbeitet werden kann und alle sonstigen, herkömmlicherweise in der Herstellung von Tabletten eingesetzten Zusätze wie beispielsweise Magnesiumstearat, Laktose, Stärke sowie allgemein Bindemittel, Füllstoffe sowie Abbaumittel und dergleichen mitverwendet werden können. Die fertige Mischung, von der zum Beispiel ein für 50 000 Tabletten ausreichender Ansatz zubereitet werden kann, wird anschließend auf herkömmliche Tablettiermaschinen mit Preßdrücken insbesondere von 280 bis 700 kg/cm² tablettiert, wobei auf Grund der Verwendung der besonderen Trägersubstanz gemäß der vorliegenden Erfindung ein Produkt erhalten wird, das die gewünschte Härte, geringe Sprödigkeit, vorbestimmte anhaltende Wirkung und einen regelmäßigen Verlauf der Freisetzung aufweist, so daß das Medikament je nach Tablettengröße, Härte und Zusammensetzung der Trägersubstanz über einen Zeitraum von 1 bis 36 Stunden wirkt.
Auf diese Art und Weise können Tabletten mit anhaltender oder allmählicher Freisetzung ihrer Wirkstoffe im Gegensatz zu den bisher angewandten oder vorgeschlagenen aufwendigeren und komplizierteren Materialien und Verfahren verhältnismäßig einfach und wirtschaftlich industriell hergestellt werden.
Der Feuchtigkeitsgehalt der für die Herstellung der Tabletten mit anhaltender Freisetzung verwendeten Trägersubstanz kann im Bereich von 0,1 bis 10% liegen, wobei jedoch bei der Verwendung von feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten ein Wert im unteren Grenzbereich bevorzugt wird. Falls der Feuchtigkeitsgehalt nicht in den vorgenannten Bereich fällt, kann er mit Hilfe von Umgebungs-, Heiß-, Trocken- oder Naßluft sowie geeigneter Ausrüstungen, einschließlich von Trockenkammern für statische, Konvektions-, Zwangsumlauf- oder Vakuumtrocknung oder anderer bekannter Einrichtungen, auf den erfindungsmäßigen Bereich eingestellt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt der Trägersubstanz während der Tablettierung beeinflußt die Ganzheit der Tablette unter einem gegebenen Preßdruck. Der Feuchtigkeitsgehalt übt jedoch auf die anhaltenden Freisetzungseigenschaften eine nur unwesentliche oder überhaupt keine Wirkung aus und spielt eine nur unwesentliche Rolle im Vergleich zu dem Einfluß, den die chemische Struktur der Trägersubstanz sowie deren Konzentration auf die Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe haben. Auf ähnliche Art und Weise wird die Freisetzungsgeschwindigkeit zumindestens teilweise von der Größe der Tablette oder irgendeines anderen geformten Gegenstandes sowie auch von der Größe des Preßdruckes beeinflußt, während die chemische Struktur der Hydroxypropylmethylzellulose ihre Wirkung überlagert und in der Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit den dominierenden Faktor darstellt.
Der Verlauf der Freisetzung des wirksamen Medikaments aus der erfindungsmäßig vorgesehenen Trägersubstanz kann je nach Art des verwendeten Medikaments und der damit beabsichtigten therapeutischen Wirkung kontrolliert bzw. gesteuert werden. Für unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten oder Tabletten kann die Freisetzung im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis 4 Stunden eingestellt bzw. variiert werden. Für oral verabreichte Tabletten kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf 2 bis 4 Stunden, 4 bis 8 Stunden, 8 bis 10 Stunden, 10 bis 12 Stunden, 15 bis 18 Stunden, 20 bis 24 Stunden usw. je nach Wunsch eingestellt werden. Für vaginale und rektale Suppositorien kann die Freisetzung innerhalb von 2 bis 36 Stunden oder je nach Indikation innerhalb einer kürzeren Zeit erfolgen. Dabei sind die vorbestimmten Freisetzungszeiten außerordentlich zuverlässig und konstante charakteristische Eigenschaften lassen sich mit Sicherheit einhalten. Diese Zuverlässigkeit ist in vielen Fällen medizinisch wichtig und äußerst wichtig vor allem in der Behandlung von Patienten mit koronaren Krankheiten wie z. B. Angina pectoris mit Nitroglyzerin oder bei verwandten Problemen wie Kreislaufstörungen oder anormaler Blutdruck, sowie in der Behandlung von Patienten mit psychotropischen Leiden wie manische Depression oder Schizophrenie.
Die Merkmale der vorliegenden Erfindung sind nicht auf die im nachstehenden beschriebenen Anwendungs- oder Ausführungsbeispiele beschränkt und Variationen liegen für den Fachmann auf diesem Gebiet auf der Hand.
Die in den Beispielen aufgeführten Hydroxypropylmethylzellulosen (HPMC) besitzen folgende Eigenschaften: HPMC K hat einen Methoxygehalt von 19-24 Gew.-% und einen Hydroxypropoxygehalt von 4-12 Gew.-%. Dabei hat HPMC K35 einen 35 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 19 440, HPMC K100 einen 100 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 26 880, HPMC K4M einen 4000 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 89 000, HPMC K15M einen 15 000 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 124 000. HPMC E weist einen Methoxygehalt von 28-30 Gew.-% und einem Hydroxypropoxygehalt von 7,5-12 Gew.-% auf. Dabei hat HPMC E50 einen 50 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 23 000, HPMC E4M einen 4000 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 93 000.
In den Beispielen 1 bis 6 wird die Herstellung von 650 mg Azetylsalizylsäure- (Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung beschrieben.
Beispiel 1 und 2
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 13,2% wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K4M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% und vorbehandelter HPMC K4M hergestellt. Die vorbehandelte Komponente wurde 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschließend in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet.
Die 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschließend Bestandteil 4 zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren vermischt und aus dieser Mischung wurden anschließend auf einer Tablettiermaschine, die mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßstempel ausgerüstet war, mit einem Preßdruck von 280 kg/cm² 2000 kapselförmige Tabletten hergestellt, die auf einer Seite gespalten waren. Die aus nicht vorbehandelter HPMC K4M hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 760 mg und die aus vorbehandelter HPMC K4M gepreßten Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 750 mg. Die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 6,73 bis 7,11 mm bzw. 6,60 bis 6,73 mm.
Die Härte der Tabletten wurde mit einem Pennwalt Stokes Härteprüfgerät ermittelt. Die Sprödigkeit wurde mit einem Erweka Sprödigkeitsprüfgerät (Erweka-Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kreis Offenbach/Main, Bundesrepublik Deutschland) durch Messung des Gewichtsverlusts nach 3 Minuten Drehung ermittelt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde mit Hilfe des in NF XIV, Seite 985 beschriebenen Freisetzungsgeschwindigkeits-Meßgeräts bestimmt. Dazu wurden fünf Tabletten in ein 100 ml Auflösungsfläschchen mit Schraubverschluß gefüllt und anschließend 60 ml einer auf 37°C vorgewärmten, auf den gewünschten pH-Wert eingestellten gepufferten Lösung zugegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und in dem NF-Prüfgerät mit einer Umlaufgeschwindigkeit von 40 ± 2 U/min rotiert. Das Fläschchen wurde mit Zeitabständen von 1 Stunde geöffnet und die überstehende Flüssigkeit durch ein Sieb gegeben und gesammelt. Die so gesammelte Flüssigkeit wurde dann quantitativ in einen 100 ml volumetrischen Meßkolben gefüllt. Die Tabletten auf dem Sieb und das Fläschchen wurden mit entionisiertem Wasser gespült und die Waschlauge wurde im Meßkolben zugegeben. Die gewaschenen Tabletten wurden mit Hilfe der nächsten gepufferten Lösung wieder vom Sieb in das Fläschchen eingebracht und das verschlossene Fläschchen wurde dann wieder für den nächsten Zeitraum von einer Stunde im Bad rotiert. Die gepufferten Lösungen wurden nach dem folgenden Versuchsplan eingesetzt:
Die von den Tabletten getrennten Lösungen wurden für die Bestimmung der von den Tabletten freigesetzten Wirkstoffkonzentrationen analysiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis mindestens 90% der Tablette aufgelöst und/oder der Wirkstoff oder das Medikament im wesentlichen restlos freigesetzt war.
Die 650 ml Aspirintabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf:
Obwohl die aus vorbehandelter und nicht vorbehandelter HPMC K4M hergestellten Tabletten mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes vergleichbare Eigenschaften und Freisetzungsgeschwindigkeiten zeigten, hat sich gezeigt, daß die Lagerstabilität der mit der vorbehandelten Trägersubstanz hergestellten Aspirintabletten ungefähr 18 Monate, aber die der mit dem nicht vorbehandelten Trägermaterial hergestellten Tabletten über 3 Jahre betrug.
Beispiel 3 und 4
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit 9,0% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden aus vorbehandelter HPMC K4M, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und dann in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet wurde, sowie aus vorbehandelter HPMC K4M, die in einer Trockenkammer bei 99°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,3% getrocknet wurde, hergestellt.
Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandtteile wurden wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßstempel mit 280 kg/cm² Preßdruck verpreßt, wobei aus der Mischung mit der behandelten HPMC K4M 10 000 kapselförmige, auf einer Seite gespaltene Tabletten und aus der Mischung mit der behandelten und getrockneten HPMC K4M 1000 kapselförmige Tabletten hergestellt wurden.
Die aus der behandelten HPMC K4M gepreßten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 724 mg und eine Dicke von 6,35 bis 6,60 mm, während die aus der behandelten und getrockneten HPMC 4M hergestellten Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 714 mg und eine Dicke von 6,35 bis 6,60 mm aufwiesen.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit der 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 5
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 2,7% Hydroxypropylmethylzellulose E4M (HPMC E4M) und 6,3% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.
Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil 1 wurde in eine Tüte gefüllt. Die Bestandteile 2 und 3 wurden zugegeben und mit Bestandteil 1 vermischt. Die Bestandteile 4 und 5 wurden dann 20 Minuten mit der Mischung von Bestandteilen 1, 2 und 3 unter Rühren vermischt und die so erhaltene Mischung auf einer Tablettiermaschine mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² zu 1000 kapselförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 717 mg; die Dicke lag im Bereich von 6,35 bis 6,60 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 6
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit 2,7% Hydroxypropylmethylzellulose E50 (HPMC E50) Gehalt und 6,3% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.
Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 5 beschrieben vermischt und die Mischung mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßwerkzeug mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² zu 1000 kapselförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 717 mg und die Dicke lag im Bereich von 6,35 bis 6,60 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß mit Mischungen von Hydroxypropylmethylzellulosen wirksame Freisetzungsgeschwindigkeiten erzielt werden, wenn mindestens eines der Polymeren ein Molekulargewicht von über 50 000 aufweist.
In den Beispielen 7 bis 12 wird die Herstellung von 3,7-Dihydro- 1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten (300 mg) mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beschrieben.
Beispiel 7
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 19,4% wurden aus vorbehandelter HPMC K4M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% hergestellt.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurden die Bestandteile 3 und 4 zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² 500 kapselförmige, einseitig gespaltene Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 392 mg und die Dicke lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 8
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit einem 19,4% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K15M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% hergestellt.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² zu 500 kapselförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht der Tabletten betrug 388 mg, die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 9
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 17,0% und einem Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt von 7,3% wurden aus den nicht vorbehandelten Polymeren hergestellt, die je einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% aufwiesen.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt, wobei die vorgemischten HPMC K4M und HPMC K15M dem Theophyllin zugegeben und nach der Vermischung dieser Bestandteile die Bestandteile 4 und 5 beigemischt wurden. Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² 1000 kapselförmige Tabletten gepreßt, die ein durchschnittliches Gewicht von 406 mg und eine Dicke von 4,9 bis 5,16 mm aufwiesen.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
Beispiel 10
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 22,4% wurden mit HPMC K4M zubereitet, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschließend bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5% getrocknet worden war.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und die so erhaltene Mischung wurde dann mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Druck von 350 kg/cm² zu 2000 kapselförmigen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 400 mg und die Dicke lag im Bereich von 4,7 bis 4,95 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit von Theophyllin 300 mg Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiele 11 und 12
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten, die 19,4% der niedermolekularen Hydroxypropylmethylzellulose K35 (HPMC K35) oder Hydroxypropylmethylzellulose K100 (HPMC K100) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt. Der Feuchtigkeitsgehalt dieser Hydroxypropylmethylzellulosen lag im Bereich von 2 bis 3%.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßwerkzeug mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² zu 500 kapselförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht der mit HPMC K35 erzeugten Tabletten betrug 390 mg und das der mit HPMC K100 hergestellten Tabletten belief sich auf 379 mg. Die Dicke der erstgenannten Tabletten lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm und die der letztgenannten im Bereich von 4,44 bis 4,70 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
Diese Ergebnisse zeigen, daß Hydroxypropylmethylzellulosen mit einem Methoxylgehalt von 19 bis 24 Gew.-% als einzige Komponente der Trägersubstanz unwirksam sind, wenn ihr zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht unter 50 000 liegt.
Die Beispiele 13 bis 15 beschreiben die Herstellung von 80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung.
Beispiel 13
80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 13,5% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 5,8% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus den nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.
Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 2 und 3 wurden vorgemischt und dann dem Bestandteil 1 zugegeben. Diese Bestandteile wurden dann 15 Minuten unter Rühren vermischt. Dieser Mischung wurde anschließend eine Mischung der Bestandteile 4 und 5 zugegeben, die vorher durch ein Sieb mit Maschenweite 20 filtriert worden war. Die so erhaltene Mischung wurde dann 20 Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² 2000 kapselförmige Spalttabletten gepreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 422 mg, die Dicke lag im Bereich von 4,62 bis 4,88 mm.
Die Härte und Sprödigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat- Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten pH-Werte aufwiesen.
Beispiel 14
80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten, die 5,8% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 13,5% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPCM K15M) enthielten, wurden aus den nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, die Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2 bis 3 aufwiesen.
Diese 80 mg Isosorbid dinitrat Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Mischung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Druck von 420 kg/cm² 2000 kapselförmige Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 414 mg und die Dicke lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 15
80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 9,6% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 9,6% Hydroxypropylmethylzellulose E4M (HPCM E4M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 2,8% Feuchtigkeitsgehalt und nicht vorbehandelter HPMC E4M mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.
Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen gepreßt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 13 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 420 kg/cm² 1000 kapselförmige Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 418 mg; die Dicke lag im Bereich von 4,80 bis 4,95 mm
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
In den Beispielen 16 bis 19 wird die Herstellung von 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung beschrieben.
Beispiel 16
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 24,8% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus HPMC K15M hergestellt, die 24 Stunden einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt worden war und dann in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet wurde.
Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschließend Bestandteil 4 zugegeben. Nach 20 Minuten Vermischung unter Rühren wurden aus der so erhaltenen Mischung mit einem 10,32 mm Preßwerkzeug mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 runde, auf einer Seite abgeflachte und gespaltene Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 395 mg; die Dicke lag im Bereich von 3,4 mm bis 3,55 mm.
Die Härte und Sprödigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat- Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die auf die in der Tabelle eingestellten pH-Werte eingestellt worden waren.
Beispiel 17
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 14,2% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden mit HPMC K15M hergestellt, die in einer 85% Befeuchtungskammer befeuchtet und anschließend bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet worden war.
Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm Preßwerkzeug mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 runde, abgeflachte Tabletten gepreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 354 mg; die Dicke lag im Bereich von 3,94 mm bis 4,19 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurde wie in Beispiel 16 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 18
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 19,9% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K15M mit 1,5% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.
Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm Kegelwerkzeug mit abgeflachter Stirnseite mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 weiße, runde Tabletten hergestellt. Das Durchschnittsgewicht dieser Tabletten betrug 380 mg; die Dicke lag im Bereich von 4,32 bis 4,57 mm. Die Härte der Tabletten betrug 6,0 bis 6,5 kg.
Beispiel 19
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 19,9% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 2,0% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.
Diese Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen gepreßt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm Kegelwerkzeug mit abgeflachter Stirnseite 1000 weiße runde Tabletten hergestellt. Das durchschnittliche Gewicht dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten betrug 376 mg; die Dicke lag im Bereich von 4,19 bis 4,32 mm und die Härte betrug 6,0 kg.
In den Beispielen 20 bis 22 wird die Herstellung von Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beschrieben.
Beispiel 20 und 21
6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 24% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter HPMC mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt sowie vorbehandelte HPMC K4M hergestellt, die letztere befeuchtet und anschließend wie vorstehend beschrieben bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet worden war.
Diese 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 wurden vermischt und durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben. Die bereits vermischten Bestandteile 5, 6 und 7 wurden ebenfalls durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben und anschließend mit der Mischung der anderen Bestandteile vermischt. Nach 20 Minuten Vermischung unter Rühren wurde die Mischung mit einem 7,14 mm Preßwerkzeug verpreßt, wobei aus der Mischung mit nicht vorbehandelter HPMC K4M 2000 rosafarbene, rund und konkav geformte, einseitig gespaltene Tabletten, und aus der Mischung mit vorbehandelter HPMC K4M 3000 gleichartige Tabletten hergestellt wurden.
Die mit der nicht vorbehandelten HPMC K4M hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 150 mg und eine Dicke im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm; die mit der vorbehandelten HPMC K4M gepreßten Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 148 mg und eine Dicke im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm auf.
Die Härte und Sprödigkeit dieser 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurde wie üblich ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die auf die gleichen pH-Werte eingestellt worden waren, wie sie in Beispiel 13 für die Isosorbid-dinitrat-Tabletten angegeben sind.
Beispiel 22
5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 11,1% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 1,6% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.
Diese 5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben. Bestandteil 2 wurde zugegeben und vermischt und dann wurde Bestandteil 3 zugegeben. Eine Mischung der Bestandteile 4, 5 u. 6 wurde zugesetzt und beigemischt. Diese Mischung wurde mit einem 6,35 mm Konkav-Werkzeug zu 5000 weißen, runden Buccal-Tabletten verpreßt.
Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 120 mg, die Dicke lag im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm.
Beispiel 23
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 5,5 mg α-(1-Aminoethyl)benzylalkohol (Phenylpropanolamin) Buccal- Tabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 25,8% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) enthielten, wobei diese HPMC K4M vor der Verarbeitung in einer Befeuchtungskammer 24 Stunden bei 85% relativer Luftfeuchtigkeit befeuchtet und anschließend bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5% getrocknet wurde.
Diese 5,5 mg Phenylpropanolamin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 wurden vermischt. Dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und die Mischung 10 Minuten unter Rühren vermischt. Anschließend wurde Bestandteil 6 zugegeben und die Vermischung weitere 20 Minuten fortgesetzt. Aus dieser Mischung wurden dann mit einem 6,35 mm Konkav-Preßstempel mit 350 kg/cm² Preßdruck 2000 weiße, runde Buccal-Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 78 mg; die Dicke lag im Bereich von 2,67 bis 2,79 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Buccal-Tabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Beispiel 24
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 600 mg Kaliumchlorid- Lutschtabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 24,8% unbehandelte Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten.
Diese 600 mg Lutschtabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschenweite 40 (40 Mesh) gegeben. Dann wurde Bestandteil 2 zugegeben und mit Bestandteil 1 vermischt. Bestandteil 3 wurde dann ebenfalls durch ein Sieb mit Maschenweite 40 gegeben und anschließend 20 Minuten mit den Bestandteilen 1 und 2 vermischt.
Aus dieser Mischung wurden mit einem 11,11 mm tiefen Hohlpreßstempel mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 runde, weiß melierte Lutschtabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Lutschtabletten betrug 810 mg; die Dicke lag im Bereich von 6,45 bis 6,73 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Lutschtabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
In den Beispielen 25 bis 27 werden Mischungen bzw. Zusammenstellungen beschrieben, die antiphlogistische Arzneimittel wie 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen), 2-(2-Fluoro-4- biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen), [o-(2,6-Dichloroanilino)- phenyl]essigsäure (Diclofenac), 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-1H-indol-3-essigsäure (Indomethazin) und 6-Methoxy-α- methyl-2-naphthalinessigsäure (Naproxen) enthalten.
Beispiel 25
700 mg 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 9,5% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 9,0% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2,0 bis 3,0% hergestellt.
Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Diese Tabletten wurden mit 19,05 × 7,62 mm kapselförmigen, halbierten Preßwerkzeugen und ungefähr 280 kg/cm² Preßdruck gepreßt. Die so erhaltenen Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 893 mg und eine Härte im Bereich von 8 bis 10 kg auf.
Beispiel 26
200 mg 2-(2-Fluoro-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 12,4% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 10,2% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis 3,0% lagen.
Die einzelnen Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Tabletten wurden mit kapselförmigen, halbierten 7,13 × 15,88 mm Preßwerkzeugen mit einem Preßdruck von 280 bis 420 kg/cm² gepreßt; das durchschnittliche Gewicht der einzelnen Tabletten betrug 270 mg und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.
Beispiel 27
100 mg [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]essigsaure (Diclofenac) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 8,5% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 12,8% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit diesen nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis 3,0% lagen.
Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung gepreßt:
Diese Tabletten wurden mit runden 7,14 mm Konkavwerkzeugen mit einem Preßdruck von 280 bis 420 kg/cm² gepreßt; das Gewicht der einzelnen Tablette betrug 144 mg und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.
Die vorstehenden Ausführungen und Angaben stellen Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung dar, die in keinem Fall als eine Einschränkung dieser Erfindung anzusehen sind, da viele Wirkstoffe oder wirksame Medikamente verschiedener Art erfindungsgemäß in die Trägersubstanz unter der Voraussetzung eingearbeitet werden können, daß sie vom Blut oder Gewebe aus dem Darmtrakt im allgemeinen und anderen Oberflächen und Teilen des Körpers absorbiert werden können. Die in unserer US-PS 43 69 172 angegebenen Medikamente können auch in der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung gelangen und werden hiermit bezugsweise zum Teil der vorliegenden Erfindung gemacht. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung anderer Dosierungs- oder Applikationsformen für Mittel mit anhaltender Freisetzung wie zum Beispiel vaginale oder rektale Suppositorien. Die Lutschtabletten und Tabletten wirken insbesondere im oralen, oropharyngealen und pharyngealen Bereich. Die Gesamtdosis unterliegt den gewöhnlichen medizinischen Erwägungen oder ärztlichen Verordnungen, wobei bei der Einarbeitung ausreichend hoher Dosen Wirkstoff in die Dosierungseinheit sowohl systemische als auch lokale Wirkungen erzielt werden, durch die der behandelte pathologische Zustand oder die behandelte Krankheit geheilt oder kontrolliert werden kann.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen, festen Dosierungseinheit, mit regelmäßigem und anhaltendem Verlauf der Wirkstoff-Freisetzung nach deren Verabreichung, durch die Verpressung und Verformung einer Mischung, enthaltend ein therapeutisch wirksames Medikament und Hydroxypropylmethylzellulose als Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, daß Trägermaterial weniger als 1/3 des Gewichtes der festen Dosierungseinheit darstellt und aus mindestens einer Hydroxypropylmethylzellulose besteht, die einen Methoxygehalt von 16 bis 24 Gew.-%, einen Hydroxypropoxygehalt von 4 bis 32 Gew.-% und ein zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 50 000 aufweist oder worin die Trägersubstanz aus einer Mischung aus mindestens einer dieser Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 30 Gew.-% der Mischung entweder einer Hydroxypropylmethylzellulose mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50 000 oder anderen Zelluloseäthern besteht.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 50 000 und 0 bis 30 Gew.-% anderen Zelluloseäthern, insbesondere Natriumcarboxymethylzellulose, besteht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 50 000 und 0 bis 30 Gew.-% anderen Zelluloseäthern, insbesondere Methylzellulose, besteht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Medikament eine feuchtigkeitsempfindliche Substanz ist.
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