DE3228266A1 - Imidazolylalkylthiophenes, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Imidazolylalkylthiophenes, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolylalkylthiophene und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln.The present invention relates to new imidazolylalkylthiophenes and their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their preparation and their use as active ingredients in medicaments.
Die erfindungsgemäßen Imidazolylalkylthiophene entsprechen der allgemeinen Formel I
worin, m eine ganze Zahl von 1-8 bedeutet, R[hoch]1 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl ist und X für C=O, C=N-Z, C(O-Alkyl)[tief]2, Dioxolan-2-yl oder 1,3-Dioxan-2-yl steht, wobei Z OH, NH[tief]2, NH-Alkyl, NH-Aryl oder NH-Acyl sein kann und R[hoch]2 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit 1-17 Kohlenstoffatomen bedeutet.where, m is an integer from 1-8, R [high] 1 is hydrogen, alkyl or phenyl and X is C = O, C = NZ, C (O-alkyl) [low] 2, dioxolan-2-yl or 1,3-dioxan-2-yl, where Z can be OH, NH [deep] 2, NH-alkyl, NH-aryl or NH-acyl and R [high] 2 is hydrogen or a straight-chain or branched hydrocarbon with 1 -17 carbon atoms means.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin m 1 oder 2 ist, R[hoch]1 für Wasserstoff oder Methyl steht, X C=O oder C=N-OH bedeutet und R[hoch]2 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet.Preferred are compounds in which m is 1 or 2, R [high] 1 is hydrogen or methyl, X is C =O or C =N-OH and R [high] 2 is a straight-chain or branched carbon means hydrogen radical with 1-7 carbon atoms.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:Examples of compounds according to the invention are:
1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[5- (1-Oxo-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole,
1-{[5-(1-Oxo-propyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[5- (1-Oxo-propyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole,
1-{[5-(1-Oxo-butyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[5- (1-Oxo-butyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole,
1-{[5-(3-Methyl-1-oxo-butyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[5- (3-Methyl-1-oxo-butyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole,
1-{[5-(1-Oxo-octyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[5- (1-Oxo-octyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole,
2-Methyl-1-{[5-(1-oxo-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol,2-methyl-1 - {[5- (1-oxo-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole,
1-{2-[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-ethyl}-imidazol,1- {2- [5- (1-Oxo-ethyl) -thien-2-yl] -ethyl} -imidazole,
1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-3-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[5- (1-Oxo-ethyl) -thien-3-yl] -methyl} -imidazole,
1-{[2-(1-Oxo-ethyl)-thien-3-yl]-methyl}-imidazol,1 - {[2- (1-Oxo-ethyl) -thien-3-yl] -methyl} -imidazole,
1-{[5-(1-Hydroximino-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Hydroximino-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Umfaßt sind dabei auch die Säureadditionssalze sowie Derivate der Carbonylgruppe wie z.B. Oxime, Hydrazone und Acetale.This also includes acid addition salts and derivatives of the carbonyl group such as oximes, hydrazones and acetals.
Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, untoxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie entsprechende Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure. Derivate der Carbonylgruppe sind besonders Oxime, Hydrazone, Methylhydrazone, Phenylhydrazone, Acetylhydrazone, Dimethylacetale, Diethylacetale, Ethylenacetale und Propylenacetale.Acid addition salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts with inorganic acids, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid or with organic acids, such as corresponding carboxylic acids, e.g. acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid Citric acid, benzoic acid, cinnamic acid. Derivatives of the carbonyl group are, in particular, oximes, hydrazones, methylhydrazones, phenylhydrazones, acetylhydrazones, dimethylacetals, diethylacetals, ethylene acetals and propylene acetals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine starke lipidsenkende Wirkung.The compounds of the formula I according to the invention have valuable therapeutic properties, in particular a strong lipid-lowering effect.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. So werden die als Ausgangsverbindungen benötigten 1-(kleines Omega-Thienylalkyl)-imidazole der Formel II
worin m und R[hoch]1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, durch Alkylierung von Imidazol oder Imidazol-Natriumsalz mit den entsprechenden kleines Omega-Halogenalkylthiophenen, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, unter möglicher Verwendung einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid, hergestellt (DE-OS 29 33 649). Die 1-(kleines Omega-Thienalkyl)-imidazole der Formel II werden nach den dem Fachmann geläufigen Verfahren (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 7/2a, S. 89 ff) mit Carbonsäurehalogeniden der Formel III
wobei R[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und R[hoch]3 für Chlor steht, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie z.B.1,2 Dichlorethan, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, bei Temperaturen zwischen -20°C und +100°C zu den Imidazolalkylthienylalkylketonen der Formel I (X ist C=O) umgesetzt, wobei die Hydrolyse des Produktkatalysator-Komplexes vorzugsweise in Gegenwart eines Komplexbildners wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure durchgeführt wird.where R [high] 2 has the same meaning as in formula I and R [high] 3 stands for chlorine, optionally with the addition of an organic solvent such as 1,2 dichloroethane, chlorobenzene, nitrobenzene, carbon disulfide, using a Friedel-Crafts -Catalyst, such as aluminum chloride, tin tetrachloride, reacted at temperatures between -20 ° C and + 100 ° C to the imidazole alkylthienyl alkyl ketones of the formula I (X is C = O), the hydrolysis of the product catalyst complex preferably in the presence of a complexing agent such as Ethylenediaminetetraacetic acid is carried out.
Die Imidazolylalkylthienylalkylketone der Formel I lassen sich auch durch Umsetzung der 1-(kleines Omega-Thienylalkyl)-imidazole der Formel II mit Carbonsäureanhydriden der Formel III herstellen,
worin R[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und R[hoch]3 für
Die Imidazolylalkylthiophenaldehyde der Formel I (R[hoch]2-H) lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Formylfluorid bevorzugt in Schwefelkohlenstoff unter Bortrifluorid-Katalyse herstellen. (Weygand-Hilgetag, Organisch-chemische Experimentierkunst, Bart-Verlag, Leipzig, 1970, S. 977).The imidazolylalkylthiophenaldehydes of the formula I (R [high] 2-H) can be prepared, for example, by reacting the compounds of the formula II with formyl fluoride, preferably in carbon disulfide with boron trifluoride catalysis. (Weygand-Hilgetag, organic-chemical experimental art, Bart-Verlag, Leipzig, 1970, p. 977).
Als 1-(kleines Omega-Thienalkyl)-imidazole der Formel II können z.B. eingesetzt werden:The 1- (small omega-thienalkyl) -imidazoles of the formula II can be used, for example:
1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol,1- (Thien-2-yl-methyl) -imidazole,
1-[2-(Thien-2-yl)-ethyl]-imidazol,1- [2- (Thien-2-yl) -ethyl] -imidazole,
1-[3-(Thien-2-yl)-propyl]-imidazol,1- [3- (Thien-2-yl) propyl] imidazole,
1-[4-(Thien-3-yl)-butyl]-imidazol,1- [4- (Thien-3-yl) -butyl] -imidazole,
1-[5-(Thien-2-yl)-pentyl]-imidazol,1- [5- (Thien-2-yl) pentyl] imidazole,
1-[6-(Thien-2-yl)-hexyl]-imidazol,1- [6- (Thien-2-yl) -hexyl] -imidazole,
1-[7-(Thien-2-yl)-heptyl]-imidazol,1- [7- (Thien-2-yl) -heptyl] -imidazole,
1-[8-(Thien-2-yl)-octyl]-imidazol,1- [8- (Thien-2-yl) octyl] imidazole,
2-Methyl-1-(thien-2-yl-methyl)-imidazol,2-methyl-1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole,
2-Methyl-1-[2-(thien-2-yl)-ethyl]-imidazol,2-methyl-1- [2- (thien-2-yl) -ethyl] -imidazole,
2-Methyl-1-[3-(thien-2-yl)-propyl]-imidazol,2-methyl-1- [3- (thien-2-yl) propyl] imidazole,
2-Methyl-1-[4-(thien-2-yl)-butyl]-imidazol,2-methyl-1- [4- (thien-2-yl) -butyl] -imidazole,
2-Methyl-1-[5-(thien-2-yl)-pentyl]-imidazol,2-methyl-1- [5- (thien-2-yl) pentyl] imidazole,
2-Methyl-1-[6-(thien-2-yl)-hexyl]-imidazol,2-methyl-1- [6- (thien-2-yl) -hexyl] -imidazole,
2-Methyl-1-[7-(thien-2-yl)-heptyl]-imidazol,2-methyl-1- [7- (thien-2-yl) -heptyl] -imidazole,
2-Methyl-1-[8-(thien-2-yl)-octyl]-imidazol,2-methyl-1- [8- (thien-2-yl) octyl] imidazole,
2-Ethyl-1-(thien-2-yl-methyl)-imidazol,2-ethyl-1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole,
2-Ethyl-1-[2-(thien-2-yl)-ethyl]-imidazol,2-ethyl-1- [2- (thien-2-yl) -ethyl] -imidazole,
2-Ethyl-1-[3-(thien-2-yl)-propyl]-imidazol,2-ethyl-1- [3- (thien-2-yl) propyl] imidazole,
2-Ethyl-1-[4-(thien-2-yl)-butyl]-imidazol,2-ethyl-1- [4- (thien-2-yl) -butyl] -imidazole,
2-Ethyl-1-[5-(thien-2-yl)-pentyl]-imidazol,2-ethyl-1- [5- (thien-2-yl) pentyl] imidazole,
2-Ethyl-1-[6-(thien-2-yl)-hexyl]-imidazol,2-ethyl-1- [6- (thien-2-yl) -hexyl] -imidazole,
2-Ethyl-1-[7-(thien-2-yl)-heptyl]-imidazol,2-ethyl-1- [7- (thien-2-yl) -heptyl] -imidazole,
2-Ethyl-1-[8-(thien-2-yl)-octyl]-imidazol,2-ethyl-1- [8- (thien-2-yl) octyl] imidazole,
2-Phenyl-1-(thien-2-yl)-methyl]-imidazol,2-phenyl-1- (thien-2-yl) methyl] imidazole,
2-Phenyl-1-[2-(thien-2-yl)-ethyl]-imidazol,2-phenyl-1- [2- (thien-2-yl) -ethyl] -imidazole,
2-Phenyl-1-[3-(thien-2-yl)-propyl]-imidazol,2-phenyl-1- [3- (thien-2-yl) propyl] imidazole,
2-Phenyl-1-[4-(thien-2-yl)-butyl]-imidazol,2-phenyl-1- [4- (thien-2-yl) -butyl] -imidazole,
2-Phenyl-1-[5-(thien-2-yl)-pentyl]-imidazol,2-phenyl-1- [5- (thien-2-yl) pentyl] imidazole,
2-Phenyl-1-[6-(thien-2-yl)-hexyl]-imidazol,2-phenyl-1- [6- (thien-2-yl) -hexyl] -imidazole,
2-Phenyl-1-[7-(thien-2-yl)-heptyl]-imidazol,2-phenyl-1- [7- (thien-2-yl) -heptyl] -imidazole,
2-Phenyl-1-[8-(thien-2-yl)-octyl]-imidazol,2-phenyl-1- [8- (thien-2-yl) octyl] imidazole,
1-(Thien-3-yl-methyl)-imidazol,1- (Thien-3-yl-methyl) -imidazole,
1-[2-(Thien-3-yl)-ethyl)-imidazol,1- [2- (Thien-3-yl) -ethyl) -imidazole,
1-[3-(Thien-3-yl)-propyl)-imidazol,1- [3- (Thien-3-yl) propyl) imidazole,
2-Methyl-1-(thien-3-yl-methyl)-imidazol,2-methyl-1- (thien-3-yl-methyl) -imidazole,
2-Methyl-1-[2-(thien-3-yl)-ethyl]-imidazol,2-methyl-1- [2- (thien-3-yl) -ethyl] -imidazole,
2-Methyl-1-[3-(thien-3-yl)-propyl]-imidazol,2-methyl-1- [3- (thien-3-yl) propyl] imidazole,
2-Ethyl-1-(thien-3-yl-methyl)-imidazol,2-ethyl-1- (thien-3-yl-methyl) -imidazole,
2-Ethyl-1-[2-(thien-3-yl)-ethyl]-imidazol,2-ethyl-1- [2- (thien-3-yl) -ethyl] -imidazole,
2-Ethyl-1-[3-(thien-3-yl)-propyl]-imidazol,2-ethyl-1- [3- (thien-3-yl) propyl] imidazole,
2-Phenyl-1-(thien-3-yl-methyl]-imidazol,2-phenyl-1- (thien-3-yl-methyl] -imidazole,
2-Phenyl-1-[2-(thien-3-yl)-ethyl]-imidazol,2-phenyl-1- [2- (thien-3-yl) -ethyl] -imidazole,
2-Phenyl-1-[3-(thien-3-yl)-propyl]-imidazol.2-phenyl-1- [3- (thien-3-yl) propyl] imidazole.
Bei den Carbonsäurehalogeniden der Formel III handelt es sich z.B. um Formylfluorid, Acetylchlorid, Propionsäurechlorid, Buttersäurechlorid, Pentansäurechlorid, Hexansäurechlorid, Heptansäurechlorid, Octansäurechlorid, Nonansäurechlorid, Decansäurechlorid, Undecansäurechlorid, Dodecansäurechlorid, Tetradecansäurechlorid, Hexadecansäurechlorid, Octadecansäurechlorid, 2-Methylpropionsäurechlorid, 2-Methylbuttersäurechlorid, 2-Methylpentansäurechlorid, 3-Methylpentansäurechlorid, 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid, 3,3-Dimethylbuttersäurechlorid, 2-Ethylhexansäurechlorid.The carboxylic acid halides of the formula III are, for example, formyl fluoride, acetyl chloride, propionic acid chloride, butyric acid chloride, pentanoic acid chloride, hexanoic acid chloride, heptanoic acid chloride, octanoic acid chloride, nonanoic acid chloride, decanoic acid chloride, undecanoic acid chloride, dodecanoic acid chloride, tetradecanoic acid chloride, 2-pionic acid chloride, methyl-octanoic acid chloride, 2-methyl-octanoic acid chloride, hexanoic acid chloride -Methylpentanoic acid chloride, 3-methylpentanoic acid chloride, 2,2-dimethylpropionic acid chloride, 3,3-dimethylbutyric acid chloride, 2-ethylhexanoic acid chloride.
Die Säureadditionssalze der Formel I (X entspricht C=O) mit anorganischen oder organischen Säuren lassen sich durch Mischen der zugrunde liegenden Imidazolverbindung mit den entsprechenden Säuren in wässrigen, wässrig-organischen, z.B. Alkohol-Wasser oder organischen Medien wie z.B. Alkoholen, Alkohol-Ether-Mischungen oder Ether-Petrolether-Mischungen bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C herstellen.The acid addition salts of the formula I (X corresponds to C =O) with inorganic or organic acids can be prepared by mixing the underlying imidazole compound with the corresponding acids in aqueous, aqueous-organic, for example alcohol-water or organic media such as, for example, alcohols, alcohol-ethers - Prepare mixtures or ether-petroleum ether mixtures at temperatures between 0 ° and 100 ° C.
Die Darstellung von Derivaten der Carbonylverbindungen der Formel I (X entspricht C=O) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So werden die entsprechenden Oxime der Formel I (X entspricht C=N-OH) durch Umsetzung der Carbonylverbindungen der Formel I mit Hydroxylamin bzw. dessen Salzen hergestellt (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 10/4, S. 55 ff). Hydrazone, Methylhydrazone, Phenylhydrazone oder Acetylhydrazone der Formel I (X entspricht C=N-NH[tief]2, C=N-NH-CH[tief]3, C=N-NH-C[tief]6H[tief]5, C=N-NH-CO-CH[tief]3) werden aus den entsprechenden Carbonylverbindungen der Formel I durch Umsetzung mit Hydrazin, Methylhydrazin, Phenylhydrazin bzw. Acetylhydrazin, deren Hydraten oder Salzen erhalten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 7/1, S. 461 ff). Dimethylacetale, Diethylacetale, Ethylenacetale, Propylenacetale der Formel I (X entspricht C(OCH[tief]3)[tief]2, C(OC[tief]2H[tief]5)[tief]2, Dioxolan-2-yl, 1,3-Dioxan-2-yl) entstehen aus den entsprechenden Carbonylverbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Methanol, Ethanol, Glykol bzw. 1,3-Propandiol, durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern oder durch Umacetalisierung von Acetalen der Formel I (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd. 6/3, S. 204 ff).The preparation of derivatives of the carbonyl compounds of the formula I (X corresponds to C =O) takes place according to methods known per se. The corresponding oximes of the formula I (X corresponds to C = N-OH) are prepared by reacting the carbonyl compounds of the formula I with hydroxylamine or its salts (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 10/4, p. 55 ff). Hydrazones, methylhydrazones, phenylhydrazones or acetylhydrazones of the formula I (X corresponds to C = N-NH [deep] 2, C = N-NH-CH [deep] 3, C = N-NH-C [deep] 6H [deep] 5 , C = N-NH-CO-CH [deep] 3) are obtained from the corresponding carbonyl compounds of the formula I by reaction with hydrazine, methyl hydrazine, phenyl hydrazine or acetyl hydrazine, their hydrates or salts (Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Vol. 7/1, p. 461 ff). Dimethylacetals, diethylacetals, ethylene acetals, propylene acetals of the formula I (X corresponds to C (OCH [deep] 3) [deep] 2, C (OC [deep] 2H [deep] 5) [deep] 2, dioxolan-2-yl, 1 , 3-Dioxan-2-yl) are formed from the corresponding carbonyl compounds of the formula I by reaction with methanol, ethanol, glycol or 1,3-propanediol, by reaction with orthoformic acid esters or by transacetalization of acetals of the formula I (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry Vol. 6/3, p. 204 ff).
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindung enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parentalen Verabreichung, welche die pharmakologischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen.The present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula I or their pharmaceutically usable acid addition salts of this compound. The pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, oral, rectal, and parental administration which contain the pharmacological active ingredients alone or together with a customary, pharmaceutically applicable carrier material. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of individual doses which are tailored to the desired administration, such as tablets, coated tablets, capsules, suppositories, granules, solutions, emulsions or suspensions.
Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 1-500 mg je Dosis, vorzugsweise zwischen 5-150 mg pro Dosis, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich verabreicht werden.The dosage of the compounds is usually between 1-500 mg per dose, preferably between 5-150 mg per dose, and can be administered one or more times, preferably two to three times, daily.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit den Geräten Perkin-Elmer 257 bzw. Nicolet NIC-3600 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70eV) aufgenommen.The preparation of the compounds according to the invention is illustrated in more detail by the following examples. The melting points given were measured with a Büchi 510 melting point apparatus and are given as ° C. and are not corrected. The IR spectra were recorded with the Perkin-Elmer 257 or Nicolet NIC-3600 and the mass spectra with the Varian MAT-311-A (70eV).
Beispiel 1example 1
1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Oxo-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Zu einer Mischung aus 58,5 g Aluminiumchlorid und 100 ml 1,2-Dichlorethan werden in 20 Minuten 15,7 g Acetylchlorid zugetropft, wobei die Innentemperatur durch Kühlen unter 20°C gehalten wird. Anschließend wird bei gleicher Temperatur eine Lösung von 32,8 g 1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol in 100 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Danach wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf eine Mischung aus 500 g Eis und 163 g Ethylendiamintetraessigsäure gegossen und durch Zugabe von Natronlauge auf ca. pH 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, das Produkt wird aus wenig Chloroform unkristallisiert.15.7 g of acetyl chloride are added dropwise to a mixture of 58.5 g of aluminum chloride and 100 ml of 1,2-dichloroethane in the course of 20 minutes, the internal temperature being kept below 20 ° C. by cooling. A solution of 32.8 g of 1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole in 100 ml of 1,2-dichloroethane is then added dropwise at the same temperature. The reaction mixture is then stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, it is poured onto a mixture of 500 g of ice and 163 g of ethylenediaminetetraacetic acid and the pH is adjusted to about 8 by adding sodium hydroxide solution. The phases are separated and the aqueous phase is carefully extracted with chloroform. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is distilled in vacuo and the product is recrystallized from a little chloroform.
Ausbeute: 23 g, Kp[tief]0,15 160-165°C, Fp. 84°C.Yield: 23 g, b.p. 0.15 160-165 ° C, m.p. 84 ° C.
IR (in KBr): 1651 cm[hoch]-1IR (in KBr): 1651 cm [high] -1
MS [m/e]: 206(M[hoch]+, 51%), 139(100%), 124 (3%), 111 (10%), 97 (30%)MS [m / e]: 206 (M [high] +, 51%), 139 (100%), 124 (3%), 111 (10%), 97 (30%)
Beispiel 2Example 2
1-{[5-(1-Oxo-propyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Oxo-propyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Wie in Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 43,9 g Aluminiumchlorid, 200 ml 1,2-Dichlorethan, 13,9 g Propionsäurechlorid und 25 g 1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol.The reaction is carried out as in Example 1 with 43.9 g of aluminum chloride, 200 ml of 1,2-dichloroethane, 13.9 g of propionic acid chloride and 25 g of 1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole.
Ausbeute: 20,5g, Kp[tief]0,08 176-180°C, Fp. 58-59°CYield: 20.5g, bp [low] 0.08 176-180 ° C, m.p. 58-59 ° C
IR (inKBR): 1656 cm[hoch]-1IR (inKBR): 1656 cm [high] -1
MS [m/e]: 220 (M[hoch]+, 36 %), 191 (6%), 153 (100%), 125 (32%), 97 (20%)MS [m / e]: 220 (M [high] +, 36%), 191 (6%), 153 (100%), 125 (32%), 97 (20%)
Beispiel 3Example 3
1-{[5-(1-Oxo-butyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Oxo-butyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Wie in Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 29,3 g Aluminiumchlorid, 200 ml 1,2-Dichlorethan, 16,4 g Buttersäurechlorid und 10,7 g 1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol.As in Example 1, the reaction is carried out with 29.3 g of aluminum chloride, 200 ml of 1,2-dichloroethane, 16.4 g of butyric acid chloride and 10.7 g of 1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole.
Ausbeute: 10,2g, Kp[tief]0,1 182-183°C, Fp. 63-64°CYield: 10.2g, b.p. 0.1 182-183 ° C, m.p. 63-64 ° C
IR (Film): 1659 cm[hoch]-1IR (film): 1659 cm [high] -1
MS [m/e]: 234 (M[hoch]+, 41 %), 206 (3%), 191 (10%), 167 (100%), 139 (15%), 124 (7%), 97 (37%)MS [m / e]: 234 (M [high] +, 41%), 206 (3%), 191 (10%), 167 (100%), 139 (15%), 124 (7%), 97 (37%)
Beispiel 4Example 4
1-{[5-(3-Methyl-1-oxo-butyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (3-Methyl-1-oxo-butyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Wie in Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 35,1 g Aluminiumchlorid, 200 ml 1,2-Dichlorethan, 14,5 g 3-Methyl-buttersäurechlorid und 20 g 1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol.The reaction is carried out as in Example 1 with 35.1 g of aluminum chloride, 200 ml of 1,2-dichloroethane, 14.5 g of 3-methyl-butyric acid chloride and 20 g of 1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole.
Ausbeute: 20 g, Kp[tief]0,1, 193-196°C, Fp. 70-71°CYield: 20 g, b.p. 0.1, 193-196 ° C, m.p. 70-71 ° C
IR (inKBr): 1658 cm[hoch]-1IR (inKBr): 1658 cm [high] -1
MS [m/e]: 248 (M[hoch]+, 17 %), 206 (26%), 191 (23%), 181 (80%), 139 (29%), 124 (1%), 97 (100%)MS [m / e]: 248 (M [high] +, 17%), 206 (26%), 191 (23%), 181 (80%), 139 (29%), 124 (1%), 97 (100%)
Beispiel 5Example 5
1-{[5-(1-Oxo-octyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Oxo-octyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Wie in Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 46,8 g Aluminiumchlorid, 200 ml 1,2-Dichlorethan, 31,2 g Octansäurechlorid und 17,3 g 1-(Thien-2-yl-methyl)-imidazol.As in Example 1, the reaction is carried out with 46.8 g of aluminum chloride, 200 ml of 1,2-dichloroethane, 31.2 g of octanoic acid chloride and 17.3 g of 1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole.
Ausbeute: 17,7 g, Kp[tief]0,05, 208-210°C, Fp. 61-62°CYield: 17.7 g, b.p. 0.05, 208-210 ° C, m.p. 61-62 ° C
IR (inKBr): 1656 cm[hoch]-1IR (inKBr): 1656 cm [high] -1
MS [m/e]: 290 (M[hoch]+, 3 %), 223 (69%), 206 (46%), 191 (16%), 139 (100%), 124 (11%), 111 (7%), 97 (45%)MS [m / e]: 290 (M [high] +, 3%), 223 (69%), 206 (46%), 191 (16%), 139 (100%), 124 (11%), 111 (7%), 97 (45%)
Beispiel 6Example 6
2-Methyl-1-{[5-(-oxo-ethyl)-thien-2-yl]-metehyl}-imidazol.2-methyl-1 - {[5 - (- oxo-ethyl) -thien-2-yl] -metehyl} -imidazole.
Analog Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 70,5 g Aluminiumchlorid, 400 ml 1,2-Dichlorethan, 18,8 g Acetylchlorid und 40 g 2-Methyl-1-(thien-2-yl-methyl)-imidazolThe reaction is carried out analogously to Example 1 with 70.5 g of aluminum chloride, 400 ml of 1,2-dichloroethane, 18.8 g of acetyl chloride and 40 g of 2-methyl-1- (thien-2-yl-methyl) -imidazole
Das Produkt wird nach der Destillation aus Toluol umkristallisiert.After the distillation, the product is recrystallized from toluene.
Ausbeute: 23,4 g, Kp[tief]0,17, 170-174°C, Fp. 60-62°C,Yield: 23.4 g, bp [low] 0.17, 170-174 ° C, melting point 60-62 ° C,
IR (inKBr): 1658 cm[hoch]-1IR (inKBr): 1658 cm [high] -1
MS [m/e]: 220 (M[hoch]+, 28 %), 139 (100%), 124 (3%), 111 (22%), 97 (36%)MS [m / e]: 220 (M [high] +, 28%), 139 (100%), 124 (3%), 111 (22%), 97 (36%)
Beispiel 7Example 7
1-{2[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-ethyl}-imidazol.1- {2 [5- (1-Oxo-ethyl) -thien-2-yl] -ethyl} -imidazole.
Analog Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 11,7 g Aluminiumchlorid, 80 ml 1,2-Dichlorethan, 3,1 g Acetylchlorid und 6,3 g 1-[2-(Thien-2-yl)-ethyl]-imidazol.The reaction is carried out analogously to Example 1 with 11.7 g of aluminum chloride, 80 ml of 1,2-dichloroethane, 3.1 g of acetyl chloride and 6.3 g of 1- [2- (thien-2-yl) ethyl] imidazole.
Ausbeute: 2,5 g, Öl, Kp[tief]0,02, 154-156°CYield: 2.5 g, oil, bp [low] 0.02, 154-156 ° C
IF(Film): 1654 cm[hoch]-1IF (film): 1654 cm [high] -1
MS [m/e]: 220 (M[hoch]+, 100%), 205 (2%), 177 (4%), 152 (15%), 139 (99%), 124 (2%), 110 (20%), 97 (26%), 81 (89%).MS [m / e]: 220 (M [high] +, 100%), 205 (2%), 177 (4%), 152 (15%), 139 (99%), 124 (2%), 110 (20%), 97 (26%), 81 (89%).
Beispiel 8Example 8
1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-3-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Oxo-ethyl) -thien-3-yl] -methyl} -imidazole.
Analog Beispiel 1 wird die Reaktion durchgeführt mit 67,3 g Aluminiumchlorid, 400 ml 1,2-Dichlorethan, 18 g Acetylchlorid und 37 g 1-(Thien-3-yl-methyl)-imidazol. Das Produkt wird nach der Destillation aus wenig Chloroform umkristallisiert.The reaction is carried out analogously to Example 1 with 67.3 g of aluminum chloride, 400 ml of 1,2-dichloroethane, 18 g of acetyl chloride and 37 g of 1- (thien-3-yl-methyl) -imidazole. After the distillation, the product is recrystallized from a little chloroform.
Ausbeute: 20 g, Kp[tief]0,02, 145-161°C, Fp. 55°C, R[tief]f-Wert: 0,33 (Chloroform/Methanol = 9/1)Yield: 20 g, bp [low] 0.02, 145-161 ° C, mp 55 ° C, R [low] f value: 0.33 (chloroform / methanol = 9/1)
IR(inKBR): 1656 cm[hoch]-1IR (inKBR): 1656 cm [high] -1
MS [m/e]: 206 (M[hoch]+, 45%), 139 (100%), 97 (23%)MS [m / e]: 206 (M [high] +, 45%), 139 (100%), 97 (23%)
Durch Säulenchromatographie der eingeengten Mutterlauge (Kieselgel/Chloroform) werden 3,5 g des isomeren 1-{[2-(1-Oxo-ethyl)-thien-3-yl-methyl}-imidazol erhalten.Column chromatography of the concentrated mother liquor (silica gel / chloroform) gives 3.5 g of the isomeric 1 - {[2- (1-oxo-ethyl) -thien-3-yl-methyl} -imidazole.
IR (Film): 1654 cm[hoch]-1, R[tief]f-Wert: 0,45 (Chloroform/Methanol = 9/1)IR (film): 1654 cm [high] -1, R [low] f value: 0.45 (chloroform / methanol = 9/1)
Als Beispiel für ein Carbonylderivat sei Beispiel 9 genannt.Example 9 is mentioned as an example of a carbonyl derivative.
Beispiel 9Example 9
1-{[5-(1-Hydroximino-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol.1 - {[5- (1-Hydroximino-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole.
Eine Mischung aus 2,1 g 1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol, 0,8 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5 ml Ethanol und 5 ml Pyridin wird 2 Std. bei einer Badtemperatur von 120°C gerührt. Anschließend wird eingeengt, 30 ml Wasser zugegeben und der entstandene Feststoff abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet.A mixture of 2.1 g of 1 - {[5- (1-oxo-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole, 0.8 g of hydroxylamine hydrochloride, 5 ml of ethanol and 5 ml of pyridine is added for 2 hours. stirred at a bath temperature of 120 ° C. It is then concentrated, 30 ml of water are added and the resulting solid is filtered off with suction, washed several times with water and dried.
Ausbeute: 1,7 g, Fp. 184°C,Yield: 1.7 g, melting point 184 ° C,
IR (inKBr): 3505, 1657, 1513 cm[hoch]-1IR (inKBr): 3505, 1657, 1513 cm [high] -1
MS [m/e]: 221 (M[hoch]+, 25 %), 154 (100%), 138 (4%), 123 (4%), 113 (20%), 96 (19%)MS [m / e]: 221 (M [high] +, 25%), 154 (100%), 138 (4%), 123 (4%), 113 (20%), 96 (19%)
Als Beispiel für ein Säureadditionssalz wird Beispiel 10 genannt.Example 10 is mentioned as an example of an acid addition salt.
Beispiel 10Example 10
1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol-Fumarsäuresalz1 - {[5- (1-Oxo-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole-fumaric acid salt
Eine Mischung aus 12,4 g 1-{[5-(1-Oxo-ethyl)-thien-2-yl]-methyl}-imidazol und 7 g Fumarsäure wird in 50 ml Ethanol bis zur Lösung erhitzt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand getrocknet.A mixture of 12.4 g of 1 - {[5- (1-oxo-ethyl) -thien-2-yl] -methyl} -imidazole and 7 g of fumaric acid is heated in 50 ml of ethanol until dissolved. It is then concentrated and the residue is dried.
Ausbeute: 18,6 g, Fp. 146°CYield: 18.6 g, m.p. 146 ° C
IR (inKBr): 2728, 1604, 1512 cm[hoch]-1IR (inKBr): 2728, 1604, 1512 cm [high] -1
Analog Beispiel 10 lassen sich z.B. Oxalate, Succinate, Malonate usw. sowie anorganische Salze, wie Hydrochloride, Hydrogensulfate usw. herstellen.Analogously to example 10, e.g. oxalates, succinates, malonates etc. as well as inorganic salts such as hydrochlorides, hydrogen sulfates etc. can be prepared.
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