DE3222800C2

DE3222800C2 -

Info

Publication number: DE3222800C2
Application number: DE3222800A
Authority: DE
Inventors: Robert M. Mountain View Calif. Us Gale
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-06-29
Filing date: 1982-06-18
Publication date: 1989-03-16
Also published as: NO160321B; FI820590L; CA1164749A; DK162877B; IT1155619B; FR2508318A1; IE820587L; US4725272A; NO160321C; HK3888A; IL65080A; NO821860L; JPS5822057A; GB2100605A; JPS644490B2; SE452403B; SE8203906D0; AU545402B2; SG65487G; ZA82124B

Description

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Abgabesystem in Form eines Pflasters zur Verabreichung eines Wirkstoffs über die Haut nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Medizinische Pflaster bzw. Verbände zur Verabreichung eines Wirkstoffs, z. B. eines gefäßerweiternden Mittels (Vasodilator), an die Haut sind bekannt. Zum Beispiel ist in der US-PS 37 42 951 ein medizinisches Pflaster beschrieben, bestehend aus einer Unterlage, die die eine Außenseite des Pflasters darstellt, einem druckempfindlichen Klebemittel, das die andere Außenseite des Pflasters bildet, und zwischen diesen Schichten einem Reservoir für das Arzneimittel bzw. den Wirkstoff. Bei einer Ausführungsform ist das Reservoir eine feste Matrix aus einem polymeren Material, in der der Wirkstoff dispergiert ist. Die polymere Matrix ist für den Durchgang des Wirkstoffs durchlässig und gibt ihn an eine die Geschwindigkeit bestimmende Membran ab, wodurch der Fluß des Wirkstoffs aus dem Pflaster geregelt wird.

In der US-PS 37 97 494 ist ein medizinisches Pflaster zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs beschrieben, bei dem der Wirkstoff mit einem Transportmittel vermischt sein kann, das die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff erhöht. Die Hauptbestandteile dieses Pflasters sind eine Unterlage, ein Wirkstoffreservoir, eine mikroporöse Membran und Kontaktklebemittel. In dieser Patentschrift ist angegeben, daß die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung geregelt wird durch die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus dem Reservoir durch die mikroporöse Membran hindurch diffundiert.

In den US-PS 40 31 894 und 42 62 003 sind medizinische Pflaster angegeben, umfassend ein Reservoir aus Mineralöl und Polyisobuten. Das Polyisobuten wird angewandt, um aus dem Reservoir ein Gel zu bilden und ihm Klebeeigenschaften zu verleihen. Die US-PS 40 60 084 betrifft ein medizinisches Pflaster, das angewandt wird, um transdermal einen chemischen Wirkstoff zu verabreichen, und zwar zunächst in einer Anfangsdosis und anschließend in einer konstanten Dosis, d. h. mit konstanter Geschwindigkeit.

In der US-PS 39 96 934 ist ein medizinisches Pflaster offenbart, bestehend aus einer Unterlage, einem Reservoir, einer die Abgabegeschwindigkeit regelnden Membran und einem Befestigungssystem, mit dessen Hilfe das Pflaster auf der Haut des Patienten befestigt werden kann. In dem Reservoir kann der Wirkstoff allein oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern enthalten sein. Dabei sind als geeignete Träger in erster Linie Flüssigkeiten angegeben. Daneben ist erwähnt, daß der Wirkstoff in einer Matrix enthalten sein kann. Als Matrixmaterial ist neben hydrophilen Substanzen wie Stärke als einziges hydrophobes Matrixmaterial Polyvinylchlorid erwähnt. Eine genauere Untersuchung eines Pflasters nach dieser Druckschrift hat angezeigt, daß bei Verwendung des hydrophoben Polyvinylchlorids als Matrixmaterial der Wirkstoff nicht in ausreicher Menge abgegeben werden kann, um eine gute Therapie zu ermöglichen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein therapeutisches Abgabesystem zu entwickeln, mit dessen Hilfe es möglich ist, über einen längeren Zeitraum geregelte therapeutisch wirksame Mengen von Wirkstoffen mit unterschiedlichen Diffusionsgeschwindigkeiten, insbesondere Vasodilatoren, über einen längeren Zeitraum mit konstanter Geschwindigkeit an die Haut verabreicht werden können. Das System soll einfach anwendbar sein und mit seiner Hilfe soll es möglich sein, hohe therapeutisch wirksame Dosen des Wirkstoffs zu verabreichen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das im Hauptanspruch angegebene Abgabesystem. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

In den beiliegenden Zeichnungen ist

Fig. 1 eine Draufsicht auf ein erfindungsgemäßes Pflaster;

Fig. 2 eine Ansicht des Pflasters von unten mit einem vorstehenden Ende zum Abziehen der Deckschicht vor der Anwendung;

Fig. 3 ein Querschnitt des Pflasters der Fig. 1 entlang 2-2;

Fig. 4 ein Schnitt durch ein Pflaster, das Mittel umfaßt, mit deren Hilfe das Pflaster auf der Haut des Patienten befestigt werden kann;

Fig. 5 eine Kurve, die die Freisetzungsgeschwindigkeit von Nitroglycerin aus einem medizinischen Pflaster über die Zeit angibt;

Fig. 6 eine Kurve, die die Plasmakonzentration an Nitroglycerin, die mit Hilfe eines erfindungsgemäßen Pflasters erreicht werden kann, über die Zeit zeigt, und

Fig. 7 ein Diagramm, das die Freisetzungsgeschwindigkeit von Nitroglycerin aus einem erfindungsgemäßen Abgabesystem, verglichen mit derjenigen aus einem Abgabesystem, enthaltend Polyvinylchlorid als Matrix, angibt.

Fig. 1 zeigt ein Pflaster 10, das so ausgebildet ist, daß es leicht auf der Haut befestigt und dort festgehalten werden kann. Das Pflaster 10 kann eine solche Form und Größe besitzen, daß es an verschiedenen Bereichen des Körpers aufgebracht werden kann zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs an den Patienten. Günstige Stellen zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen sind Unterarme, Bauch, Brust, Rücken, Schenkel, Gesäßbacken, usw. Die medizinischen Pflaster 10 können verschiedene Formen besitzen. Sie können z. B. länglich sein, wie in Fig. 1, oder quadratisch, rechteckig, rund, oval u. ä. Die Fig. 1 ist eine Draufsicht auf ein medizinisches Pflaster 10, die die Unterlage 11 des Pflasters zeigt. Der Ausdruck "oben" bzw. "außen" bezeichnet die sichtbare Seite des Pflasters, die bei der Anwendung des Pflasters von der Haut abgewandt ist.

Die Fig. 2 zeigt die Unterseite des Pflasters 10. Der Ausdruck "unten" bzw. "vorn" bezeichnet die Seite des Pflasters, die sich bei Verabreichung des Wirkstoffs durch die Haut in Kontakt mit der Haut befindet.

In Fig. 2 befindet sich auf der Vorderseite des Pflasters 10 eine abziehbare Schicht 24. Diese abziehbare Schicht besitzt vorzugsweise ein herausragendes Ende 9 zum leichteren Abziehen dieser Schicht von dem Pflaster vor der Anwendung. Die abziehbare Schicht kann auch ohne dieses herausragende Ende hergestellt werden und wird unmittelbar vor der Anwendung von dem Pflaster 10 abgezogen.

Die Fig. 3 und 4 sind Schnitte durch verschiedene Ausführungsformen der Pflaster 10 nach Fig. 1, durch die die Struktur des Pflasters 10 deutlicher zum Ausdruck kommt. In den Fig. 3 und 4 umfaßt das Pflaster 10 eine Unterlage 11, die die Außenseite des Pflasters 10 darstellt. Die Unterlage 11 dient als Schutzabdeckung für das Pflaster 10, verleiht ihm strukturellen Halt und verhindert im wesentlichen, daß die Bestandteile des Pflasters 10 nach außen austreten. Die Unterlage 11 besteht aus einem Material 12, das im wesentlichen für die Bestandteile des Pflasters 10 undurchlässig ist, oder die Unterlage 11 besteht aus einer Kombination von Materialien, wie einem Verbundmaterial oder einem Laminat, unter Bildung einer Unterlage, die im wesentlichen für den Durchgang der Komponenten des Pflasters 10 undurchlässig ist. Repräsentative Beispiele, wie sie zur Herstellung des Pflasters 10 angewandt werden können, sind später angegeben.

Ein Reservoir 13, das an die Unterlage 11 angrenzt, befindet sich unmittelbar unter dieser und steht mit einer Seite 14 der Unterlage 11 in Berührung. Das Reservoir 13 besitzt auf der Seite, die von der Unterlage 11 entfernt ist, eine Membran 16 zur Steuerung der Freigabe des Wirkstoffs 17 (durch Punkte angegeben) aus dem Pflaster 10. Dabei ragen die äußeren Ränder 18 der Unterlage 11 über die Ränder 19 des Reservoirs 13 hinaus und sind am äußeren Rand flüssigkeitsdicht mit der Membran versiegelt. Das Reservoir 13 ist vollständig zwischen der Unterlage 11 und der die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Membran 16 eingeschlossen und besitzt keine freiliegenden Flächen. Das Reservoir 13 umfaßt eine kontinuierliche Phase 21 (durch Wellenlinien dargestellt), die aus einem Öl besteht, das einen Träger für den Wirkstoff 17 darstellt. Das Reservoir 13 umfaßt auch ein rheologisches Mittel 22 (durch Striche dargestellt). Eine nähere Beschreibung dieses Materials ist später angegeben. Das Reservoir 13 enthält ferner eine Einheitsdosis des Wirkstoffs 17, der an die die Geschwindigkeit bestimmende Membran 16 während der Lebensdauer des Pflasters 10 abgegeben wird. Die Menge der Einheitsdosis kann einen Vorrat für beispielsweise 1 Stunde, 8 Stunden während der normalen Schlafenszeit, 24 Stunden zum einmaligen täglichen Aufbringen, 48 Stunden oder länger umfassen. Bei der therapeutischen Anwendung des erfindungsgemäßen Pflasters kann ein einziges Pflaster, mehrere Pflaster gleichzeitig und Pflaster nacheinander auf die Haut aufgebracht werden, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Eine Seite der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 16 steht mit dem Reservoir 13 in Berührung. Die Membran 16, die an das Reservoir 13 angrenzt, ist dicht oder mikroporös und besteht aus einem polymeren Material, das die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem Reservoir 13 regelt. Die Membran 16 erlaubt den Durchgang des Wirkstoffs 17 mit einer Geschwindigkeit, die abhängt von der Löslichkeit des Wirkstoffs in der Membran, sowie von der Dicke der Membran. Die Dosierungsgeschwindigkeit pro Flächenbereich des Pflasters oder der Fluß des Wirkstoffs aus dem Pflaster wird somit geregelt durch Regelung der Zusammensetzung und der Dicke der Membran 16 und den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs. Es können medizinische Pflaster 10 mit der gleichen Oberfläche hergestellt werden, die den Wirkstoff unterschiedlich schnell freigeben durch Variation der Eigenschaften der Membran 16. Die Diffusionskoeffizienten können nach Standardverfahren bestimmt werden.

Vorzugsweise umfassen die Pflaster 10 ferner eine Schicht oder ein Laminat aus einem Klebemittel 23, das mit der die Abgabegeschwindigkeit steuernden Membran 16 in Berührung steht, d. h. direkt unterhalb an die Membran 16 angrenzt, oder das sich über den äußeren Rand der Membran 16 erstreckt. Eine Kontaktklebemittelschicht ist bevorzugt, um das Pflaster 10 auf dem Körper von Warmblütern zu befestigen, hauptsächlich auf dem Hautbereich, der ausgewählt worden ist zur Verabreichung des Wirkstoffs. Die Zusammensetzung und Dicke der Klebemittelschicht 23 werden so gewählt, daß diese Schicht im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Wirkstoffs darstellt. Die Klebemittelschicht sollte vorzugsweise wesentlich durchlässiger für den Wirkstoff sein als die Membran 16 und sie ist zumindest ebenso durchlässig wie die Membran 16. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandten Klebemittel müssen dermatologisch verträglich sein und eine leichte Entfernung des Pflasters nach der Verabreichung des Wirkstoffs von der Haut ermöglichen.

Das Pflaster 10 kann auch eine abziehbare Schicht 24 umfassen, die mit der Klebemittelschicht 23 in Berührung steht. Die abziehbare Schicht 24 schützt das Pflaster und wird unmittelbar vor der Anwendung des Pflasters von der Klebemittelschicht abgezogen und weggeworfen. Die abziehbare Schicht 24 besteht aus einem Material, das für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist. Es kann das gleiche Material angewandt werden, wie für die Unterlage 11, vorausgesetzt, daß es abziehbar und mit dem Pflaster 10 verträglich ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die abziehbare Schicht 24 ein herausragendes Ende, um das Abziehen zu erleichtern.

Im folgenden soll näher auf die Materialien zur Herstellung der Pflaster 10 eingegangen werden. Die Unterlage 11 kann aus dichten (okklusiven) oder nichtokklusiven, flexiblen oder nichtflexiblen Materialien bestehen. Substanzen, die zur Herstellung der Unterlage 11 angewandt werden können, sind polymere Substanzen, wie Polyethylen geringer Dichte, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Nylon, u. ä. Als Materialien für die Unterlage können auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem polymeren Substrat laminiert, angewandt werden, um dem Pflaster zusätzliche Festigkeit zu verleihen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Unterlage 11 ein Verbundstoff, der dem Pflaster Festigkeit verleiht und als Barriere gegen Verlust bzw. Austritt von Wirkstoff dient. Mehrschichtige Folien können ebenfalls als Unterlage dienen, umfassend als Laminat aus Polyethylen mittlerer Dichte, laminiert mit einer Schicht aus Polyester-polyethylen-terephthalat, auf das eine dünne Schicht Aluminium aufgedampft ist, und einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer. Das kombinierte Laminat aus Aluminium und dem Polyester macht die Folie im wesentlichen vollständig undurchlässg für den Wirkstoff. Die Verwendung des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers ermöglicht es, daß das Mehrschichtenlaminat dicht mit der Membran verbunden werden kann. Mit Silicon behandelte Polymere, wie mit Silicon behandeltes Polyalkylen-terephthalat, können ebenfalls allein oder in dem Laminat angewandt werden. Die Unterlage kann auch ein Laminat umfassen, bestehend aus einer Schicht aus Polyethylen-terephthalat auf die Aluminium aufgedampft ist, die verbunden ist mit einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer über ein dazwischenliegendes Bindemittel, wie ein Polyurethanbindemittel oder ein Ionomer. Als Ionomere bezeichnet man eine Gruppe von Polymeren, bei denen ionisierte Carboxylgruppen in der intermolekularen Struktur eine ionische Vernetzung bilden. Ionomere sind u. a. Polyacrylsäuren, Polyalkylacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polyethacrylsäure, Polyacrylamide. Polyolefine, u. ä. Ionomere sind beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science And Technology, Bd. 6, S. 420 bis 431, 1967, und in Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 10, S. 229, 1980.

Die Materialien, die das Reservoir 13 des medizinischen Pflasters 10 bilden, umfassen ein Öl als kontinuierliche Phase, ein rheologisches Mittel und einen Wirkstoff. Die Öle sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend im wesentlichen aus organischen und anorganischen Ölen, wie tierischen Ölen, Fruchtölen, Ölen von Meerestieren (Fischölen), Mineralölen, Nußölen, Pflanzenölen, "Sylvan"-Öl und Gemüseölen. Beispiele für Öle sind, Leber-, Herings-, Wal-, Babassu-, Mandel-, Erdnuß-, Sesam-, Rizinus-, Baumwollsamen-, Oliven-, Palmen-, Raps-, Mais-, Sojabohnen-, Eukalyptus- und Tungöl. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird flüssiges Silicon, das auch als Siliconöl bezeichnet wird, angewandt zur Herstellung des Reservoirs, da Arzneimittel leicht mit hoher Konzentration mit dem Siliconöl vermischt werden können, die Flüssigkeit für den Durchgang der Wirkstoffe durchlässig ist und mit Arzneimitteln verträglich ist und da Arzneimittel in Siliconöl stabil sind, so daß die Pflaster gelagert werden können, ohne daß eine nennenswerte Zerstörung des Wirkstoffs eintritt. Die Unterlage und die geschwindigkeitsbestimmende Membran sind im wesentlichen für das Öl undurchlässig, wodurch ein Austreten des Öls aus dem Reservoir vermieden wird. Siliconöle sind nichttoxisch, nichtallergen und physiologisch inert. Die Siliconöle sind in einem weiten Bereich von Viskositäten von nichtviskos (inviscid) bis viskos im Handel erhältlich und können sich wie Newton'sche und Nichtnewton'sche Flüssigkeiten verhalten. Sie sind in einem Viskositätsbereich von 1 bis 100 000 mm²/s und darüber erhältlich. Die Verwendung von Siliconölen mit hohen Viskositäten erleichtert die Herstellung des Pflasters, da die Gefahr, daß die Flüssigkeit während des Versiegelns austritt, bei höher viskosen Flüssigkeiten geringer ist. Beispiele für Siliconöle sind Dimethylsilicon-, Methylphenylsiloxysilicon-, Diphenylsiloxysilicon-, Methylvinylsiloxysilicon-, Methyltrifluorpropylsilicon-, Polydimethysiloxanöl, u. ä. Die in dem Reservoir vorhandene Flüssigkeitsmenge beträgt ungefähr 10 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 30 bis 65 Gew.-%.

Das rheologische Mittel wird zu dem Reservoir aufgrund seiner thixotropen und Verdickungseigenschaften zur Gelbildung zugesetzt. Das Mittel wird auch angewandt, um im wesentlichen ein Absetzen oder Auslaufen des Reservoirs zu verhindern, was zu einer geregelten Abgabe aus dem Pflaster und zur Verhinderung des Absetzens von Wirkstoff während der Lagerung führt. Die Kombination eines Öls, z. B. eines Siliconöls, mit dem rheologischen Mittel ergibt ein Reservoir, das ein Gel ist, das den Wirkstoff mit hohen oder niedrigen Diffusionsgeschwindigkeiten freigibt, während der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung abgegeben wird, sowie zu einem Reservoir, das hydrophob ist, um die Stabilität bestimmter Wirkstoffe zu erhöhen, und einem Reservoir, das eine verringerte Viskosität zeigt. Die rheologischen Mittel sind natürlich oder synthetisch. Sie sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulosearten, Polysacchariden und siliciumenthaltenden Verbindungen. Beispiele für Polysaccharide sind lineare oder verzweigte Polysaccharide oder ein Polysaccharid mit basischen, Carboxyl- oder sonstigen sauren Gruppen. Typische Polysaccharide sind. u. a. Agar, Agarose, Algin, Natriumalginat, Kaliumalginat, Carrageenan, χ -Carrageenan, λ -Carrageenan, Fucoidan, Furcellaran, Laminaran, Hypnea, eucheuma, Gummi arabicum, Ghatti-Gummi, Karaya-Gummi, Gummi-Traganth, Guar-Gummi, Johannisbrot-Gummi, Quitten-psyllium, Okra-Gummi, Arabinogalactin, Pektin, Xanthan, Scleroglucan, Dextran, Amylose, Amylosepektin, Dextrin, u. ä. Die Cellulosearten umfassen Cellulose, Cellulose- Derivate, Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose-Derivate mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Carboxyalkylcellulose und deren Alkali- Derivate. Beispiele für Cellulose-Arten sind u. a. substituierte und nichtsubstituierte Cellulosearten, wie Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarbomethylcellulose, u. ä. Die bevorzugten rheologischen Mittel umfassen Verbindungen, die Silicium enthalten, wie pyrogene Kieselsäure, chemisch reinen Sand, ausgefällte Kieselsäure, amorphe Kieselsäure, kolloidale Kieselsäure, geschmolzene Kieselsäure, Silicagel, Quarz und feinteilige, siliciumhaltige Materialien, wie Syloid®, Cabosil®, Aerosil® und Whitelite®. Die erfindungsgemäß angewandte Menge an Siliciumverbindung beträgt üblicherweise ungefähr 0,1 bis 25 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das gesamte Reservoir.

Wirkstoffe bzw. Arzneimitel, die in dem Resevoir 13 enthalten sein können, umfassen solche, die percutan über die Haut verabreicht werden können, um in den systemischen Kreislauf zu gelangen. Bevorzugte Wirkstoffe sind Vasodilatoren, wobei eine bevorzugte Gruppe von Vasodilatoren Nitrite, Nitrate, Nitrosoester und Nitrosoester von Zuckern und Polyolen sind. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind Amylnitrat, Glyceryltrinitrat, das auch als Nitroglycerin bekannt ist, auf Laktose adsorbiertes Nitroglycerin, wie 1 bis 30% Nitroglycerin auf 99 bis 70% Laktose, vorzugsweise 10% Nitroglycerin, adsorbiert an β -Laktose, oder gegebenenfalls α-Laktose. Das gefäßerweiternde Mittel Nitroglycerin dringt leicht durch die menschliche Haut. Die Ergebnisse von in vitro Messungen des transdermalen Flusses ergaben eine Durchgangsgeschwindigkeit von 10 bis 12 μg/cm² × h bei 30°C und von 75 bis 90 μg/cm² × h bei 37°C. Allgemein beträgt die therapeutische Abgabegeschwindigkeit für ein typisches erfindungsgemäßes medizinisches Pflaster zur Verabreichung von Nitroglycerin 10 bis 2000 μg/h, bei einer mittleren Oberfläche von 5 bis 50 cm². Bei einer bevorzugten Ausführungsform eines Pflasters zur Abgabe von Nitroglycerin beträgt die Abgabegeschwindigkeit 20 bis 1200 μg/h × 2 cm². Andere Vasodilatoren, die erfindungsgemäß geeigent sind, sind Octylnitrat, Natriumnitrat, Clonitrat, Erythrityltetranitrat, Isosorbid-dinitrat, Mannit-hexanitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Pentrintrol, Triethanolamin- trinitrat, Trolnitrat-phosphat (Triethanolamintrinitrat- diphosphat), u. ä. Die Menge an Wirkstoff in dem Reservoir beträgt ungefähr 0,1 bis ungefähr 70 Gew.-%, und bei Vasodilatoren ist die Menge an Arzneimittel in dem Reservoir eine Dosiseinheit oder ausreichend, um eine medizinische Behandlung durchzuführen, und beträgt ungefähr 1 bis 40 Gew.-%, üblicherweise ungefähr 5 bis 1000 mg Vasodilator. Die Vasodilatoren bzw. gefäßerweiternden Mittel werden verbreitet angewandt zur Bekämpfung des bei Angina pectoris auftretenden Schmerzes, zur Verhütung von Angina und bei Bluthochdruck, zur Entspannung der unwillkürlichen Muskeln der Blutgefäße, hauptsächlich der Arterien und Arteriolen, zur Erhöhung des Blutdurchgangs durch diese Gefäße und zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr durch Gefäßerweiterung, hauptsächlich zur Erhöhung der Sauerstoffversorgung des Herzens. Das Pflaster kann kontinuierlich am Körper verbleiben, um das Auftreten von Angina pectoris Anfällen zu verringern, insbesondere von nächtlichen Anginaanfällen. Die Wirkstoffe sind bekannt aus Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Aufl., Kapitel 24, 1979, herausgeg. von Appleton- Century-Crofts, New York.

Die Membran 16 ist ein geschwindigkeitsbestimmendes, polymeres Material, das die Menge an Wirkstoff, die ein medizinisches Pflaster über die Zeit abgibt, bestimmt. Die Membran kann so gewählt werden, daß sie den Wirkstoff mit einer geringeren Geschwindigkeit abgibt, als es der Durchlässigkeit der Haut entspricht, oder die Membran kann so gewählt werden, daß sie den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit abgibt, die gering über der Durchlässigkeitsgeschwindigkeit der durchschnittlichen Haut liegt. Die Anwendung einer Membran, die den Wirkstoff mit einer etwas höheren Geschwindigkeit durchläßt als die Haut oder Dermis macht es möglich, die für die meisten klinischen Anwendungen erforderliche Größe des Pflasters zu verringern. Die geschwindigkeitsbestimmende Membran 16 stellt auch sicher, daß eine geregelte Abgabegeschwindigkeit zu Beginn der Wirkstoffabgabe und nach 24 Stunden aufrechterhalten bleibt. Darüber hinaus hat im Falle einer außerordentlich durchlässigen Haut die Membran 16 die Funktion einer Sicherheitsmembran, die die Aufgabe des Wirkstoffs an die Haut des Säugetiers begrenzt. Beispielhafte Polymere zur Herstellung der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 16 sind u. a. Polyolefine, wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester, Ethylen-Ethacrylat- Copolymer, segmentiertes Copolymer von Butylenterephthalat 33% und Polytetramethylen-ether-terephthalat 67%, segmentiertes Copolymer von Propylen-terephthalat 58% und Polytetramethylen-ether-terephthalat, Blockcopolymer von Tetramethylen-terephthalat-Polytetramethylen- ether-glykol-terephthalat, Ethylen-Vinylacetat- Copolymer, Ethylen-Vinyl-methylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-ethylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-propylacetat- Copolymer, Polyisopren, Polyacrylnitril, Ethylen-Propylen-Copolymer, u. a.

Die Kontaktklebemittelschicht 23, die sich direkt unterhalb der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 16 befindet, umfaßt ein Klebemittel, das im wesentlichen bei der Entfernung des Pflasters keine Hautzellen mit abzieht. Repräsentative Klebemittel sind u. a. ein Gemisch aus 2-Cyanoacrylat und Dimethylmethylenmalonat, monomere Ester von α -Cyanoacrylsäure, vernetzte Copolymere von Dimethylaminoethylmethacrylat und einem Alkyl-acrylat, Klebemittel umfassend einen hydrokolloidalen Gummi, Polyisobutylen und vernetztes Dextran, medizinische Siliconklebemittel, Mineralöl-Polyisobutylen-Klebemittel, u. ä. Das Klebemittel kann gegebenenfalls ein Fließmittel enthalten, das dem Klebemittel thixotrope Eigenschaften verleiht, zur Erhöhung der Kohäsivität und der Klebefestigkeit beiträgt, ein Auslaufen verhindert, das medizinische Pflaster auf der Haut festhält und es nach der Abgabe des Wirkstoffs leicht entfernbar macht. Die rheologischen Mittel, die für diesen Zweck geeignet sind, sind vorzugsweise siliciumhaltige Verbindungen, wie pyrogene Kieselsäure, u. ä., wie oben erwähnt. Gegebenenfalls kann das Klebemittel auch einen Wirkstoff, besonders ein gefäßerweiterndes Mittel enthalten, das daraus als Anfangsstoß oder Anfangsdosis abgegeben wird, während das System anschließend den Wirkstoff mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit während der Dauer der Behandlung abgibt. Die Menge an Wirkstoff, die homogen mit dem Klebemittel vermischt sein kann, beträgt ungefähr 0,1 bis 20 Gew.-%.

Die abziehbare Schicht 24, die mit der Klebemittelschicht 23 in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, ist beispielsweise bei einer Ausführungsform eines der Materialien, wie sie zur Herstellung der Unterlage verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie abziehbar sind, oder durch Siliconbehandlung des Materials abziehbar gemacht werden können. Andere abziehbare Schichten sind u. a. mit Silicon behandelte Polyester, Poly(1,1-dihydroperfluoroctylmethacrylat), geschmolzene Kieselsäure in Siliconkautschuk, Polyethylen-terephthalat mit endständigen Silicongruppen, Polytetrafluorethylen, Cellophan, behandeltes Papier, mit Silicon behandeltes Papier, mit Silicon behandeltes Kraftpapier, mit Aluminium behandeltes Papier, mit Polyethylen beschichtetes Papier, eine Folie aus Polyvinylchlorid, in dem Titandioxid dispergiert ist, u. ä. Die abziehbare Schicht kann Vertiefungen besitzen, um die mit der Klebemittelschicht in Berührung stehende Fläche zu verringern, und sie kann ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden kann.

Der Ausdruck "Freon", wie er hier verwendet wird, bezeichnet allgemein Perfluordimethylcyclobutan; Octafluorcyclobutan; Perfluorcyclobutan; Bromtrifluormethan; Tetrafluormethan; Trifluormethan; 1,2-Dichlorfluorethan; 1-Dichlorfluor-2-chlordifluorethan; 1,2-Difluorchlorethan; 1-Difluorchlor-2-trifluorethan; 1,2-Trifluorethan; Chlordifluormethylmethan; u. ä. Der Ausdruck "Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet inerte, organische Lösungsmittel, wie Ether, niedere Alkanole, halogenierte Lösungsmittel, Erdöldestillate mit einem Siedebereich von 60 bis 160°C, u. ä., wie Ethanol Isopropylalkohol, Diethylether, Chloroform, Tetrahydrofuran, u. ä.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Pflaster zur Verabreichung eines Arzneimittels wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurde eine die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit bestimmende Membran hergestellt durch Vermischen von 4 kg Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 7,5 Gew.-% und 2 kg Ethylen-Vinylacetat- Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 12 Gew.-% in einem V-Mischer unter Bildung eines homogenen Gemisches. Anschließend wurde das Gemisch in einen Extruder eingespeist, um einen 0,05 mm dicken Film mit einem Gesamtvinylacetatgehalt von 9 Gew.-% zu erhalten. Aus dem Film wurde ein Stück herausgeschnitten, um das Pflaster herzustellen. Dann wurde eine Lösung eines medizinischen Siliconklebemittels in Freon® 113, oder Trichlortrifluorethan, enthaltend 18,5% Feststoffe, eingedampft auf einen Feststoffgehalt von 55% und hierzu 10% Isopropylalkohol zugegeben. Diese Lösung wurde auf eine Seite des aus dem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer- Film ausgeschnittenen Stückes aufgegossen. Das Lösungsmittel wurde im Ofen abgedampft. Der Film wurde aus dem Ofen entnommen und besaß eine trockene Klebemittelschicht von ungefähr 0,038 bis 0,063 mm. Nach der Entfernung aus dem Ofen wurde die Siliconklebemittelschicht mit einer Schutzschicht laminiert, bestehend aus einem 0,05 mm dicken, gestanzten Polyvinylchlorid- Film, wobei man ein dreischichtiges Laminat erhielt.

Anschließend wurde ein Wirkstoffreservoir folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 55 Teile pharmazeutische, 10%ige Nitroglycerin-Laktose trocken mit 1,5 Teilen kolloidaler Kieselsäure vermischt und durch ein 0,42-mm-Sieb gegeben. Das Gemisch wurde in den Behälter eines Planetenmischers gegeben, und dazu wurden 43,5 Teile medizinisches Siliconöl von 100 mm²/s zugegeben. Die Substanzen wurden ungefähr 0,5 h vermischt und die homogene Mischung zur Herstellung des Reservoirs verwendet.

Anschließend wurde eine Schicht des Wirkstoffreservoirs mit einer Dicke von 0,5 mm, enthaltend ungefähr 25 mg Nitroglycerin, auf die noch freie Seite des Ethylen- Vinylacetat-Copolymer-Films aufgebracht, wobei der äußere Rand frei gehalten wurde. Dann wurde eine Unterlage, umfassend Polyethylen-terephthalat-Aluminium- Ionomer-Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, auf die andere Seite des Reservoirs auflaminiert. Der Rand der Unterlage ragte über das Wirkstoffreservoir hinaus und wurde in der Wärme mit dem Copolymer des dreischichtigen Laminats verschmolzen. Man erhielt ein medizinisches Pflaster. Das Pflaster besaß eine elliptische Oberfläche zur Freisetzung des Wirkstoffs und maß 6 cm × 2,5 cm nominal und war so ausgebildet, daß in vitro ungefähr 400 μg/h Nitroglycerin abgegeben wurden. Die Abgabegeschwindigkeit des Nitroglycerins aus dem Pflaster ist in Fig. 6 angegeben.

Beispiel 2

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt mit elliptischer Form und einer wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 8 cm × 2,7 cm nominal, einem Reservoir, enthaltend 50 mg Nitroglycerin, das ungefähr 800 μg/h Nitroglycerin freisetzte.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt, mit einer elliptischen wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 9 cm × 3,4 cm nominal, wobei das Wirkstoffreservoir 75 mg Nitroglycerin enthielt, und das Pflaster in vitro ungefähr 1200 μg/h Nitroglycerin abgab.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt mit einer elliptischen wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 3 cm × 1 cm nominal, wobei das Wirkstoffreservoir ungefähr 13 mg Nitroglycerin enthielt, und das Pflaster 200 μg/h Nitroglycerin abgab.

Beispiel 5

Ein die Wirkstoffabgabe regelndes medizinisches Pflaster zur topischen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffs an die Haut wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 3 g kolloidale Kieselsäure zusammen mit 97 g medizinischem Siliconöl (Polydimethylsiloxan, Molekulargewicht ungefähr 12 000, Viskosität 100 mm²/s) ungefähr 10 Minuten unter Bildung eines steifen, gleichmäßigen Gels, das Bingham-Viskositätseigenschaften besaß, vermischt. Anschließend wurden die 100 g geliertes Siliconöl in einen Planetenmischer gegeben und 100 g an Laktose adsorbiertes Nitroglycerin, enthaltend 10% aktives Nitroglycerin, in den Mischer gegeben. Die Nitroglycerin-Laktose wurde 10 Minuten mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 UpM in das gelierte Siliconöl eingerührt unter Bildung einer gleichmäßigen stabilen Masse für das Wirkstoffreservoir, enthaltend 50 mg Nitroglycerin pro g Reservoirgemisch.

Anschließend wurde eine dünne Schicht einer medizinischen Siliconklebemittellösung, enthaltend 18,5% Feststoffe, in Trichlortrifluorethan mit Hilfe einer Rakel in einer Dicke von 0,3 mm auf Cellophan gegossen. Das Lösungsmittel wurde mit Luftstrom abgedampft, wobei man eine Klebemittelschicht von 0,05 mm Dicke erhielt. Dann wurde ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Film, mit einem Vinylacetatgehalt von 9 Gew.-% und einer Dicke von 0,05 mm, mit Hilfe eines Zweirollenlaminators auf den Klebemittelfilm auflaminiert. Der Laminierdruck betrug 0,345 N/mm² (50 psig) und die Laminiergeschwindigkeit 3,05 m/min.

500 mg des Wirkstoffreservoirs wurden auf die Vinylacetat- Copolymer-Seite der Unterlage aufgebracht. Die Unterlage umfaßt Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, auf Polyethylen-terephthalat aufgedampftes Aluminium laminiert mit HD-Polyethylen. Der Rand der Unterlage ragte ungefähr 3 mm über das Reservoir hinaus. Anschließend wurde eine Schicht, umfassend Cellophan, Klebemitel, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Laminat, auf das Wirkstoffreservoir aufgebracht, wobei der Rand ungefähr 2 mm über das Reservoir hinausragte. Das Ethylen- Vinylacetat-Copolymer der Schicht wurde mit dem Laminat in Berührung gebracht. Der umlaufende Rand der Unterlage wurde um das Reservoir herum gepreßt und in der Wärme mit dem Copolymer der abziehbaren Schicht versiegelt. Das erhaltene medizinische Pflaster umfaßt einen dicht verschlossenen Behälter, enthaltend das Reservoir, das Nitroglycerin in geliertem Siliconöl enthält. Das Pflaster war so ausgebildet, daß Nitroglycerin in vitro mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 40 μg/h bei 32°C abgegeben wurde.

Beispiel 6

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, mit der einzigen Ausnahme, daß bei dem Pflaster nach diesem Beispiel als gefäßerweiterndes Mittel Triethanolamintrinitrat verwendet wurde.

Beispiel 7

Ein medizinisches Pflaster wurde entsprechend Beispiel 5 hergestellt, mit der einzigen Ausnahme, daß als gefäßerweiterndes Mittel Octylnitrat verwendet wurde.

Beispiel 8

Es wurde ein Wirkstoffreservoir folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 727 Teile eines medizinisch verträglichen Siliconöls (10 000 mm²/s) mit 15 Teilen pyrogener Kieselsäure und 7 Teilen amorpher Kieselsäure in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt, bis man ein konsistentes steifes Gel erhielt. Dann wurden mit niedriger Scherkraft 250 Teile Isosorbiddinitrat-Laktose in das Gel gemischt, unter Bildung einer Masse für das Wirkstoffreservoir, Die Isosorbiddinitrat-Laktose enthielt 20% Wirkstoff, Isosorbiddinitrat, ein gefäßerweiterndes Mittel, das geeignet ist zur Entspannung der glatten Muskulatur der Blutgefäße, sowie 80% Laktose. Das Reservoir erhielt 50 mg Isosorbiddinitrat pro g Gel. Das Reservoir wurde nach den Verfahren der Beispiele 1 und 3 angewandt zur Herstellung von medizinischen Pflastern, die rund bzw. quadratisch waren. Die Pflaster gaben bei der Anwendung eine therapeutisch wirksame Menge des gefäßerweiternden Mittels über mehr als 24 Stunden ab.

Beispiel 9

Ein medizinisches Pflaster zur topischen Verabreichung von Nitroglycerin wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurde eine Lösung eines medizinischen Siliconklebemittels in Freon®, enthaltend 18,5 Gew.-% Feststoffe, auf ein dichtes beschichtetes Kraftpapier als abziehbare Schicht aufgebracht und an der Luft in einem Ofen getrocknet. Die trockene Klebemittelschicht war ungefähr 0,038 bis 0,063 mm dick. Anschließend wurde auf das Laminat aus Klebemittel und Papier, nachdem es aus dem Ofen entnommen wurde, ein Film aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9% auflaminiert.

In einen Mischer wurden 82 kg medizinisches Siliconöl (Polydimethylsiloxan, Viskosität 350 mm²/s) gegeben und 8 g kolloidale Kieselsäure. Das Siliconöl und die Kieselsäure wurden mit hoher Scherkraft vermischt bis die gesamte kolloidale Kieselsäure zerkleinert und gut vermischt war unter Bildung eines steifen Gels. Das Gel wurde in einen Mischer, der mit geringen Scherkräften arbeitete, überführt, und 110 kg therapeutisch geeignetes Nitroglycerin auf Laktose (10%ig) wurden in den Mischer gegeben. Die Bestandteile wurden vermischt bis ein gleichmäßiges Gel, enthaltend 55 mg Nitroglycerin pro g des Gels, entstanden war.

Anschließend wurde eine Schicht aus Nitroglycerin- Silicongel auf die der Schutzschicht gegenüberliegende Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers aufgebracht, wobei der äußere Rand des Copolymers frei gelassen wurde. Dann wurde eine Unterlage, bestehend aus einem pigmentierten Polyethylen mittlerer Dichte auf Polyethylen-terephthalat aufgedampftem Aluminium/Ethylen-Vinylacetat-Copolymer auf die freie Seite des Gels laminert. Die Laminierung wurde unter partiellem Vakuum durchgeführt, um den Einschluß von Luft zu verringern. Der Rand der Unterlage wurde um das Gel herum gepreßt und mit der Schutzschicht dicht verschlossen unter Bildung eines medizinischen Pflasters (self-contained medical bandage). Das Pflaster besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 400 μg/h bei 32°C.

Beispiele 10 bis 12

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wurden medizinische Pflaster hergestellt, die in vitro Abgabegeschwindigkeiten von 200, 800 bzw. 1200 μg/h Nitroglycerin bei 32°C besaßen.

Beispiel 13

Ein Wirkstoffreservoir wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 727 Teilen medizinisch verträgliches Siliconöl (Viskosität 150 mm²/s) mit 15 Teilen pyrogener Kieselsäure und 10 Teilen amorpher Kieselsäure in einem Mischer mit hoher Scherkraft bis zur Bildung eines steifen Gels vermischt. Dann wurden mit einem Mischer geringer Scherkraft 250 Teile Isosorbiddinitrat- Laktose, enthaltend 20% Wirkstoff und 80% Laktose, zugegeben und unter Bildung einer Masse für das Wirkstoffreservoir vermischt.

500 mg dieser Masse wurden auf die Ethylen-Vinylacetat- Copolymer-Oberseite einer Unterlage aufgebracht. Die Unterlage umfaßte ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat- Copolymer, mit Aluminium beschichteten Polyethylen- terephthalate und Polyethylen. Der äußere Rand der Unterlage wurde über den Rand des Reservoirs nach unten gepreßt und dicht mit einem Laminat, umfassend ein Blockcopolymer aus Tetramethylen-terephthalat, Polytetramethylenethylglykol-terephthalat, Klebemittel und Cellophan, versiegelt. Das Copolymer befand sich in Kontakt mit dem Reservoir und beim Abziehen des Cellophans von dem Pflaster setzte dieses eine wirksame Menge des Vasodilators zur Behandlung von Angina pectoris frei.

Beispiel 14

Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, mit der einzigen Ausnahme, daß das Copolymer bei diesem Pflaster, das zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit dient, ein segmentiertes Copolymer aus 33% Butylen-terephthalat und 67% Polytetramethylenether- terephthalat war. Das medizinische System gab nach Entfernung der Cellophanschicht eine therapeutisch wirksame Menge des Vasodilators zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr zum Herzen ab.

Beispiel 15

Ein Wirkstoffreservoir wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 730 Teile eines medizinisch annehmbaren Siliconöls (Viskosität 350 mm²/s) mit 15 Teilen pyrogener Kieselsäure und 15 Teilen amorpher Kieselsäure bis zur Bildung eines steifen Gels in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt. Dann wurden in einem Mischer mit geringer Scherkraft 250 Teile Isosorbiddinitrat- Laktose, enthaltend 20% Wirkstoff und 80% Laktose, zu dem Gel zugemischt, unter Bildung einer Masse für ein Wirkstoffreservoir.

Anschließend wurden 500 mg dieser Masse auf die Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Seite einer Unterlage aufgebracht. Die Unterlage war ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, mit Aluminium beschichtetem Polyethylen-terephthalat und Polyethylen. Die Ränder der Unterlage wurden über dem Reservoir nach unten gepreßt und mit einer die Wirkstofffreigabe regelnden Membran aus Ethylenethylacrylat, mit einem Acrylatgehalt von 18%, dicht versiegelt. Das Pflaster wurde topisch mit Hilfe eines Heftpflasterstreifens, einer elastischen Binde oder auf andere mechanische Weise aufgebracht.

Die Abgabe des gefäßerweiternden Mittels aus einem erfindungsgemäßen Pflaster wurde durch die folgenden Untersuchungen bestimmt:

Ein therapeutisches Abgebesystem, das in Form eines runden, medizinischen Pflasters hergestellt worden war, wurde angewandt zur transdermalen Verabreichung des Vasodilators. Das medizinische Pflaster war ein Laminat, umfassend von oben eine dichte Unterlage, die ein Laminat war aus HD-Polyethylen, einem aluminisierten Polyethylen-terephthalat und einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, einer Reservoirschicht, die an die Copolymerschicht angrenzt, bestehend aus einem medizinischen, gelierten Siliconöl und entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen zubereiteter kolloidaler Kieselsäure und Nitroglycerin- Laktose, sowie anschließend an das Reservoir einer die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Schicht aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, durch die das Nitroglycerin aus dem Reservoir abgegeben wird, wenn das Pflaster auf der Haut eines Patienten befestigt ist. Eine Kontaktklebemittelschicht unter der geschwindigkeitsbestimmenden Schicht hielt das Pflaster auf der Haut fest. Unterhalb der Kontaktklebemittelschicht war eine abziehbare Schicht aus Cellophan vorgesehen, die vor dem Aufbringen des Pflasters auf die Haut abgezogen wurde. Das Pflaster enthielt 25 mg Nitroglycerin und besaß im Gleichgewichtszustand in vitro eine Freigabegeschwindigkeit von 400 μg/h × 10 cm². Diese Pflaster wurden auf die Arme von 12 männlichen Freiwilligen aufgebracht. In Fig. 7 ist die Plasmakonzentration an Nitroglycerin normalisiert auf 1 cm² behandelte Haut als Funktion der Zeit für die 12 Versuchspersonen angegeben. Andere Pflaster, enthaltend 5 bis 1000 mg Nitroglycerin, ergaben ähnliche Ergebnisse.

Versuchsbericht

Ein Abgabesystem zur topischen Verabreichung von Arzneimitteln nach der US-PS 39 96 934 wurde so hergestellt, daß es umfaßt:

a) eine Unterlage, die für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist,
b) ein an die Unterlage angrenzendes Reservoir aus hydrophobem Polyvinylchlorid, imprägniert mit Nitroglycerin-Laktose und
c) eine die Abgabegeschwindigkeit bestimmende Membran aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9%, an der der Unterlage abgewandten Seite des Reservoirs.

Das Reservoir wurde hergestellt durch Lösen von Polyvinylchlorid in Methylethylketon und Versetzen mit Nitroglycerin- Laktose bis zu 5% Nitroglyceringehalt, bezogen auf das PVC, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Die erhaltene Masse wurde dann als das Reservoir verwendet, wie es auch bei dem erfindungsgemäßen Abgabesystem vorhanden ist.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels wurde für dieses Abgabesystem gemessen und mit derjenigen eines erfindungsgemäßen Abgabesystems verglichen. Das Abgabesystem umfaßte ebenfalls

a) eine Unterlage, die für den Durchgang des Wirkstoffs undurchlässig ist
b) ein an die Unterlage angrenzendes hydrophobes Reservoir, jedoch aus einem hydrophoben, gelierten Siliconöl, Siliciumdioxd und Nitroglycerin- Laktose in einer Menge von 5% Nitroglycerin in dem Reservoir und
c) eine die Abgabegeschwindigkeit bestimmende Membran.

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten für die beiden verschiedenen Abgabesysteme wurden in vitro in destilliertem Wasser bei 35°C unter Anwendung von Standard-Diffusionszellen gemessen. Sie sind im beiliegenden Diagramm angegeben. In diesem Diagramm gibt die die dunklen Quadrate verbindende Kurve die Geschwindigkeit für das Abgabesystem, umfassend das hydrophobe gelierte Reservoir nach der vorliegenden Erfindung an. Die Kurve, die die hellen Romben miteinander verbindet, zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit für das hydrophobe Polyvinylchloridsystem nach der US-PS 39 96 934.

Wie aus diesen Daten bzw. dem Diagramm hervorgeht, wird der Wirkstoff in dem hydrophoben Polyvinylchloridreservoir gebunden, und aus einer derartigen Abgabevorrichtung wird der Wirkstoff nicht in ausreichenden Mengen für eine gute Therapie abgegeben.

Das Abgabesystem unter Verwendung des hydrophoben PVC eignet sich daher im Gegensatz zur hydrophoben Siliconöl-Kieselsäure- Mischung nicht zur Verwendung für ein therapeutisches Abgabesystem zur Behandlung von Krankheiten.

Claims

1. Therapeutisches Abgabesystem in Form eines Pflasters zur Verabreichung eines Wirkstoffs über die Haut, umfassend

a) eine Unterlage, die für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist;
b) ein an die Unterlage angrenzendes Reservoir für den Wirkstoff und
c) eine an die der Unterlage abgewandte Seite des Reservoirs angrenzende, für den Wirkstoff durchlässige, die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs durch Diffusion steuernde Membran aus einem polymeren Material,

dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir (13) hydrophob ist und aus einem Gel aus einem Öl (21), das einen Träger für den Wirkstoff (17) darstellt und einem rheologischen Mittel (22) aus der Gruppe von Cellulosearten, Polysacchariden und siliciumhaltigen Verbindungen, das ein Absetzen des Wirkstoffs verhindert und 0,1 bis 70 Gew.-% Wirkstoff (17) besteht; die äußeren Ränder (18) der Unterlage (11) über die Ränder (19) des Reservoirs hinausragen und mit der Membran (16) flüssigkeitsdicht versiegelt sind, wobei das hydrophobe gelierte Reservoir (13) vollständig zwischen der Unterlage (11) und der Membran (16) eingeschlossen ist.

2. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Vasodilator ist.

3. Abgabesystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Vasodilator Nitroglycerin oder Isosorbiddinitrat ist.

4. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Klebemittel (23) zur Befestigung auf der Haut umfaßt.

5. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich noch eine abziehbare Schicht (24) aufweist, die für den Durchgang der Bestandteile des Reservoirs undurchlässig ist.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die geschwindigkeitsbestimmende Membran (16) aus einem Ethylen-Vinylacetat- Copolymer besteht.

7. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die siliciumhaltige Verbindung in dem Reservoir (13) pyrogene Kieselsäure oder kolloidale Kieselsäure ist.