DE3222800A1

DE3222800A1 - Abgabesystem zur verabreichung eines wirkstoffs ueber die haut

Info

Publication number: DE3222800A1
Application number: DE19823222800
Authority: DE
Inventors: Robert M. 94043 Mountain View Calif. Gale
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-06-29
Filing date: 1982-06-18
Publication date: 1983-01-13
Also published as: GB2100605B; DK162877C; AU545402B2; SE8203906D0; BE893394A; PT74793B; FR2508318B1; IL65080A0; ZA82124B; JPS644490B2; FI79467B; US4725272A; AU7921282A; FI820590L; SG65487G; ES513357A0; CY1401A; MX159112A; IT1155619B; IE820587L

Description

Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffs über die Haut

Die Erfindung bezieht sich auf ein Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffs an die Haut über einen längeren Zeitraum, insbesondere auf medizinische Pflaster.

Medizinische Pflaster bzw. Verbände zur Verabreichung eines Wirkstoffs z.B. eines gefäßerweiternden Mittels (Vasodilator) an die Haut sind bekannt. Z.B. ist in der US-PS 3 742 951 ein medizinisches Pflaster beschrieben, bestehend aus einer Rückseite bzw. Unterlage, die die eine Außenseite des Pflasters darstellt, einem druckempfindlichen Klebemittel, das die andere Außenseite des Pflasters bildet, und zwischen diesen Schichten einem Reservoir für das Arzneimittel bzw. den Wirkstoff. Bei einer Ausführungsform ist das Reservoir eine feste Matrix aus einem polymeren Material, in der der Wirkstoff dispergiert ist. Die polymere Matrix ist für den Durchgang des Wirkstoffs durchlässig und gibt ihn an eine die Geshhwindigkeit bestimmende Membran ab, wodurch der Fluß des Wirk-

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stoffs aus dem Pflaster geregelt wird.

In der US-PS 3 797 494 ist ein medizinisches Pflaster zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs beschrieben, bei dem der Wirkstoff mit einem Transportmittel vermischt sein kann, das die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff erhöht. Die Hauptbestandteile dieses Pflasters sind eine Unterlage bzw. Rückseite, ein Wirkstoffreservoir, eine mikroporöse Membran und ein Kontaktklebemittel. In dieser Patentschrift ist angegeben, daß die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung geregelt wird durch die Geschwindigkeit,mit der der Wirkstoff aus dem Reservoir durch die mikroporöse Membran hindurch diffundiert. In der US-PS 3 996 ist ein medizinisches Pflaster offenbart, bestehend aus einer Unterlage bzw. Rückseite, einem Reservoir, einer die Abgabegeschwindigkeit regelnden Membran und einem Befestigungssystem, mit dessen Hilfe das Pflaster auf der Haut des Patienten befestigt werden kann.

In den US-PSen 4 031 894 und 4 262 003 sind medizinische Pflaster angegeben, umfassend ein Reservoir aus Mineralöl und Polyisobuten. Das Polyisobuten wird angewandt, um aus dem Reservoir ein Gel zu bilden und ihm Klebeeigenschäften zu verleihen. Die US-PS 4 060 084 betrifft ein medizinisches Pflaster, das angewandt wird, um trans-, dermal einen chemischen Wirkstoff zu verabreichen, und zwar zunächst in einer Anfangsdosis und anschließend in einer konstanten Dosis, d.h. mit konstanter Geschwindigkeit.

Obwohl die oben angegebenen Pflaster vorteilhafte Eigen-

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schaften besitzen, kann eine weitere Verbesserung erreicht werden, durch Pflaster, die Wirkstoffe mit niedrigen bis hohen Diffusionsgeschwindigkeiten verabreichen können und mit im wesentlichen konstanter ' 5 Geschwindigkeit, und die geeignet sind zur Behandlung medizinischer Zustände, bei denen dies erwünscht ist.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, medizinische Pflaster zu entwickeln, mit deren Hilfe über einen längeren Zeitraum geregelte, therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs über die Haut verabreicht werden können. Diese Pflaster sollen besonders geeignet sein zur Verabreichung von Vasodilatoren. Sie sollen mit der Haut verträglich sein und mit ihrer Hilfe soll es möglich sein, hohe therapeutisch wirksame Dosen des Wirkstoffs zu verabreichen.

In den beiliegenden Zeichnungen ist Fig. 1 eine Draufsicht auf ein erfindungsgemäßes Pflaster;

Fig. 2 eine Ansicht des Pflasters von unten mit einem vorstehenden Ende zum Abziehen der Deckschicht vor der Anwendung;

Fig. 3 ein Querschnitt des Pflasters der Figur 1 entlang 2-2;

Fig. 4 eine Ausführungsform eines Pflasters nach Figur 1 im Schnitt;

Fig. 5 ein Schnitt durch ein Pflaster, das Mittel umfaßt, mit deren Hilfe das Pflaster auf der Haut des Patienten befestigt werden kann;

Fig. 6 eine Kurve, die die Freisetzungsgeschwindigkeit von Nitroglycerin aus einem medizinischen Pflaster über die Zeit angibt; und

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Fig. 7 eine Kurve, die die Plasmakonzentration an Nitroglycerin, die mit Hilfe eines erfindungsgemäßen Pflasters erreicht werden kann, über die Zeit zeigt.

Die Erfindung betrifft ein medizinisches Pflaster, enthaltend einen geeigneten Wirkstoff, der in geregelter, therapeutisch wirksamer und vorteilhafter Menge an die Haut eines Tieres, besonders die Haut eines Menschen,über längere Zeit verabreicht wird.

Figur 1 zeigt ein Pflaster 10, das so ausgebildet ist, daß es leicht auf der Haut befestigt und dort festgehalten werden kann. Das Pflaster 10 kann eine solche Form und Größe besitzen, daß es an verschiedenen Bereichen des Körpers aufgebracht werden kann zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs an den Patienten. Günstige Stellen zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen sind Unterarme, Bauch, Brust, Rücken, Schenkel, Gesäßbacken, usw.. Die medizinischen Pflaster 10 können verschiedene Formen besitzen. Sie können z.B. länglich sein, wie in der Figur 1, oder quadratisch, rechteckig, rund, oval (konvex) u.a. Die Figur 1 ist eine Draufsicht auf ein medizinisches Pflaster 10, die die Rückseite T1 des Pflasters zeigt. Der Ausdruck "oben" bezeichnet die sichtbare Seite des Pflasters, die bei der Anwendung des Pflasters von der Haut abgewandt ist.

Die Figur 2 zeigt die Unterseite des Pflasters 10. Der Ausdruck "unten" bezeichnet die Seite des Pflasters, die sich bei Verabreichung des Wirkstoffs durch die Haut in Kontakt mit der Haut befindet.

*) (bzw. Unterlage oder Deckschicht) /5

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In Figur 2 ist die Unterseite des Pflasters 10 eine abziehbare Schicht 24. Diese abziehbare Schicht besitzt vorzugsweise ein herausragendes Ende 9 zum leichteren Abziehen dieser Schicht von dem Pflaster vor der Anwendung. Die abziehbare Schicht kann auch ohne dieses herausragende Ende hergestellt werden und wird unmittelbar vor der Anwendung von dem Pflaster abgezogen.

Die Figuren 3,4 und 5 sind Schnitte durch verschiedene Ausführungsformen der Pflaster 10, nachFig. 1, durch die die Stzuktur des Pflasters 10 deutlicher zum Ausdruck kommt. In den Figuren 3,4 und 5 umfaßt das Pflaster 10 eine Unterlage oder Rückseite 11, die die Oberseite des Pflasters 10 darstellt. Die Unterlage 11 dient als Schutzabdeckung für das Pflaster 10, verleiht ihm strukturellen Halt und verhindert im wesentlichen, daß die Bestandteile des Pflasters 10 nach außen austreten. Die Unterlage besteht aus einem Material 12, das im wesentlichen für die Bestandteile des Pflasters 10 undurchlässig ist, oder die Schicht 11 besteht aus einer Kombination von Materialien, wie einem Verbundmaterial oder einem Laminat, unter Bildung einer Unterlage, die im wesentlichen für den Durchgang der Komponenten des Pflasters undurchlässig ist. Repräsentative Beispiele, wie sie zur Herstellung des Pflasters 10 angewandt werden können, sind später angegeben.

Ein Reservoir 13, das an die Unterlage 11 angrenzt, befindet sich unmittelbar unter dieser und steht mit einer Seite 14 der Unterlage 11 in Berührung. Das Reservoir 13 besitzt auf der Seite, die von der Unterlage entfernt ist, eine Membran 16 zur Steuerung der Freigabe des Wirkstoffs 17 (durch Punkte angegeben) aus

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dem Pflaster 10. Bei den in den. Figuren 4 und 5 dargestellten Pflastern ragen die äußeren Ränder 18 der Unterlage 11 über die Ränder 19 des Reservoirs hinaus und sind am äußeren Rand flüssigkeitsdicht (mit der Membran) verbunden. Bei dieser Ausführungsform ist das Reservoir 13 vollständig zwischen der Unterlage 11 und der die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Membran 16 eingeschlossen und besitzt keine freiliegenden Flächen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Unterlage 11 und die die Freisetzungsgeschwindigkeit regelnde Membran 16 miteinander versiegelbar, oder sie umfassen ein Mittel zum dichten Verbinden, wie einen Film, der sich zwischen der Unterlage und der die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmenden Membran befindet und mit beiden dicht verbindbar ist, oder durch eine Schicht eines Klebemittels. Das Reservoir 13 umfaßt eine kontinuierliche Phase 21 (durch Wellenlinien dargestellt), die aus einem flüssigen oder viskosen Material besteht, das für den Durchgang des Wirkstoffs 17 durchlässig ist. Eine nähere Beschreibung dieses Materials ist später angegeben. Das Reservoir umfaßt auch ein Fließmittel (rheology agent) 22 (durch Striche dargestellt). Das Reservoir 13 enthält eine Einheitsdosis des Wirkstoffs 17, der an die die Geschwindigkeit bestimmende Membran 16 während der Lebensdauer des Pflasters 10 abgegeben wird. Die Menge der Einheitsdosis kann einen Vorrat für beispielsweise 1 Stunde, 8 Stunden während der normalen Schlafenszeit, 24 Stunden zum einmaligen täglichen Aufbringen, 48 Stunden oder länger umfassen. Bei der therapeutischen Anwendung des erfindungsgemäßen Pflasters kann ein

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einziges Pflaster, oder es können mehrere Pflaster gleichzeitig auf die Haut aufgebracht werden, und es können Pflaster nacheinander aufgebracht werden, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Eine Seite der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 16 steht mit dem Reservoir 13 in Berührung. Die Membran 16, die an das Reservoir 13 angrenzt, ist dicht oder mikroporös und besteht aus einem polymeren Material, das die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem Reservoir regelt. Die Membran 16 erlaubt den Durchgang des Wirkstoffs 17 mit einer Geschwindigkeit, die abhängt von der Löslichkeit des Wirkstoffs in der Membran, sowie von der Dicke der Membran. Die Dosierungsgeschwindigkeit pro Flächenbereich des Pflasters oder der Fluß des Wirkstoffs aus dem Pflaster wird somit geregelt durch Regelung der Zusammensetzung und der Dicke der Membran 16 und den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs. Es können medizinische Pflaster 10 mit der gleichen Oberfläche hergestellt werden, die den Wirkstoff unterschiedlich schnell frei geben, durch Variation der Eigenschaften der Membran 16. Die Diffusionskoeffizienten können nach Standardverfahren bestimmt werden.

Die Pflaster 10 umfassen ferner eine Schicht oder ein Laminat aus einem Klebemittel 23, das mit der die Abgabegeschwindigkeit steuernden Membran 16 in Berührung steht, d.h. direkt unterhalb an die Membran 16 angrenzt, oder das sich über den äußeren Rand der Membran 16 erstreckt. Die Kontaktklebemittelschicht ist bevorzugt, um das Pflaster 10 auf dem Körper von Warmblütern zu befestigen, hauptsächlich auf dem Hautbereich,

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der ausgewählt worden ist zur Verabreichung des Wirkstoffs. Die Zusammensetzung und Dicke der Klebemittelschicht 23 werden so gewählt, daß diese Schicht im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Wirkstoffs darstellt. Die Klebemittelschicht sollte vorzugsweise wesentlich durchlässiger für den Wirkstoff sein als die Membran 16 und sie ist zumindest ebenso durchlässig wie die Membran 16. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandten Klebemittel müssen dermatologisch verträglich sein und eine leichte Entfernung des Pflasters nach der Verabreichung des Wirkstoffs von der Haut ermöglichen.

Das Pflaster 10 kann auch eine abziehbare Schicht 24 umfassen, die mit der Klebemittelschicht 23 in Berührung steht. Die abziehbare Schicht 24 schützt das Pflaster und wird unmittelbar vor der Anwendung des Pflasters von der Klebemittelschicht abgezogen und weggeworfen. Die abziehbare Schicht 24 besteht aus einem Material, das für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist. Es kann das gleiche Material angewandt werden, wie für die Unterlage 11, vorausgesetzt, daß es abziehbar und mit dem Pflaster verträglich ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die abziehbare Schicht 24 ein herausragendes Ende, um das Abziehen zu erleichtern.

Im Folgenden soll näher auf die Materialien zur Herstellung der Pflaster 10 eingegangen werden. Die Unterlage 11 kann aus dichten (okklusiven) oder nicht-okklusiven, flexiblen oder nicht-flexiblen Materialien bestehen. Substanzen, die zur Herstellung der Unterlage 11 angewandt werden können, sind polymere Substanzen, wie

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LD-Polyethylen, Polypropylen, Polyethylen-terephthalat, Nylon, u.a.. Als Materialien für die Unterlage können auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem polymeren Substrat laminiert, angewandt werden, um dem Pflaster zusätzliche Festigkeit zu verleihen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Unterlage 11 ein Verbundstoff, der dem Pflaster Festigkeit verleiht und als Barriere gegen den Verlust bzw. Austritt von Wirkstoff dient. Mehrschichtige Folien können ebenfalls als Unterlage dienen, umfassend ein Laminat aus MD-Polyethylen laminiert mit einer Schicht aus Polyester-polyethylen-terephthalat auf das eine dünne Schicht Aluminium aufgedampft ist und ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer. Das kombinierte Laminat aus Aluminium und dem Polyester macht die Folie im wesentlichen vollständig undurchlässig für den Wirkstoff. Die Verwendung des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers ermöglicht es, daß das Mehrschichtenlaminat dicht mit der Membran verbunden werden kann. Mit Silicon behandelte Polymere, wie mit Silicon behandeltes Polyalkylen-terephtalat, können ebenfalls allein oder in dem Laminat angewandt werden. Die Unterlage kann auch ein Laminat umfassen, bestehend aus einer Schicht aus Polyethylen-terephthalat auf die Aluminium aufgedampft ist, die verbunden ist mit einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer über ein dazwischen liegendes Bindemittel, wie ein Polyurethanbindemittel oder ein Ionomer (Surlyn^ der DuPont). Ionomer bezeichnet eine Gruppe von Polymeren, bei denen ionisierte Carboxylgruppen in der intermolekularen Struktur eine ionische Vernetzung bilden. Ionomere sind u.a. Polyacrylsäuren, PoIyalkylacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Polyethacrylsäure, Polyacrylamide, Polyolefine, u.a.. Ionomere sind be-

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schrieben in Encyclopedia of Polymer Science And Technology, Bd. 6, S. 420 bis 431, 1967, und in Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 10, S. 229, 1980.

Die Materialien, die das Reservoir 13 des medizinischen Pflasters 10 bilden, umfassen eine kontinuierliche Phase aus einer Flüssigkeit enthaltend ein Fließmittel und einen Wirkstoff. Im allgemeinen umfaßt der Ausdruck "Flüssigkeit" im Rahmen dieser Beschreibung natürliche und synthetische Öle. Die Öle sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend im wesentlichen aus organischen und anorganischen ölen, wie tierischen ölen, Fruchtölen, ölen von Meerestieren (Fischölen), Mineralölen, Nußölen, Pflanzenölen, "Sylvan"öl und Gemüseölen. Beispiele für Öle sind, Leber-, Herings-, Wal-, Babassu-, Mandel-, Erdnuß-, Sesam-, Rizinus-, Baumwollsamen-, Oliven-, Palmen-, Raps-, Mais-, Sojabohnen-, Eukalyptus- und Tungöl.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird flüssiges Silicon, das auch als Siliconöl bezeichnet wird, angewandt zur Herstellung des Reservoirs, da Arzneimittel leicht mit hoher Konzentration mit dem Siliconöl vermischt werden können, die Flüssigkeit für den Durchgang der Wirkstoffe durchlässig ist und mit Arzneimitteln verträglich ist und da Arzneimittel in Siliconöl stabil sind, so daß die Pflaster gelagert werden können, ohne daß eine nennenswerte Zerstörung des Wirkstoffs eintritt. Die Unterlage und die geschwindigkeitsbestimmende Membran sind im wesentlichen für die Flüssigkeit undurchlässig, wodurch ein Austreten der Flüssigkeit aus dem Reservoir vermieden wird. Die Siliconöle sind nicht-toxisch, nichtallergen und physiologisch inert. Die Siliconöle sind in einem weiten Bereich von Viskositäten von nicht-vis-

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kos (inviscid) bis viskos im Handel erhältlich und können sich wie newtonsche oder nichtnewtonsche Flüssigkeiten verhalten. Sie sind in einem Viskositätsbereich von 1 bis 100 000 mm /s und darüber erhältlich. Die Verwendung von Siliconölen mit hohen Viskositäten erleichtert die Herstellung des Pflasters, da die Gefahr, daß die Flüssigkeit während des Versiegeins austritt, bei höher viskosen Flüssigkeiten geringer ist. Beispiele für Siliconöle sind Dimethylsilicon-, Methylphenylsiloxysilicon-, Diphenylsiloxysilicon-, Methylvinylsiloxysilicon-, Methyltrifluorpropylsilicon-, Polydimethysiloxanöl, u.a.. Die in dem Reservoir vorhandene Flüssigkeitsmenge beträgt ungefähr 10 bis 90 Gew.-% und vorzugs- weise 30 bis 65 Gew.-%.

Das Theologische Mittel wird zu dem Reservoir aufgrund seiner thixotropen und Verdickungseigenschaften zugesetzt. Das Mittel wird angewandt als Hilfe zur Bildung einer kontinuierlichen Phase, zur Modifizierung,üblicher weise Verringerung, der Fließfähigkeit der Flüssigkeit, was zu einer erhöhten Viskosität der kontinuierlichen Phase und zum Gelieren der Flüssigkeit führt. Das Mittel wird auch angewandt, um im wesentlichen ein Absetzen (slump) oder Auslaufen des Reservoirs zu verhindern, was zu einer geregelten Abgabe aus dem Pflaster führt und zur Verhinderung des Absetzens von Wirkstoff während der Lagerung. Die Kombination der Flüssigkeit, z.B. eines Siliconöls, mit dem Theologischen Mittel ergibt ein Reservoir, das vorzugsweise ein Gel umfaßt, das den Wirkstoff mit hohen oder niedrigen Diffusionsgeschwindigkeiten frei gibt, während der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung

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abgegeben wird, sowie zu einem Reservoir, das hydrophob ist, um die Stabilität bestimmter Wirkstoffe zu erhöhen, und einem Reservoir, das eine verringerte Viskosität zeigt. Repräsentative Theologische Mittel sind natürlich oder synthetisch. Sie sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulosearten, Polysacchariden und Siliconen. Beispiele für Polysaccharide sind lineare oder verzweigte Polysaccharide oder ein Polysaccharid mit basischen, Carboxyl- oder sonstigen sauren Gruppen. Typische Polysaccharide sind u.a.

Agar, Agarose, Algin, Natriumalginat, Kaliumalginat, Carrageenan,χ, -Carrageenan,X -Carrageenan, Fucoidan, Furcellaran, Laminaran, Hypnea, eucheuma, Gummi arabicum, Ghatti-Gummi, Karaya-Gummi, Gummi-Traganth, Guar-Gummi, Johannisbrot-Gummi, Quitten-psyllium, Okra-Gummi, Arabinogalactin, Pektin, Xanthan, Scleroglucan, Dextran, Amylose, Amylosepektin, Dextrin, u.a.. Die Cellulosearten umfassen Cellulose, Cellulose-Deri vate, Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulose-Derivate mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Carboxyalkylcellulose und deren Alkali-Derivate. Beispiele für Cellulose-Fließmittel sind u.a. substituierte und nicht substituierte Cellulosearten, wie Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarbomethylcellulose, u,ä.. Die bevorzugten Theologischen Mittel umfassen Verbindungen, die Silicium enthalten, wie pyrogene Kieselsäure, chemisch reinen Sand, ausgefällte Kieselsäure, amorphe Kiesel-

säure, kolloidale Kieselsäure, geschmolzene Kieselsäure, Silicagel, Quarz und feinteilige, Siliciumhaltige Materialien, wie Syloiof^, Cabosil^, Aerosil*^ und Whitelite^R Die erfindungsgemäß angewandte Menge an Siliciumverbindung beträgt üblicherweise ungefähr

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0,1 bis 25 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 bezogen auf das gesamte Reservoir.

Wirkstoffe bzw. Arzneimittel, die in dem Reservoir enthalten sein können, umfassen solche, die percutan über die Haut verabreicht werden können, um in den systemischen Kreislauf zu gelangen. Bevorzugt sind die Wirkstoffe Vasodilatoren, wobei eine bevorzugte Gruppe von Vasodilatoren Nitrite, Nitrate, Nitrosoester und Nitrosoester von Zuckern und Polyolen sind. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind AmyInitrat, Glyceryltrinitrat, das auch als Nitroglycerin bekannt ist, auf Laktose adsorbiertes Nitroglycerin, wie 1 bis 30 % Nitroglycerin auf 99 bis 70 % Laktose, vorzugsweise 10 % Nitroglycerin, adsorbiert an ß-Laktose, oder gegebenenfallsot-Laktose. Das gefäßerweiternde Mittel Nitroglycerin dringt leicht durch die menschliche Haut. Die Ergebnisse von in vitro Messungen des transdermalen Flusses ergaben eine Durchgangsgeschwindigkeit von 10 bis 12 jug/cm χ h bei 30 ⁰C und von 75 bis 90^g/cm χ h bei 37 ⁰C. Allgemein beträgt die therapeutische Abgabegeschwindigkeit für ein typisches erfindungsgemäßes medizinisches Pflaster zur Verabreichung von Nitroglycerin 10 bis 2 000 bei einer mittleren Oberfläche von 5 bis 50 cm . Bei einer bevorzugten Ausführungsform eines Pflasters zur Abgabe von Nitroglycerin beträgt die Abgabegeschwindigkeit 20 bis 1 200^UgAi χ cm . Andere Vasodilatoren, die erfindungsgemäß geeignet sind, sind OctyInitrat, Natriumnitrat, Cionitrat, Erythrityltetranitrat, Isosorbid-dinitrat, Mannit-hexanitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Pentrintrol, Triethanolamin-trinitrat, Trolnitrat-phosphat (Triethanolamintrinitrat-diphosphat), u.a.. Die Menge an Wirkstoff

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in dem Reservoir beträgt ungefähr 0,1 bis ungefähr 70 Gew.-%,und bei Vasodilatoren ist die Menge an Arzneimittel in dem Reservoir eine Dosiseinheit oder ausreichend, um eine medizinische Behandlung durchzuführen, und beträgt ungefähr 1 bis 40 Gew.~%, üblicherweise ungefähr 5 bis 1 000 mg Vasodilator. Die Vasodilatoren bzw. gefäßerweiternden Mittel werden verbreitet angewandt zur Bekämpfung des bei Angina pectoris auftretenden Schmerzes, zur Verhütung von Angina und bei Bluthochdruck, zur Entspannung der unwillkürlichen Muskeln der Blutgefäße, haupsächlich der Arterien und Arteriolen, zur Erhöhung des Blutdurchgangs durch diese Gefäße und zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr durch Gefäßerweiterung, haupsächlich zur Erhöhung der SauerstoffVersorgung des Herzens. Das Pflaster kann kontinuierlich am Körper verbleiben, um das Auftreten von Angina pectoris Anfällen zu verringern, insbesondere von nächtlichen Anginaanfällen. Die Wirkstoffe sind bekannt aus Cutting's Handbook of Pharmacology,

6. Aufl., Kapitel 24, 1979, herausgeg. von Appleton-Century-Crofts, New York.

Die Membran 16 ist ein geschwindigkeitsbestimmendes, polymeres Material, das die Menge an Wirkstoff, die ein medizinisches Pflaster über die Zeit abgibt, bestimmt. Die Membran kann so gewählt werden, daß sie den Wirkstoff mit einer geringeren Geschwindigkeit abgibt, als es der Durchlässigkeit der Haut entspricht, oder die Membran kann so gewählt werden, daß sie den Wirk-

30. stoff mit einer Geschwindigkeit abgibt, die gering über der Durchlässigkeitsgeschwindigkeit der durchschnittlichen Haut liegt. Die Anwendung einer Membran, die den Wirkstoff mit einer etwas höheren Geschwindigkeit

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durchläßt als die Haut oder Dennis macht es möglich, die für die meisten klinischen Anwendungen erforderliche Größe des Pflasters zu verringern. Die geschwindigkeitsbestimmende Membran 16 stellt auch sicher, daß eine geregelte Abgabegeschwindigkeit zu Beginn der Wirkstoffabgabe und nach 24 Stunden aufrechterhalten bleibt. Darüber hinaus hat im Falle einer außerordentlich durchlässigen Haut die Membran 16 die Funktion einer Sicherheitsmembran, die die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut des Säugetiers begrenzt. Beispielhafte Polymere zur Herstellung der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 16 sind u.a. Polyolefine, wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester, Ethylen-Ethacrylat-Copolymer, segmentiertes Copolymer von Butylenterephthalat 33 % und Polytetramethylen-ether-terephthalat 67 %t segmentiertes Copolymer von Propylenterephthalat 58 % und Polytetramethylen-ether-terephthalat, Blockcopolymer von Tetramethylen-terephthalat-Polytetramethylen-e ther-glykol-terephthalat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-methylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-ethylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-pro-■ pylacetat-Copolymer, Polyisopren, Polyacrylnitril, Ethylen-Propylen-Copolymer, u.a..

Die Kontaktklebemittelschicht 23, die sich direkt unterhalb der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 16 befindet, umfaßt ein Klebemittel, das im wesentlichen bei der Entfernung des Pflasters keine Hautzellen mit abzieht. Repräsentative Klebemittel sind u.a. ein Gemisch aus 2-Cyanoacrylat und Dimethylmethylenmalonat, monomere Ester von«.-Cyanoacrylsäure, vernetzte Copolymere von Dimethylaminoethylmethacrylat und einem Alkyl-acrylat, Klebemittel umfassend einen hydrokolloidalen Gummi, Polyisobutylen

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und vernetztes Dextran, medizinische Siliconklebemittel, Mineralöl-Polyisobutylen-Klebemittel, u.a.. Das Klebemittel kann gegebenenfalls ein Fließmittel enthalten, das dem Klebemittel thixotrope Eigenschaften verleiht, zur Erhöhung der Kohäsivität und der Klebefestigkeit beiträgt, ein Auslaufen verhindert, das medizinische Pflaster auf der Haut festhält und es nach der Abgabe des Wirkstoffs leicht entfernbar macht. Die Theologischen Mittel,die für diesen Zweck geeignet sind, sind vorzugsweise siliciumhaltige Verbindungen, wie pyrogene Kieselsäure, u.a., wie oben erwähnt. Gegebenenfalls kann das Klebemittel auch einen Wirkstoff, besonders ein gefäßerweiterndes Mittel enthalten, das daraus als Anfangsstoß oder Anfangsdosis abgegeben wird, während das System anschließend den Wirkstoff mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit während der Dauer der Behandlung abgibt. Die Menge an Wirkstoff, die homogen mit dem Klebemittel vermischt sein kann, beträgt ungefähr 0,1 bis 20 Gew.-%.

Die abziehbare Schicht 24, die mit der Klebemittelschicht 23 in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, ist beispielsweise bei einer Ausführungsform eines der Materialien, wie sie zur Herstellung der Unterlage verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie abziehbar sind, oder durch Siliconbehandlung des Materials abziehbar gemacht werden können. Andere abziehbare Schichten sind u.a. mit Silicon behandelte Polyester, PoIy(I,1-dihydroperfluoroctylmethacrylat), geschmolzene Kieselsäure in Siliconkautschuk, Polyethylen-terephthalat mit endständigen Silicongruppen, Polytetrafluorethylen, Cellophan, behandeltes Papier, mit Silicon-behandeltes

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Papier, mit Silicon-behandeltes Kraftpapier, mit Aluminium-behandeltes Papier, rait Polyethylen-beschichtetes Papier, eine Folie aus Polyvinylchlorid, in dem Titandioxid dispergiert ist, u.a.. Die abziehbare Schicht kann Vertiefungen besitzen, um die mit der Klebemittelschicht in Berührung stehende Fläche zu verringern, und sie kann ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden kann.

Der Ausdruck "Freon", wie er hier verwendet wird, bezeichnet allgemein Perfluordimethylcyclobutan; Octafluorcyclobutan; Perfluorcyclobutan; Bromtrifluormethan; Tetrafluormethan; Trifluormethan; 1,2-Dichlorfluorethan; i-Dichlorfluor-2-chlordifluorethan; 1,2-Difluorchlorethan; 1-Difluorchlor-2-trifluorethan; 1,2-Trifluorethan; Chlordifluormethylmethan; u.a.. Der Ausdruck "Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet inerte, organische Lösungsmittel, wie Ether, niedere Alkanole, halogenierte Lösungsmittel, Erdöldestillate mit einem Siedebereich von 60 bis 160 ⁰C, u.a., wie Ethanol Isopropylalkohol, Diethylether, Chlorform, Tetrahydrofuran, u.a..

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Pflaster zur Verabreichung eines Arzneimittels wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurde eine die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit bestimmende Membran hergestellt durch Vermischen von 4 kg Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinyl-

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acetatgehalt von 7,5 Gew.-% und 2 kg Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 12 Gew.-% in einem V-Mischer unter Bildung eines homogenen Gemisches. Anschließend wurde das Gemisch in einen Extruder eingespeist, um einen 0,05 mm dicken Film mit einem Gesamtvinylacetatgehalt von 9 Gew.-% zu erhalten. Aus dem Film wurde ein Stück herausgeschnitten, um das Pflaster herzustellen. Dann wurde eine Lösung eines medizinischen Siliconklebemittels in Freon^-113,oder Trichlortrifluorethan_tenthaltend 18,5 % Feststoffe,eingedampft auf einen Feststoffgehalt von 55 % und hierzu 10 % Isopropylalkohol zugegeben. Diese Lösung wurde auf eine Seite des aus dem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Film ausgeschnittenen Stückes aufgegossen.

Das Lösungsmittel wurde im Ofen abgedampft. Der Film wurde aus dem Ofen entnommen und besaß eine trockene Klebemittelschicht von ungefähr 0,038 bis 0,063 mm. Nach der Entfernung aus dem Ofen wurde die Siliconklebemittelschicht mit einer Schutzschicht laminiert, bestehend aus einem 0,05 mm dicken, gestanzten Polyvinylchlorid-Film, wobei man ein dreischichtiges Laminat erhielt.

Anschließend wurde ein Wirkstoffreservoir folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 55 Teile pharmazeutische, 10%-ige Nitroglycerin-Laktose trocken mit 1,5 Teilen kolloidaler Kieselsäure vermischt und durch ein 0,42 mm Sieb gegeben. Das Gemisch wurde in den Behälter eines Planetenmischers gegeben,und dazu wurden 43,5 Teile medizinisches Siliconöl von 100 mm /s zugegeben. Die Substanzen wurden ungefähr 0,5 h vermischt, wobei man ein homogenes Wirkstoff-

35 reservoir erhielt.

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Anschließend wurde eine Schicht des Wirkstoffreservoirs mit einer Dicke von 0,5 mm, enthaltend ungefähr 25 mg Nitroglycerin, auf die noch freie Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Films aufgebracht, wobei der äußere Rand frei gehalten wurde. Dann wurde eine Unterlage, umfassend Polyethylen-terephthalat-Aluminium-Ionomer-Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, auf die andere Seite des Reservoirs auflaminiert. Der Rand der Unterlage ragte über das Wirkstoffreservoir hinaus und wurde in der Wärme mit dem Copolymer des dreischichtigen Laminats verschmolzen. Man erhielt ein medizinisches Pflaster. Das Pflaster besaß eine elliptische Oberfläche zur Freisetzung des Wirkstoffs und maß 6 cm χ 2,5 cm nominal und war so ausgebildet, daß in vitro ungefähr 400 ^ig/h Nitroglycerin abgegeben wurden. Die Abgabegeschwindigkeit des Nitroglycerins aus dem Pflaster ist in Figur 6 angegeben.

Beispiel 2*

Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt mit elliptischer Form und einer wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 8 cm χ 2,7 cm nominal, einem Reservoir,enthaltend 50 mg Nitroglycerin, das ungefähr 800 jig/h Nitroglycerin freisetzte.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt, mit einer elliptischen wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 9 cm χ 3,4 cm nominal, wobei das Wirkstoffreservoir 75 mg Nitroglycerin enthielt, und das Pflaster in vitro ungefähr 1 200 ug/h

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Nitroglycerin abgab.
Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ein medizinisches Pflaster hergestellt mit einer elliptischen ■wirkstoffabgebenden Fläche von ungefähr 3 cm χ 1 cm nominal, wobei das Wirkstoffreservoir ungefähr 13 mg Nitroglycerin enthielt, und das Pflaster 200 iag/h Nitroglycerin abgab.

Beispiel 5

Ein die Wirkstoffabgabe regelndes medizinisches Pflaster zur topischen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffs an die Haut wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurden 3 g kolloidale Kieselsäure zusammen mit 97 g medizinischem Siliconöl (Polydimethylsiloxan,

Molekulargewicht ungefähr 12 000, Viskosität 100 mm²/s) ungefähr 10 Minuten unter Bildung eines steifen, gleichmäßigen Gels, das Bingham-Viskositätseigenschaften besaß, vermischt. Anschließend wurden die 100 g geliertes Siliconöl in einen Planetenmischer gegeben und 100 g an Laktose adsorbiertes Nitroglycerin, enthaltend 10 % aktives Nitroglycerin, in den Mischer gegeben. Die Nitroglycerin-Laktose wurde 10 Minuten mit einer Rühr geschwindigkeit von 100 UpM in das gelierte Siliconöl eingerührt unter Bildung einer gleichmäßigen stabilen Masse für das Wirkstoffreservoir, enthaltend 50 mg Nitroglycerin pro g Reservoirgemisch.

Anschließend wurde eine dünne Schicht einer medizinischen Siliconklebemittellösung, enthaltend 18,5 % Feststoffe,

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in Trichlortrifluorethan mit Hilfe einer Rakel in einer Dicke von 0,3 mm auf Cellophan gegossen. Das Lösungsmittel wurde im Luftstrom abgedampft, wobei man eine Klebemittelschicht von 0,05 mm Dicke erhielt. Dann wurde ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Film, mit einem Vinylacetatgehalt von 9 Gew.-% und einer Dicke von 0,05 mm, mit Hilfe eines Zweirollenlaminators auf den Klebemittelfilm auflaminiert. Der Laminierdruck betrug 0,345 N/mm (50 psig) und die Laminiergeschwindigkeit 3,05 m/min.

500 mg des Wirkstoffreservoirs wurden auf die Vinylacetat-Copolymer Seite der Unterlage aufgebracht. Die Unterlage umfaßt Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, auf Polyethylenterephthalat aufgedampftes Aluminium laminiert mit HD-Polyethylen. Der Rand der Unterlage ragte ungefähr 3 mm über das Reservoir hinaus. Anschließend wurde eine Schicht, umfassend Cellophan, Klebemittel, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Laminat, auf das Wirkstoffreservoir aufgebracht, wobei der Rand ungefähr 2 mm über das Reservoir hinausragte. Das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer der Schicht wurde mit dem Laminat in Berührung gebracht. Der umlaufende Rand der Unterlage wurde um das Reservoir herum gepreßt und in der Wärme mit dem Copolymer der abziehbaren Schicht versiegelt. Das erhaltene medizinische Pflaster umfaßt einen dicht verschlossenen Behälter, enthaltend das Reservoir, das Nitroglycerin in geliertem Siliconöl enthält. Das Pflaster war so ausgebildet, daß Nitroglycerin in vitro mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 40 iig/h bei 32 ^GC abgegeben wurde.

Beispiel 6

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, mit der

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einzigen Ausnahme, daß bei dem Pflaster nach diesem Beispiel als gefäßerweiterndes Mittel Triethanolamintrinitrat verwendet wurde.

Beispiel 7

Ein medizinisches Pflaster wurde entsprechend Beispiel 5 hergestellt, mit der einzigen Ausnahme, daß als gefäßerweiterndes Mittel Octylnitrat verwendet wurde. 10

Beispiel 8

Es wurde ein Wirkstoffreservoir folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 727 Teile eines medizinisch verträglichen

Siliconöls (10 000 mm²/s) mit 15 Teilen pyrogener Kieselsäure und 7 Teilen amorpher Kieselsäure in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt, bis man ein konsistentes steifes Gel erhielt. Dann wurden mit niedriger Scherkraft 250 Teile Isosorbiddinitrat-Laktose in das Gel gemischt, unter Bildung einer Masse für das Wirkstoffreservoir. Die Isosorbiddinitrat-Laktose enthielt 20 % Wirkstoff, Isosorbiddinitrat, ein gefäßerweiterndes Mittel, das geeignet ist zur Entspannung der glatten Muskulatur der Blutgefäße, sowie 80 % Laktose. Das Reservoir enthielt 50mg Isosorbiddinitrat pro g Gel. Das Reservoir wurde nach den Verfahren der Beispiele 1 und 3 angewandt zur Herstellung von medizinischen Pflastern, die rund bzw. quadratisch waren. Die Pflaster gaben bei der Anwendung eine therapeutisch wirksame Menge des gefäßerweiternden Mittels/über, mehr als 24 Stunden ab.

Beispiel 9

Ein medizinisches Pflaster zur topischen Verabreichung

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von Nitroglycerin wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Lösung eines medizinischen Siliconklebemittels in Freon®, enthaltend 18,5 Gew.-% Feststoffe, auf ein dichtes beschichtetes Kraftpapier als abziehbare Schicht aufgebracht und an der Luft in einem Ofen getrocknet. Die trockene Klebemittel schicht war ungefähr 0,038 bis 0,063 nun dick. Anschließend wurde auf das Laminat aus Klebemittel und Papier, nachdem es aus dem Ofen entnommen wurde, ein Film aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9 % auflaminiert.

In einen Mischer wurden 82 kg medizinisches Siliconöl (Polydimethylsiloxan, Viskosität 350 mm /s) gegeben und 8 kg kolloidale Kieselsäure. Das Siliconöl und die Kieselsäure wurden mit hoher Scherkraft vermischt bis die gesamte kolloidale Kieselsäure zerkleinert und gut vermischt war unter Bildung eines steifen Gels. Das Gel wurde in einen Mischer, der mit geringen Scherkrätten arbeitete, überführt, und 110 kg therapeutisch geeignetes Nitroglycerin auf Laktose (10%-ig) wurden in den Mischer gegeben. Die Bestandteile wurden vermischt bis ein gleichmäßiges Gel, enthaltend 55 mg Nitroglycerin pro g des Gels, entstanden war.

Anschließend wurde eine Schicht aus Nitroglycerin-Silicongel auf die der Schutzschicht gegenüberliegende -Seite des Ethylen-Vinylacetat-Copolymers aufgebracht, wobei der äußere Rand des Copolymers frei gelassen wurde. Dann wurde eine Unterlage, bestehend aus einem pigmentierten Polyethylen mittlerer Dichte /auf Polyethylenterephthalat aufge-

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dampftem Aluminium/Ethylen-Vinylacetat-Copolymer auf die freie Seite des Gels laminiert. Die Laminierung wurde unter partiellem Vakuum durchgeführt, um den Einschluß von Luft zu verringern. Der Rand der Unterlage wurde um das Gel herum gepreßt und mit der Schutzschicht dicht verschlossen unter Bildung eines medizinischen Pflasters (self-contained medical bandage). Das Pflaster besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 400· ng/h bei 32 ⁰C. .

Beispiele 10 bis 12

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wurden medizinische Pflaster hergestellt, die in vitro Abgäbegeschwindigkeiten von 200, 800 bzw. 1 200 jag/h Nitroglycerin bei 32 ⁰C besaßen.

Beispiel 13

Ein Wirkstoffreservoir wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 727 Teile medizinisch verträgliches Siliconöl (Viskosität 150 mm²/s) mit 15 Teilen pyrogener Kieselsäure und 10 Teilen amorpher Kieselsäure in einem Mischer mit hoher Scherkraft bis zur Bildung eines steifen Gels vrrmischt. Dann wurden mit einem Mischer geringer Scherkraft 250 Teile Isosorbiddinitrat-Laktose, enthaltend 20 % Wirkstoff und 80 % Laktose, zugegeben und unter Bildung einer Masse für das Wirkstoff reservoir vermischt.

500 mg dieser Masse wurden auf die Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Oberseite einer Unterlage aufgebracht. Die Unterlage umfaßte ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-

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Copolymer, mit Aluminium beschichteten Polyethylenterephthalat e und Polyethylen. Der äußere Rand der Unterlage wurde über den Rand des Reservoirs nach unten gepreßt und dicht mit einem Laminat, umfassend ein Blockcopolymer aus Tetramethylenterephthalat, Polytetramethylenethylglykol-terephthalat, Klebemittel und Cellophan, versiegelt. Das Copolymer befand sich in Kontakt mit dem Reservoir und beim Abziehen des Cellophans von dem Pflaster setzte dieses eine wirksame Menge des Vasodilators zur Behandlung von Angina pectoris frei.

Beispiel 14

Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, mit der einzigen Ausnahme, daß das Copolymer bei diesem Pflaster, das zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit dient, ein segmentiertes Copolymer aus 33 % Butylenterephthalat und 67 % Polytetramethylenetherterephthalat war. Das medizinische System gab nach Entfernung der Cellophanschicht eine therapeutisch wirksame Menge des Vasodilators zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr zum Herzen ab.

Beispiel 15

Ein Wirkstoffreservoir wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 730 Teile eines medizinisch annehmbaren Siliconöls (Viskosität 350 mm /s) mit 15 Teilen pyrogener Kieselsäure und 15 Teilen amorpher Kieselsäure bis zur Bildung eines steifen Gels in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt. Dann wurden in einem Mischer mit geringer Scherkraft 250 Teile Isosorbiddinitrat-

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Laktose, enthaltend 20 % Wirkstoff und 80 % Laktose, zu dem Gel zugemischt, unter Bildung einer Masse für ein Wirkstoffreservoir.

Anschließend wurden 500 mg dieser Masse auf die Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Seite einer Unterlage aufgebracht. Die Unterlage war ein Laminat aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, mit Aluminium beschichtetem Polyethylen-terephthalat und Polyethylen. Die Ränder der Unterlage wurden über dem Reservoir nach unten gepreßt und mit einer die Wirkstofffreigabe regelnden Membran aus Ethylenethylacrylat, mit einem Acrylatgehalt von 18 %, dicht versiegelt. Das Pflaster wurde topisch mit Hilfe eines Heftpflasterstreifens, einer elastischen Binde oder auf andere mechanische Weise aufgebracht.

Die Abgabe des gefäßerweiternden Mittels aus einem erfindungsgemäßen Pflaster wurde durch die folgenden Untersuchungen bestimmt:

Ein therapeutisches Abgebesystem, das in Form eines runden, medizinischen Pflasters hergestellt worden war, wurde angewandt zur transdermalen Verabreichung des Vasodilators. Das medizinische Pflaster war ein Laminat, umfassend von oben eine dichte Unterlage, die ein Laminat war aus HD-Polyethylen, einem aluminisierten Polyethylen-terephthalat und einer Schicht aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, einer Reservoirschicht, die an die Copolymerschicht angrenzt, bestehend aus einem medizinischen, gelierten Silicon- · öl und entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen zubereiteter kolloidaler Kieselsäure und NitroglycerinLaktose, sowie anschließend an das Reservoir einer die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Schicht aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, durch die das Nitro-

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glycerin aus dem Reservoir abgegeben wird, wenn das Pflaster auf der Haut eines Patienten befestigt ist. Eine Kontaktklebemittelschicht unter der geschwindigkeitsbestimmenden Schicht hielt das Pflaster auf der Haut fest. Unterhalb der Kontaktklebemittelschicht war eine abziehbare Schicht aus Cellophan vorgesehen, die vor dem Aufbringen des Pflasters auf die Haut abgezogen wurde. Das Pflaster enthielt 25 mg Nitroglycerin und besaß im Gleichgewichtszustand in vitro eine Freigabegeschwindigkeit von 400 ug/h x 10 cm . Diese Pflaster wurden auf die Arme von i2 männlichen Freiwilligen aufgebracht. In Figur 7 ist die Plasmakon-

2 zentration an Nitroglycerin normalisiert auf 1 cm behandelte Haut als Funktion der Zeit für die 12 Versuchspersonen angegeben. Andere Pflaster, enthaltend 5 bis 1 000 mg Nitroglycerin,ergaben ähnliche Ergebnisse.

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Claims

1A-55 593 D-8000 MÜNCHEN 90 Anm.: Alza Corporation Schweigerstrasse2 telefon: (089) 6610 51 telegramm: protectpatent telex: 574070 Patentansprüche

1.} Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffs er die Haut, umfassend

a) eine Unterlage (11), die für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist;

b) ein an die Unterlage angrenzendes Reservoir (13), umfassend eine Flüssigkeit (21), die einen Träger für den Wirkstoff darstellt, ein rheologisches Mittel (22) aus der Gruppe von Cellulosearten, Polysacchariden und Silicium-Verbindungen sowie einen Wirkstoff (17) und

c) eine an das Reservoir angrenzende Membran (16) aus einem Material, das die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem System steuert.

2, Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich ein Klebemittel (23) zur Befestigung auf der Haut umfaßt.

3. Abgabesystem nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η -

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zeichnet, daß es zusätzlich unter der Klebemittelschicht noch eine abziehbare Schicht (24) besitzt, die für den Durchgang der Bestandteile des Reservoirs undurchlässig ist.

4. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Unterlage mit der geschwindigkeitsbestimmenden Schicht flüssigkeitsdicht verbunden ist.

5. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Flüssigkeit ein geliertes Öl, das rheologische Mittel Kieselsäure, die mit der Flüssigkeit ein Gel bildet, ist und der Wirkstoff sich in dem Gel befindet.

6. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Flüssigkeit in dem Reservoir geliertes Siliconöl ist.

7. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , das der Wirkstoff ein gefäßerweiterndes Mittel ist.

8. Abgabesystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nitroglycerin ist.

9. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Unterlage ein Laminat ist, bestehend aus einer Schicht aus aluminisiertem Polyethylenterephthalat, einer Schicht aus einem Ionomer und einer Schicht aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer.

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10. ' Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Unterlage ein Laminat ist, bestehend aus einer Schicht aus Polyethylen, einer Schicht aus aluminisiertem Polyethylen-terephthalat und einer Schicht aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer.

11. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 10, dadurch g e ~ kennzeichnet , daß die Unterlage am äußeren Rand mit der geschwindigkeitsbestimmenden Membran in Berührung steht, ein Klebemittel mit der Membran in Berührung steht und eine (abziehbare) Schicht aus Polyvinylchlorid oder Kraftpapier mit der Klebemittelschicht in Berührung steht.

12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß die geschwindigkeitsbestimmende Membran aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer besteht.

13. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff Isosorbiddinitrat ist.

14. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Silicium-Verbindung in dem Reservoir pyrogene Kieselsäure oder kolloidale Kieselsäure ist.

15. Abgabesystem nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir 5 bis 1 000 mg Wirkstoff enthält, der mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 2 000 iig/h abgegeben wird.

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