DE3309516C2 - - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten,
die aus einem therapeutisch wirksamen Medikament und einer
Trägersubstanz zusammengesetzt und durch einem regelmäßigen
und anhaltenden Verlauf der Wirkstoff-Freisetzung nach der
Verabreichung gekennzeichnet sind. M. a. Worten bezieht sich
die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung
geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten unter
Verwendung einer Trägersubstanz, die im wesentlichen oder
vorwiegend aus Hydroxypropylmethylzellulose besteht, deren
chemische Struktur und Molekulargewicht derart sind, daß diese
Substanz nur in verhältnismäßig niedrigen Konzentrationen zur
Verwendung in therapeutischen Präparaten mit anhaltender
Wirkstoff-Freisetzung eingesetzt werden muß.
Hydroxypropylmethylzellulosen sind im Handel in unterschiedlichen
Qualitäten unter verschiedenen Handelsbezeichnungen
erhältlich und beruhen auf den verschiedenen Methoxy- und
Hydroxypropoxygehalten und Molekulargewichten, wobei die nach
der in ASTM D-2363-72 beschriebenen Methode bestimmten Methoxygehalte
im Bereich von 16,5 bis 30 Gew.-% und die
Hydroxypropoxygehalte im Bereich von 4 bis 32 Gew.-%
liegen.
Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethylzellulosen
beruhen auf den Viskositäten 2%iger wäßriger Lösungen
bei 20°C. Die Viskositäten liegen im Bereich von 15 cps bis 30 000
cps und stellen zahlenmäßig durchschnittliche Molekulargewichte
im Bereich von ungefähr 10 000 bis über 150 000 dar (berechnet
unter Zugrundelegung der im "Handbook of Methocel Cellulose Ether
Products" (The Dow Chemical Co., 1974) veröffentlichten Daten.
Bei einer festen Dosierungseinheit und Darreichungsform, die aus
einer Mischung eines Medikaments und einer Trägersubstanz
zusammengesetzt ist, bei der es sich um die niedermolekulare
Hydroxypropylmethylzellulose mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von 23 000, einem Methoxygehalt von 28
bis 30 Gew.-% und einem Hydroxypropoxygehalt von weniger
als 9 Gew.-% handelt (vgl. US-PS 38 70 790), wird das Medikament sehr schnell
freigesetzt, sowie es mit den wäßrigen Flüssigkeiten des Mundes
oder Magen-Darm-Traktes in Berührung kommt. Demgegenüber wird
eine wirksame Tablette mit "anhaltender Freisetzung" erhalten
durch Mischung eines Medikaments mit einer Modifizierung der
Hydroxypropylmethylzellulose, allein oder in Mischung mit anderen
Zelluloseäthern. Nach den Angaben von Lowey und Stafford (US-
PS 38 70 790) sowie auch von Schor (US-PS 42 26 849)
wird die Modifizierung dadurch erzielt, daß die
niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose hoher Feuchtigkeit
ausgesetzt und in der Luft getrocknet wird.
In unserer ebenfalls schwebenden, am 18. Dezember 1981 eingereichten
U.S. Patentanmeldung Nr. 3 32 348 wird offenbart, daß
wirksame therapeutische Präparate mit anhaltender Freisetzung
durch Verwendung einer Trägersubstanz hergestellt werden können,
die aus Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxygehalt
von 9 bis 12 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von weniger als 50 000 besteht.
Diese Trägersubstanz besitzt ohne Behandlung oder Modifizierung
die charakteristische Eigenschaft einer anhaltenden Freisetzung.
Von Christenson und Huber (US-PS 35 90 117) wurde
berichtet, daß mit hochviskoser - d. h. 15 000 cps - Hydroxypropylmethylzellulose
keine befriedigende, lang anhaltende Lutschtablette
hergestellt werden konnte, weil diese Lutschtablette
im Mund abblätterte, anstatt sich gleichmäßig aufzulösen.
Von Christenson und Dale (US-PS 30 65 143) wurde
für die Herstellung einer "Tablette mit anhaltender Freisetzung"
die Verwendung bestimmter hochmolekularer hydrophiler Gummiarten
einschließlich der Hydroxypropylmethylzellulosen offenbart. Die
Tablette bestand im wesentlichen aus einer Mischung eines Medikaments
mit mindestens einem Drittel Gewichtsteil der Tablette
hydrophiles Gummi, das bei der Berührung mit den wäßrigen
Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes bei 37°C sehr schnell Wasser
absorbierte und quoll und dadurch auf der Oberfläche der Tablette
eine "weiche, schleimige Gelschranke" bildete.
Die von Christenson und Dale angegebenen Hydroxypropylmethylzellulosen
mit hohem Molekulargewicht, die in einer Menge verwendet
werden, die mindestens ein Drittel des Gewichts der Tablette
ausmacht, schließen einem 4000 cps Viskositätsgrad ein mit
einem Methoxygehalt von 28 bis 30 Gew.-%, einem Hydroxypropoxygehalt
von 7,5 bis 12 Gew.-% und einem zahlenmäßig
durchschnittlichen Molekulargewicht von 93 000, sowie
4000 cps und 15 000 cps Viskositätsgrad. Sie besitzen ein
zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von 89 000 bzw.
124 000, einem Methoxygehalt von 19 bis 24 Gew.-% und
einen Hydroxypropoxygehalt von 4 bis 12 Gew.-%.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die weitere Verbesserung
eines Verfahrens, in dem Hydroxypropylmethylzellulosen als
Trägersubstanzen für die Herstellung fester pharmazeutischer
Dosierungseinheiten und Darreichungsformen mit anhaltender
Wirkstoff-Freisetzung Verwendung finden, die insbesondere
feuchtigkeitsempfindliche und/oder hochdosierte Medikamente
enthalten.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung nämlich, die Bereitstellung
des erwähnten Verfahrens, ist durch die Verwendung einer Trägersubstanz
gekennzeichnet, die sich durch höhere Stabilität und
Härte, geringere Sprödigkeit und verminderte Wasserlöslichkeit
sowie durch eine anhaltende Wirkstoff-Freisetzung aus Hydroxypropylmethylzellulose
auszeichnet und insbesondere zur Verwendung
in Verbindung mit feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten geeignet
ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, d. h. die Bereitstellung
eines Verfahrens, ist zudem durch die Verwendung einer Trägersubstanz
gekennzeichnet, die, bezogen auf das Gewicht der festen
Dosierungseinheit, in einer Menge von weniger als 1/3
enthalten ist und dadurch die Herstellung kleinerer Einheiten
ermöglicht, die leichter verabreicht werden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, d. h. die Bereitstellung
eines Verfahrens, ist demnach durch die Verwendung einer Trägersubstanz
gekennzeichnet, die hochdosierte Medikamente in Dosierungsformen
mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung enthält.
Es wurde jetzt gefunden, daß diese Verbesserungen in einem unter
Verwendung einer Trägersubstanz durchgeführten Herstellungsverfahren
dadurch erzielt werden können, daß als Trägersubstanz eine
solche verwendet wird, wie sie im Anspruch 1 definiert wird.
Gegenüber den bekannten, mit Hydroxypropylmethylzellulosen durchgeführten
Verfahren gemäß US-PS 30 65 143, 38 70 790
und 42 26 849 lassen sich dadurch wichtige Vorteile und Verbesserungen
erzielen.
Im Gegensatz zu der in US-PS 30 65 143 enthaltenen
Offenbarung, daß diese Hydroxypropylmethylzellulosen in einer
Tablette mit anhaltender Freisetzung in einer Menge vorliegen
müssen, die mindestens ein Drittel des Gewichtes der Tablette
ausmacht, wurde überraschenderweise gefunden, daß eine wirksame
anhaltende Wirkstoff-Freisetzung aus festen Dosierungsformen auch
dann erzielbar ist, wenn diese Hydroxypropylmethylzellulosen in
diesen Formen in einer Menge von weniger als 1/3 des Gewichts der
Dosierungseinheiten vorliegen bzw. insbesondere in einer Menge
von 5 bis 30 Gew.-% enthalten sind.
Aus der Möglichkeit, in einer Dosierungsform mit anhaltender
Wirkstoff-Freisetzung weniger als 1/3 deren Gewicht an Trägersubstanz
verwenden zu können, ergeben sich zahlreiche Vorteile
wie zum Beispiel u. a. die Anwendung kleinerer Tabletten, die
wirtschaftlicher und leicht verabreichbar sind. Hochdosierte
Arzneimittel, die gewöhnlich zu großen Tabletten führen, lassen
sich somit in kleinere Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung
bringen.
Zelluloseäther, wie die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
Hydroxypropylmethylzellulosen, sind hydrophile Substanzen, die
zur Absorbierung von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre neigen. Die
Verwendung nur geringer Anteile Zelluloseäther in einer festen
Dosierungsform führt deshalb zu niedrigeren Feuchtigkeitsgehalten,
wenn diese Dosierungsform der Atmosphäre ausgesetzt wird. Dies
ist besonders dann wichtig, wenn der Wirkstoff feuchtigkeitsempfindlich
ist und bei Berührung mit Feuchtigkeit Zersetzung und/oder
Hydrolyse eintritt. Zu den typischen feuchtigkeitsempfindlichen
Arzneimitteln gehören Azetylsalizylsäure; 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-
1H-purin-2,6-dion; p-Azetophenetid; 4-Amino-N-[2-(diäthylamino)-
athyl]-benzamid; N,N-Diäthylnikotinamid; Polymyxin; Barbiturate;
2′-Deoxy-5-iodouridin; 2,4-Imidazolidindion; N-[1-[N-[N-[N-[N-
(N²-L-Asparaginyl-L-arginyl)-L-valyl]-L-tyrosyl]-L-valyl]-L-histidyl-]-
L-prolyl]-3-phenyl-L-alanin; Nitroglyzerin; 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-
glucitol Dinitrat; p-Aminobenzoesäure Äthylester; 6β, 7β-Epoxy-
1αH, 5aH-tropan-3α-ol-(-)tropate; 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidin-
carbonsäure Äthylester; 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-
methylmorfinan-6-ol; 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-
3,6-diol; 0-2-Deoxy-2-(methylamino)-α-L-glucopyranosyl-(1→2)-0-5-
deoxy-3-C-formyl-α-L-lyxofuranosyl-(1→4)-N,N′-bis(aminoiminomethyl)-
D-streptamin; Ascorbinsäure; Sufonamid Arzneimittel; 1-Butyl-3-
(p-tolylsulfonyl)harnstoff; antihistaminische Salze sowie
1-(p-Chlorophenyl)-1-(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan; und
1-(p-Bromophenyl)-1-(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan; 1-m-Hydroxy-
α-[(methylamino)methyl]-benzylalkohol; 2-Diphenylmethoxy-N,N-
dimethyläthanamin; Penizillin; N,N-Diäthyl-4-methyl-1-piperazin-
carboxamid; endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-oktan-3-ol Alkaloide;
9,10-Dihydro-12′-hydroxy-2′-methyl-5′-(phenylmethyl)ergotaman-
3′,6′,18-trion; die Ester der Adrenocortical Steroide sowie
11β,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-phosphat und
ähnliches.
Die im erfindungsmäßigen Verfahren verwendeten Hydroxypropylmethylzellulosen
können ohne vorherige Befeuchtung oder ähnliche Behandlung
verwendet werden und ergeben nach der Vermischung mit einem
wirksamen Medikament eine Mischung, die sich durch ausgezeichnete
Verpreßbarkeit auszeichnet. Die aus dieser Mischung hergestellten
Tabletten sind hart und dicht und zeichnen sich durch geringe
Sprödigkeit und anhaltende Freisetzung über längere Zeiträume aus.
Eine Behandlung der Trägersubstanz durch Befeuchtung und Trocknung
vor der Einarbeitung dieser Substanz in eine Tablette mit anhaltender
Wirkstoff-Freisetzung hat auf die Verpreßbarkeit des Polymeren und
die Eigenschaften der daraus hergestellten Tabletten eine nur
geringfügige oder keine Wirkung.
Arzneimittelformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung, die
mit den Hydroxypropylmethylzellulosen erfindungsgemäß hergestellt
werden, zeichnen sich durch Stabilität und dadurch aus,
daß sich die Freisetzungsgeschwindigkeit auch nach längerer
Lagerung nicht verändert. Die nach der vorliegenden Erfindung
hergestellten therapeutischen Präparate gewährleisten in den
meisten Fällen eine gleichmäßige, reproduzierbare Freisetzung
des Wirkstoffes.
Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von
16 bis 24 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von über 50 000 kann als Trägersubstanz
allein oder anteilsmäßig in jeder beliebigen Mischung mit
anderen Hydroxypropylmethylzellulosen der gleichen Struktur
verwendet werden, deren zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht
zwar verschieden sein kann, aber mehr als 50 000
betragen muß. Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit verschiedener
Struktur und verschiedenem durchschnittlichen Molekulargewicht
über 50 000 kann auch in Mischung mit einer hochmolekularen
Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von 16 bis
24 Gew.-% verwendet werden.
Die Hydroxypropylmethylzellulosen gemäß der vorliegenden Erfindung
können auf Wunsch auch mit bis zu 30 Gew.-% einer
Mischung einer Hydroxypropylmethylzellulose mit der gleichen
oder mit verschiedener Struktur und einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von weniger als 50 000 oder mit
anderen Zelluloseäthern, wie z. B. Methylzellulose und Natrium
carboxymethylzellulose, vermischt werden.
Als Wirkstoff ist jede beliebige Art von Arzneimittel geeignet,
das örtlich im Mund oder systemisch wirkt, wobei das Mittel
im letztgenannten Fall oral verabreicht und ohne Auftreten
von Spitzenkonzentrationen in den Magen-Darm-Trakt und in
das Blut, die Flüssigkeiten und Gewebe des Körpers übertragen
wird. Der Wirkstoff kann alternativ jede Art von Arzneimittel
sein, das durch die buccalen Gewebe des Mundes wirkt und
direkt in die Blutbahn übertragen wird, wodurch der Leberstoffwechsel
beim ersten Durchgang vermieden und die Magen-
und Darmflüssigkeiten umgangen werden, die in vielen Fällen
auf viele Wirkstoffe eine nachteilige desaktivierende oder
zerstörerische Wirkung haben, wenn diese Wirkstoffe nicht
mit Hilfe einer enterischen Beschichtung oder dergleichen
gegen diese Flüssigkeiten besonders geschützt sind. Als Wirkstoff
ist außerdem jede Art Arzneimittel geeignet, das
über die rektalen Gewebe in die Blutbahn übertragen werden
kann.
Zu den typischen wirksamen Medikamenten gehören beispielsweise
Antazida, antipflogistische Substanzen, Koronardilatatoren,
zerebrale Dilatatoren, peripherische Gefäßdilatatoren, Antiinfektiva,
Psychotropika, antimanische Mittel, Stimulantien,
Antihistaminika, Laxativa, Stauungslinderungsmittel, Vitamine,
Magen-Darm-Sedativa, Antidiarrhoika, antianginale Mittel,
Gefäßdilatatoren, Migränemittel, Antikoagulantien,
antithrombotische Mittel, Analgesika, Antipyretika, Hypnotika,
Sedativa, Antiemetika, Mittel gegen Übelkeit und Krämpfe,
neuromuskulöse Mittel, hyper- und hypoglykämische Mittel,
Schilddrüsen- und Antischilddrüsen-Präparate, Diuretika,
Spasmolytika, Scheidenrelaxantien, mineralische und nährende
Additive, Mittel gegen Fettleibigkeit, Anabolika, Erythropoietika,
Antiasthmatika, schleimlösende Mittel, Antitussiva,
Mucolytika, Antiurikemika, sowie andere, lokal im Mund
wirkende Mittel oder Substanzen wie z. B. lokale Analgetika und
Betäubungsmittel usw.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen Hydroxypropylmethylzellulosen
sind besonders wirksam für die Herstellung von Dosierungsformen mit
anhaltender Wirkstoff-Freisetzung, die feuchtigkeitsempfindliche
Medikamente der im Vorstehenden aufgeführten Art enthalten,
wobei jedoch vorausgesetzt wird, daß die vorliegende Erfindung
auf unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten, Suppositorien
und verpreßte Tabletten anwendbar ist, die im letztgenannten
Fall in der Dosierungsform geschluckt werden und
nach der Einnahme das wirksame Medikament verordnungsgemäß
allmählich und regelmäßig freisetzen, während sie gleichzeitig
gegen die normalerweise desaktivierenden Magenflüssigkeiten
geschützt sind.
Die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxylgehalt von
16 bis 24 Gew.-% und einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von über 50 000, die in der Dosierungsform
mit einer Konzentration von weniger als ein Drittel
des Gesamtgewichts dieser Form vorliegt, bildet eine
sogenannnte lang anhaltende, sich langsam auflösende Trägersubstanz,
die sich dadurch auszeichnet, daß sie im Körper
eine schützende, lindernde und puffernde Wirkung ausübt
und den pharmazeutischen Wirkstoff befähigt, seine therapeutische
Wirkung sofort und über viele Stunden hinweg
optimal auszuüben, so daß die gesamte oder im wesentlichen
die gesamte Menge des verabreichten medizinischen Wirkstoffes
therapeutisch voll ausgenützt bzw. zur Wirkung kommen kann.
In diesem unerwartet hohen Wirksamkeitsgrad, der gleichzeitig
die Nebenwirkungen des Arzneimittels auf ein Minimum beschränkt,
liegt ein besonderer Vorteil der vorliegenden
Erfindung.
Bei der Herstellung von Tabletten, die einen oral verabreichbaren
und systemisch absorbierbaren Wirkstoff der vorgenannten
Art enthalten, wird die oral einnehmbare Trägersubstanz innig
mit dem Medikament vermischt, wobei dieses Medikament in
der Form von Pulver oder Granulat oder auch in Lösung vorliegen
und verarbeitet werden kann und alle sonstigen, herkömmlicherweise
in der Herstellung von Tabletten eingesetzten Zusätze
wie beispielsweise Magnesiumstearat, Laktose, Stärke sowie
allgemein Bindemittel, Füllstoffe sowie Abbaumittel und dergleichen
mitverwendet werden können. Die fertige Mischung,
von der zum Beispiel ein für 50 000 Tabletten ausreichender
Ansatz zubereitet werden kann, wird anschließend auf herkömmliche
Tablettiermaschinen mit Preßdrücken insbesondere von 280
bis 700 kg/cm² tablettiert, wobei auf Grund der Verwendung
der besonderen Trägersubstanz gemäß der vorliegenden Erfindung
ein Produkt erhalten wird, das die gewünschte Härte, geringe
Sprödigkeit, vorbestimmte anhaltende Wirkung und einen regelmäßigen
Verlauf der Freisetzung aufweist, so daß das Medikament
je nach Tablettengröße, Härte und Zusammensetzung der Trägersubstanz
über einen Zeitraum von 1 bis 36 Stunden wirkt.
Auf diese Art und Weise können Tabletten mit anhaltender
oder allmählicher Freisetzung ihrer Wirkstoffe im Gegensatz
zu den bisher angewandten oder vorgeschlagenen aufwendigeren
und komplizierteren Materialien und Verfahren verhältnismäßig
einfach und wirtschaftlich industriell hergestellt
werden.
Der Feuchtigkeitsgehalt der für die Herstellung der Tabletten
mit anhaltender Freisetzung verwendeten Trägersubstanz kann
im Bereich von 0,1 bis 10% liegen, wobei jedoch bei der
Verwendung von feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten ein
Wert im unteren Grenzbereich bevorzugt wird. Falls der
Feuchtigkeitsgehalt nicht in den vorgenannten Bereich fällt,
kann er mit Hilfe von Umgebungs-, Heiß-, Trocken- oder Naßluft
sowie geeigneter Ausrüstungen, einschließlich von Trockenkammern
für statische, Konvektions-, Zwangsumlauf- oder
Vakuumtrocknung oder anderer bekannter Einrichtungen, auf
den erfindungsmäßigen Bereich eingestellt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt
der Trägersubstanz während der Tablettierung beeinflußt
die Ganzheit der Tablette unter einem gegebenen Preßdruck.
Der Feuchtigkeitsgehalt übt jedoch auf die anhaltenden
Freisetzungseigenschaften eine nur unwesentliche oder überhaupt
keine Wirkung aus und spielt eine nur unwesentliche Rolle im
Vergleich zu dem Einfluß, den die chemische Struktur der
Trägersubstanz sowie deren Konzentration auf die Freisetzungsgeschwindigkeit
der Wirkstoffe haben. Auf ähnliche Art und
Weise wird die Freisetzungsgeschwindigkeit zumindestens teilweise
von der Größe der Tablette oder irgendeines anderen
geformten Gegenstandes sowie auch von der Größe des Preßdruckes
beeinflußt, während die chemische Struktur der Hydroxypropylmethylzellulose
ihre Wirkung überlagert und in der Kontrolle
der Freisetzungsgeschwindigkeit den dominierenden Faktor
darstellt.
Der Verlauf der Freisetzung des wirksamen Medikaments aus der
erfindungsmäßig vorgesehenen Trägersubstanz kann je nach Art des
verwendeten Medikaments und der damit beabsichtigten therapeutischen
Wirkung kontrolliert bzw. gesteuert werden. Für
unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten oder Tabletten
kann die Freisetzung im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis
4 Stunden eingestellt bzw. variiert werden. Für oral verabreichte
Tabletten kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf
2 bis 4 Stunden, 4 bis 8 Stunden, 8 bis 10 Stunden, 10 bis 12
Stunden, 15 bis 18 Stunden, 20 bis 24 Stunden usw. je nach
Wunsch eingestellt werden. Für vaginale und rektale Suppositorien
kann die Freisetzung innerhalb von 2 bis 36 Stunden
oder je nach Indikation innerhalb einer kürzeren Zeit erfolgen.
Dabei sind die vorbestimmten Freisetzungszeiten außerordentlich
zuverlässig und konstante charakteristische Eigenschaften
lassen sich mit Sicherheit einhalten. Diese Zuverlässigkeit
ist in vielen Fällen medizinisch wichtig und äußerst wichtig
vor allem in der Behandlung von Patienten mit koronaren Krankheiten
wie z. B. Angina pectoris mit Nitroglyzerin oder bei
verwandten Problemen wie Kreislaufstörungen oder anormaler
Blutdruck, sowie in der Behandlung von Patienten mit psychotropischen
Leiden wie manische Depression oder Schizophrenie.
Die Merkmale der vorliegenden Erfindung sind nicht auf die im
nachstehenden beschriebenen Anwendungs- oder Ausführungsbeispiele
beschränkt und Variationen liegen für den Fachmann auf
diesem Gebiet auf der Hand.
Die in den Beispielen aufgeführten Hydroxypropylmethylzellulosen (HPMC)
besitzen folgende Eigenschaften: HPMC K hat einen
Methoxygehalt von 19-24 Gew.-% und einen Hydroxypropoxygehalt
von 4-12 Gew.-%. Dabei hat HPMC K35 einen
35 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von 19 440, HPMC K100 einen 100 cps
Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von 26 880, HPMC K4M einen 4000 cps
Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von 89 000, HPMC K15M einen 15 000 cps
Viskositätsgrad mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen
Molekulargewicht von 124 000. HPMC E weist einen Methoxygehalt von
28-30 Gew.-% und einem Hydroxypropoxygehalt von 7,5-12
Gew.-% auf. Dabei hat HPMC E50 einen 50 cps Viskositätsgrad
mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht
von 23 000, HPMC E4M einen 4000 cps Viskositätsgrad mit einem
zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 93 000.
In den Beispielen 1 bis 6 wird die Herstellung von 650 mg Azetylsalizylsäure-
(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
beschrieben.
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter
Wirkstofffreisetzung mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M
(HPMC K4M) Gehalt von 13,2% wurden aus nicht vorbehandelter HPMC
K4M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% und vorbehandelter HPMC
K4M hergestellt. Die vorbehandelte Komponente wurde 24 Stunden
lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschließend in
einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von 5,0% getrocknet.
Die 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde Bestandteil
3 zugegeben und vermischt und anschließend Bestandteil 4
zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren vermischt
und aus dieser Mischung wurden anschließend auf einer
Tablettiermaschine, die mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßstempel
ausgerüstet war, mit einem Preßdruck von 280 kg/cm²
2000 kapselförmige Tabletten hergestellt, die auf einer Seite
gespalten waren. Die aus nicht vorbehandelter
HPMC K4M hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches
Gewicht von 760 mg und die aus vorbehandelter
HPMC K4M gepreßten Tabletten ein durchschnittliches
Gewicht von 750 mg. Die Dicke der Tabletten lag im Bereich
von 6,73 bis 7,11 mm bzw. 6,60 bis 6,73 mm.
Die Härte der Tabletten wurde mit einem Pennwalt Stokes
Härteprüfgerät ermittelt. Die Sprödigkeit wurde mit einem
Erweka Sprödigkeitsprüfgerät (Erweka-Apparatebau GmbH,
Heuenstamm Kreis Offenbach/Main, Bundesrepublik Deutschland)
durch Messung des Gewichtsverlusts nach 3 Minuten Drehung
ermittelt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde mit Hilfe des in NF XIV,
Seite 985 beschriebenen Freisetzungsgeschwindigkeits-Meßgeräts
bestimmt. Dazu wurden fünf Tabletten in ein 100 ml Auflösungsfläschchen
mit Schraubverschluß gefüllt und anschließend
60 ml einer auf 37°C vorgewärmten, auf den gewünschten pH-Wert
eingestellten gepufferten Lösung zugegeben. Das Fläschchen
wurde verschlossen und in dem NF-Prüfgerät mit einer Umlaufgeschwindigkeit
von 40 ± 2 U/min rotiert. Das Fläschchen wurde
mit Zeitabständen von 1 Stunde geöffnet und die überstehende
Flüssigkeit durch ein Sieb gegeben und gesammelt. Die so
gesammelte Flüssigkeit wurde dann quantitativ in einen 100 ml
volumetrischen Meßkolben gefüllt. Die Tabletten auf dem Sieb
und das Fläschchen wurden mit entionisiertem Wasser gespült
und die Waschlauge wurde im Meßkolben zugegeben. Die gewaschenen
Tabletten wurden mit Hilfe der nächsten gepufferten
Lösung wieder vom Sieb in das Fläschchen eingebracht und das
verschlossene Fläschchen wurde dann wieder für den nächsten
Zeitraum von einer Stunde im Bad rotiert. Die gepufferten
Lösungen wurden nach dem folgenden Versuchsplan eingesetzt:
Die von den Tabletten getrennten Lösungen wurden für die
Bestimmung der von den Tabletten freigesetzten Wirkstoffkonzentrationen
analysiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt,
bis mindestens 90% der Tablette aufgelöst und/oder der
Wirkstoff oder das Medikament im wesentlichen restlos freigesetzt
war.
Die 650 ml Aspirintabletten wiesen die folgenden Eigenschaften
auf:
Obwohl die aus vorbehandelter und nicht vorbehandelter
HPMC K4M hergestellten Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
des Wirkstoffes vergleichbare Eigenschaften und
Freisetzungsgeschwindigkeiten zeigten, hat sich gezeigt, daß
die Lagerstabilität der mit der vorbehandelten Trägersubstanz
hergestellten Aspirintabletten ungefähr 18 Monate, aber die
der mit dem nicht vorbehandelten Trägermaterial hergestellten
Tabletten über 3 Jahre betrug.
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter
Wirkstofffreisetzung mit 9,0% Hydroxypropylmethylzellulose K4M
(HPMC K4M) Gehalt wurden aus vorbehandelter HPMC K4M, die 24
Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und dann in
einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von 5,0% getrocknet wurde, sowie aus vorbehandelter
HPMC K4M, die in einer Trockenkammer bei 99°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von 2,3% getrocknet wurde, hergestellt.
Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandtteile wurden wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben
vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit einem
7,13 × 15,88 mm Preßstempel mit 280 kg/cm² Preßdruck
verpreßt, wobei aus der Mischung mit der behandelten
HPMC K4M 10 000 kapselförmige, auf einer Seite gespaltene
Tabletten und aus der Mischung mit der behandelten und
getrockneten HPMC K4M 1000 kapselförmige
Tabletten hergestellt wurden.
Die aus der behandelten HPMC K4M gepreßten
Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 724 mg
und eine Dicke von 6,35 bis 6,60 mm, während die aus
der behandelten und getrockneten HPMC 4M hergestellten
Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 714 mg
und eine Dicke von 6,35 bis 6,60 mm aufwiesen.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit der
650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit
den folgenden Ergebnissen ermittelt:
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit kontrollierter
Wirkstofffreisetzung, die 2,7% Hydroxypropylmethylzellulose E4M
(HPMC E4M) und 6,3% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M)
enthielten, wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen
mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3%
hergestellt.
Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Bestandteil 1 wurde in eine Tüte gefüllt. Die Bestandteile
2 und 3 wurden zugegeben und mit Bestandteil 1 vermischt.
Die Bestandteile 4 und 5 wurden dann 20 Minuten mit der
Mischung von Bestandteilen 1, 2 und 3 unter Rühren vermischt
und die so erhaltene Mischung auf einer Tablettiermaschine
mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßstempel mit einem Preßdruck
von 350 kg/cm² zu 1000 kapselförmigen, einseitig gespaltenen
Tabletten verpreßt.
Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 717 mg; die
Dicke lag im Bereich von 6,35 bis 6,60 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser
650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit
den folgenden Ergebnissen ermittelt:
650 mg Azetylsalizylsäure-(Aspirin)-Tabletten mit 2,7% Hydroxypropylmethylzellulose
E50 (HPMC E50) Gehalt und 6,3% Hydroxypropylmethylzellulose
K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden aus nicht vorbehandelten
Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten
im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.
Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 5 beschrieben vermischt
und die Mischung mit einem 7,13 × 15,88 mm Preßwerkzeug
mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² zu 1000 kapselförmigen,
einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 717 mg
und die Dicke lag im Bereich von 6,35 bis 6,60 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser
650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit
den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß mit Mischungen von Hydroxypropylmethylzellulosen
wirksame Freisetzungsgeschwindigkeiten
erzielt werden, wenn mindestens eines der Polymeren ein
Molekulargewicht von über 50 000 aufweist.
In den Beispielen 7 bis 12 wird die Herstellung von 3,7-Dihydro-
1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten (300 mg)
mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beschrieben.
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin)
Tabletten mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M)
Gehalt von 19,4% wurden aus vorbehandelter HPMC K4M mit einem
Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% hergestellt.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurden die
Bestandteile 3 und 4 zugegeben und die Mischung wurde 20
Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden
mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck
von 350 kg/cm² 500 kapselförmige, einseitig gespaltene Tabletten
hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 392 mg
und die Dicke lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser
300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden
Ergebnissen ermittelt:
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin)
Tabletten mit einem 19,4% Hydroxypropylmethylzellulose K15M
(HPMC K15M) Gehalt wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K15M mit
einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% hergestellt.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt
und mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit
einem Preßdruck von 350 kg/cm² zu 500 kapselförmigen, einseitig
gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht der Tabletten betrug 388 mg,
die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser
300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden
Ergebnissen ermittelt:
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin)
Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem
Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 17,0% und
einem Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt von
7,3% wurden aus den nicht vorbehandelten Polymeren hergestellt,
die je einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% aufwiesen.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt,
wobei die vorgemischten HPMC K4M und HPMC K15M
dem Theophyllin zugegeben und nach der Vermischung
dieser Bestandteile die Bestandteile 4 und 5 beigemischt wurden.
Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßstempel
mit einem Preßdruck von 350 kg/cm² 1000 kapselförmige
Tabletten gepreßt, die ein durchschnittliches Gewicht von 406 mg
und eine Dicke von 4,9 bis 5,16 mm aufwiesen.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit wurde wie
vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin)
Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und einem
Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 22,4% wurden mit
HPMC K4M zubereitet, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von
85% ausgesetzt und anschließend bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von 4,5% getrocknet worden war.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt
und die so erhaltene Mischung wurde dann mit einem
7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Druck von 350 kg/cm²
zu 2000 kapselförmigen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 400 mg
und die Dicke lag im Bereich von 4,7 bis 4,95 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit von Theophyllin
300 mg Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden
Ergebnissen ermittelt:
300 mg 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (Theophyllin)
Tabletten, die 19,4% der niedermolekularen Hydroxypropylmethylzellulose
K35 (HPMC K35) oder Hydroxypropylmethylzellulose K100
(HPMC K100) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter Hydroxypropylmethylzellulosen
hergestellt. Der Feuchtigkeitsgehalt
dieser Hydroxypropylmethylzellulosen lag im Bereich von 2 bis 3%.
Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt
und mit einem 7,62 × 13,84 mm Preßwerkzeug mit einem
Preßdruck von 350 kg/cm² zu 500 kapselförmigen, einseitig
gespaltenen Tabletten verpreßt.
Das durchschnittliche Gewicht der mit HPMC K35 erzeugten
Tabletten betrug 390 mg und das der mit HPMC K100 hergestellten
Tabletten belief sich auf 379 mg. Die Dicke der erstgenannten
Tabletten lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm
und die der letztgenannten im Bereich von 4,44 bis 4,70 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit
dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie vorstehend
beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
Diese Ergebnisse zeigen, daß Hydroxypropylmethylzellulosen
mit einem Methoxylgehalt von 19 bis 24 Gew.-% als
einzige Komponente der Trägersubstanz unwirksam sind, wenn
ihr zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht unter
50 000 liegt.
Die Beispiele 13 bis 15 beschreiben die Herstellung von 80 mg
1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat)
Tabletten mit kontrollierter Freisetzung.
80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat)
Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 13,5% Hydroxypropylmethylzellulose
K4M (HPMC K4M) und 5,8% Hydroxypropylmethylzellulose
K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus den nicht vorbehandelten
Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich
von 2 bis 3% hergestellt.
Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 2 und 3 wurden vorgemischt und dann dem
Bestandteil 1 zugegeben. Diese Bestandteile wurden dann 15
Minuten unter Rühren vermischt. Dieser Mischung wurde anschließend
eine Mischung der Bestandteile 4 und 5 zugegeben,
die vorher durch ein Sieb mit Maschenweite 20 filtriert worden
war. Die so erhaltene Mischung wurde dann 20 Minuten unter
Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem
7,62 × 13,84 mm Preßstempel mit einem Preßdruck von 350 kg/cm²
2000 kapselförmige Spalttabletten gepreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 422 mg,
die Dicke lag im Bereich von 4,62 bis 4,88 mm.
Die Härte und Sprödigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-
Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die
Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die
die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten pH-Werte aufwiesen.
80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat)
Tabletten, die 5,8% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M)
und 13,5% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPCM K15M) enthielten,
wurden aus den nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen
hergestellt, die Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2 bis 3
aufwiesen.
Diese 80 mg Isosorbid dinitrat Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Mischung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben vermischt
und aus der Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm
Preßstempel mit einem Druck von 420 kg/cm² 2000 kapselförmige
Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 414 mg
und die Dicke lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser
80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13
beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat)
Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 9,6% Hydroxypropylmethylzellulose
K4M (HPMC K4M) und 9,6% Hydroxypropylmethylzellulose
E4M (HPCM E4M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter
HPMC K4M mit 2,8% Feuchtigkeitsgehalt und nicht vorbehandelter
HPMC E4M mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.
Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den
folgenden Bestandteilen gepreßt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 13 beschrieben vermischt
und aus der Mischung wurden mit einem 7,62 × 13,84 mm
Preßstempel mit einem Preßdruck von 420 kg/cm² 1000
kapselförmige Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 418 mg;
die Dicke lag im Bereich von 4,80 bis 4,95 mm
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit
dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in
Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:
In den Beispielen 16 bis 19 wird die Herstellung von
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
beschrieben.
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung,
die 24,8% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten,
wurden aus HPMC K15M hergestellt, die 24 Stunden einer Feuchtigkeit
von 85% ausgesetzt worden war und dann in einer Trockenkammer
mit Umlaufluft bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von 5,0% getrocknet wurde.
Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde
Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschließend
Bestandteil 4 zugegeben. Nach 20 Minuten Vermischung unter
Rühren wurden aus der so erhaltenen Mischung mit einem
10,32 mm Preßwerkzeug mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 runde,
auf einer Seite abgeflachte und gespaltene Tabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 395 mg;
die Dicke lag im Bereich von 3,4 mm bis 3,55 mm.
Die Härte und Sprödigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat-
Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die
Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die
auf die in der Tabelle eingestellten pH-Werte eingestellt
worden waren.
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
und 14,2% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt
wurden mit HPMC K15M hergestellt, die in einer 85% Befeuchtungskammer
befeuchtet und anschließend bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt
von 5,0% getrocknet worden war.
Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben
vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm
Preßwerkzeug mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 runde, abgeflachte
Tabletten gepreßt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 354 mg;
die Dicke lag im Bereich von 3,94 mm bis 4,19 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit
dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurde wie in
Beispiel 16 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung,
die 19,9% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten,
wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K15M mit 1,5% Feuchtigkeitsgehalt
hergestellt.
Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt
und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm
Kegelwerkzeug mit abgeflachter Stirnseite mit 350 kg/cm² Preßdruck
1000 weiße, runde Tabletten hergestellt. Das Durchschnittsgewicht
dieser Tabletten betrug 380 mg; die Dicke
lag im Bereich von 4,32 bis 4,57 mm. Die Härte der Tabletten
betrug 6,0 bis 6,5 kg.
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
und 19,9% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt
wurden mit nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 2,0% Feuchtigkeitsgehalt
hergestellt.
Diese Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen
gepreßt:
Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt
und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm
Kegelwerkzeug mit abgeflachter Stirnseite 1000 weiße runde
Tabletten hergestellt. Das durchschnittliche Gewicht dieser
300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten betrug 376 mg; die Dicke lag
im Bereich von 4,19 bis 4,32 mm und die Härte betrug 6,0 kg.
In den Beispielen 20 bis 22 wird die Herstellung von
Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
beschrieben.
6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
und 24% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt
wurden mit nicht vorbehandelter HPMC mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt
sowie vorbehandelte HPMC K4M hergestellt, die letztere
befeuchtet und anschließend wie vorstehend beschrieben bei 49°C
auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet worden war.
Diese 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 wurden vermischt und durch
ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben. Die bereits vermischten
Bestandteile 5, 6 und 7 wurden ebenfalls durch ein
Sieb mit Maschenweite 20 gegeben und anschließend mit der
Mischung der anderen Bestandteile vermischt. Nach 20 Minuten
Vermischung unter Rühren wurde die Mischung mit einem 7,14 mm
Preßwerkzeug verpreßt, wobei aus der Mischung mit
nicht vorbehandelter HPMC K4M 2000 rosafarbene,
rund und konkav geformte, einseitig gespaltene
Tabletten, und aus der Mischung mit vorbehandelter
HPMC K4M 3000 gleichartige Tabletten hergestellt wurden.
Die mit der nicht vorbehandelten HPMC K4M
hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches
Gewicht von 150 mg und eine Dicke im Bereich von 3,30 bis
3,56 mm; die mit der vorbehandelten HPMC K4M
gepreßten Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht
von 148 mg und eine Dicke im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm
auf.
Die Härte und Sprödigkeit dieser 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten
wurde wie üblich ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit
wurde an Lösungen ermittelt, die auf die
gleichen pH-Werte eingestellt worden waren, wie sie in
Beispiel 13 für die Isosorbid-dinitrat-Tabletten angegeben
sind.
5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
und 11,1% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M)
Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 1,6%
Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.
Diese 5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten wurden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschenweite 20
gegeben. Bestandteil 2 wurde zugegeben und vermischt und
dann wurde Bestandteil 3 zugegeben. Eine Mischung der Bestandteile
4, 5 u. 6 wurde zugesetzt und beigemischt. Diese
Mischung wurde mit einem 6,35 mm Konkav-Werkzeug zu 5000
weißen, runden Buccal-Tabletten verpreßt.
Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 120 mg, die Dicke
lag im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm.
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 5,5 mg
α-(1-Aminoethyl)benzylalkohol (Phenylpropanolamin) Buccal-
Tabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 25,8%
Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) enthielten, wobei
diese HPMC K4M vor der Verarbeitung in einer Befeuchtungskammer
24 Stunden bei 85% relativer Luftfeuchtigkeit befeuchtet und
anschließend bei 49°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5%
getrocknet wurde.
Diese 5,5 mg Phenylpropanolamin-Tabletten wurden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 wurden vermischt. Dann wurde
Bestandteil 3 zugegeben und die Mischung 10 Minuten unter
Rühren vermischt. Anschließend wurde Bestandteil 6 zugegeben
und die Vermischung weitere 20 Minuten fortgesetzt. Aus dieser
Mischung wurden dann mit einem 6,35 mm Konkav-Preßstempel
mit 350 kg/cm² Preßdruck 2000 weiße, runde Buccal-Tabletten
hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug
78 mg; die Dicke lag im Bereich von 2,67 bis 2,79 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit
dieser Buccal-Tabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben
mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 600 mg Kaliumchlorid-
Lutschtabletten mit kontrollierter Freisetzung, die
24,8% unbehandelte Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M)
enthielten.
Diese 600 mg Lutschtabletten wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschenweite 40
(40 Mesh) gegeben. Dann wurde Bestandteil 2 zugegeben und
mit Bestandteil 1 vermischt. Bestandteil 3 wurde dann
ebenfalls durch ein Sieb mit Maschenweite 40 gegeben
und anschließend 20 Minuten mit den Bestandteilen 1 und
2 vermischt.
Aus dieser Mischung wurden mit einem 11,11 mm tiefen
Hohlpreßstempel mit 350 kg/cm² Preßdruck 1000 runde, weiß
melierte Lutschtabletten hergestellt.
Das durchschnittliche Gewicht dieser Lutschtabletten betrug
810 mg; die Dicke lag im Bereich von 6,45 bis 6,73 mm.
Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser
Lutschtabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den
folgenden Resultaten ermittelt:
In den Beispielen 25 bis 27 werden Mischungen bzw. Zusammenstellungen
beschrieben, die antiphlogistische Arzneimittel wie
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen), 2-(2-Fluoro-4-
biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen), [o-(2,6-Dichloroanilino)-
phenyl]essigsäure (Diclofenac), 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-
2-methyl-1H-indol-3-essigsäure (Indomethazin) und 6-Methoxy-α-
methyl-2-naphthalinessigsäure (Naproxen) enthalten.
700 mg 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) Tabletten
mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 9,5% Hydroxypropylmethylzellulose
K4M (HPMC K4M) und 9,0% Hydroxypropylmethylzellulose
K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten
Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten
im Bereich von 2,0 bis 3,0% hergestellt.
Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
Diese Tabletten wurden mit 19,05 × 7,62 mm kapselförmigen,
halbierten Preßwerkzeugen und ungefähr 280 kg/cm²
Preßdruck gepreßt. Die so erhaltenen Tabletten wiesen ein
durchschnittliches Gewicht von 893 mg und eine Härte im
Bereich von 8 bis 10 kg auf.
200 mg 2-(2-Fluoro-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen)
Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 12,4%
Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 10,2% Hydroxypropylmethylzellulose
K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit
nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt,
deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis 3,0% lagen.
Die einzelnen Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden
Zusammensetzung hergestellt:
Die Tabletten wurden mit kapselförmigen, halbierten
7,13 × 15,88 mm Preßwerkzeugen mit einem Preßdruck von
280 bis 420 kg/cm² gepreßt; das durchschnittliche
Gewicht der einzelnen Tabletten betrug 270 mg und die Härte
lag im Bereich von 6 bis 8 kg.
100 mg [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]essigsaure (Diclofenac)
Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 8,5%
Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 12,8% Hydroxypropylmethylzellulose
K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit
diesen nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen
hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis
3,0% lagen.
Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung
gepreßt:
Diese Tabletten wurden mit runden 7,14 mm Konkavwerkzeugen
mit einem Preßdruck von 280 bis 420 kg/cm²
gepreßt; das Gewicht der einzelnen Tablette betrug 144 mg
und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.
Die vorstehenden Ausführungen und Angaben stellen Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung dar, die in
keinem Fall als eine Einschränkung dieser Erfindung anzusehen sind,
da viele Wirkstoffe oder wirksame Medikamente
verschiedener Art erfindungsgemäß in die Trägersubstanz
unter der Voraussetzung eingearbeitet werden können, daß
sie vom Blut oder Gewebe aus dem Darmtrakt im allgemeinen
und anderen Oberflächen und Teilen des Körpers absorbiert
werden können. Die in unserer US-PS 43 69 172
angegebenen Medikamente können auch in der praktischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung zur Verwendung gelangen
und werden hiermit bezugsweise zum Teil der vorliegenden
Erfindung gemacht. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich
auch auf die Herstellung anderer Dosierungs- oder Applikationsformen
für Mittel mit anhaltender Freisetzung wie zum
Beispiel vaginale oder rektale Suppositorien. Die Lutschtabletten
und Tabletten wirken insbesondere im oralen, oropharyngealen
und pharyngealen Bereich. Die Gesamtdosis unterliegt
den gewöhnlichen medizinischen Erwägungen oder ärztlichen
Verordnungen, wobei bei der Einarbeitung ausreichend
hoher Dosen Wirkstoff in die Dosierungseinheit sowohl
systemische als auch lokale Wirkungen erzielt werden, durch
die der behandelte pathologische Zustand oder die behandelte
Krankheit geheilt oder kontrolliert werden kann.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch
wirksamen, festen Dosierungseinheit, mit
regelmäßigem und anhaltendem Verlauf der
Wirkstoff-Freisetzung nach deren Verabreichung,
durch die Verpressung und Verformung einer
Mischung, enthaltend ein therapeutisch wirksames
Medikament und Hydroxypropylmethylzellulose
als Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet,
daß Trägermaterial weniger als 1/3 des Gewichtes
der festen Dosierungseinheit darstellt und aus
mindestens einer Hydroxypropylmethylzellulose
besteht, die einen Methoxygehalt von 16 bis
24 Gew.-%, einen Hydroxypropoxygehalt von
4 bis 32 Gew.-% und ein zahlenmäßig durchschnittliches
Molekulargewicht von mindestens
50 000 aufweist oder worin die Trägersubstanz
aus einer Mischung aus mindestens einer dieser
Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu
30 Gew.-% der Mischung entweder
einer Hydroxypropylmethylzellulose mit einem
zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht
von weniger als 50 000 oder anderen
Zelluloseäthern besteht.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer
oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 50 000 und
0 bis 30 Gew.-% anderen Zelluloseäthern, insbesondere
Natriumcarboxymethylzellulose, besteht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer
oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht von 50 000 und
0 bis 30 Gew.-% anderen Zelluloseäthern, insbesondere
Methylzellulose, besteht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das wirksame Medikament eine feuchtigkeitsempfindliche
Substanz ist.
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
US06/362,104 US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
BR8300260A BR8300260A (pt) | 1982-03-26 | 1983-01-19 | Processo para a preparacao de hidroxipropilmetilcelulose |
AU56761/86A AU583616B2 (en) | 1982-03-26 | 1986-04-28 | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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DE3309516A1 DE3309516A1 (de) | 1983-12-01 |
DE3309516C2 true DE3309516C2 (de) | 1988-03-24 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3309516A Granted DE3309516A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-03-17 | Verfahren zur herstellung therapeutischer praeparate mit anhaltender freisetzung auf der basis von hydroxypropylmethylzellulose mit hohem molekulargewicht |
Country Status (19)
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