DE3203775A1 - Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung - Google Patents

Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung

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DE3203775A1 DE19823203775 DE3203775A DE3203775A1 DE 3203775 A1 DE3203775 A1 DE 3203775A1 DE 19823203775 DE19823203775 DE 19823203775 DE 3203775 A DE3203775 A DE 3203775A DE 3203775 A1 DE3203775 A1 DE 3203775A1
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Description

.3.
BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT HOE 82/B002- Ma ANR - 1 000 764 ■ Dr.Ha/Li.
Fibrinogenzubereitung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft eine feste Fibrinogenzubereitung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Zubereitung kann zur Herstellung einer Fibrinogen1ösung verwendet werden, die als Kleber für menschliche und tierische Gewebe geeignet ist.
Es ist bekannt, daß lyoph i 1 i s i ertes Fibrinogen und Lyophilisate von Plasmaproteinen, die einen hohen Anteil Fibrinogen enthalten, nur langsam, bei erhöhter Temperatür und nur in geringer Konzentration wieder in Lösung zu bringen sind.
Seit einiger Zeit wird F ibr i nogen al s physiologische Klebesubstanz bei der Versorgung von Verletzungen parenchymatöser Organe, Knochen oder Gefäße verwendet. Für diese Indikation ist es notwendig, das Fibrinogen in möglichst hoher Konzentration zu lösen, weil die Klebewirkung eine Funktion der Fibrinogenkonzentration ist. Da Fibrinogenlösungen mit dem erforderl ichen Gehalt von 8 bis 10 % gerinnbarem Fibrinogen aus Fi.br inogenl yoph Π isaten nur schwierig herstellbar sind, verwendet man tiefgefrorenes f i br inogenhal t ig.es sogenanntes Kryopräzipitat für die Gewebeklebung>
Diese Verwendung von tiefgefrorenem Kryopräziρitat ist jedoch mit Nachteilen behaftet, da solche Präparate instabil sind und bis zum Gebrauch auf einer Temperatur unterhalb -20 C gehalten werden müssen.
ι*.
Eine feste Fibrinogenzubereitung, die sich zu einer Fibrinogenlösung mit mindestens 7 % (w:v) auflösen läßt, wäre daher von großem Vorteil.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine solche Zubereitung zur Verfügung zu stellen.
Ein Fibrinogenlyophi1 isat, das als Gewebeklebstoff geeignet sein soll, ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 30 02 934 bekannt. Bei diesem Lyophilisat handelt es sich ebenfalls um ein Kryopräzϊρitat, das dementsprechend außer Fibrinogen und Faktor XIII auch noch Plasminogen, Albumin und andere Plasmabestandteile enthält. Zur Stabilisierung des Lyoph?1isates und der rekonstituierten Lösung wird ein Plasminogen-Aktivatot—Inhibitor zugefügt. Dieses Lyophilisat ist schlecht und nur bei erhöhter Temperatur (37 C) löslich. Nach Rekonstitut ion ist das Produkt max. *+ Stunden bei Raumtemperatur stabil.
Es wurde nun eine 1yophi1 isierte Fibrinogen-Zubereitung gefunden, die zur Stabil isierung weder einen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor noch Albumin zu enthalten braucht, und die zur Herstellung hochkonzentrierter Fibrinogenlösungen (etwa 8 %~) auch bei Raumtemperatur geeignet ist.
Es ist nicht nötig, als Ausgangspunkt Kryopräziρitat einzusetzen, da auch der Einsatz von Reinfibrinogen als Ausgangsprodukt möglich ist.
Dies wurde durch den überraschenden Befund möglich, daß durch Zusatz von Substanzen, die eine Harnstoff- oder Guanidino-Gruppierung enthalten, die Löslichkeit von Fibrinogenlyophi1isäten erhöht und die für die Verarbeitbarkeit bedeutsame Viskosität daraus hergestellter Lösungen gesenkt wird.
Diese Effekte können dadurch noch verbessert werden, daß man die im Ausgangsprodukt enthaltenen Fibrinogenpolymere abscheidet, so daß nicht nur Kryopräziρitäte als Ausgangsmaterial zu verwenden sind, sondern auch andere Fibrinogenniederschläge. Damit ist beispielsweise eine ökonomischere Ausnutzung des teuren Kryopräziρitates möglich: So können aus einem Kryopräziρitat neben F VIII-Konzentrat auch Fibrinogenkonzenträte hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach eine feste Fi brinogen-Zubereitung, die eine den Harnstoff- oder Guanidinrest enthaltende Substanz enthält.
Bevorzugt wird eine Guanidino-Verbindung zugesetzt. Besonders geeignet ist Arginin. Diese Verbindungen werden in einer solchen Menge zugesetzt, daß ihr Gehalt in der Zubereitung 0.05 bis 5 Gewichtsprozent ist.
Die Zubereitung wird getrocknet, vorzugsweise lyophi-1isJert. .
Zur weiteren Verbesserung der Löslichkeit einer solchen Fibrinogen-Zubereitung kann ihr eine Aminosäure mit hydrophober Seitenkette z.B. L-Leucin oder eine wasserlösliche Fettsäure z.B. Buttersäure in einer Menge von je 0,1 bis 5 Gewichtsprozent zugesetzt werden.
Eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit kann dadurch erreicht werden, daß der Gasraum über der festen Fi brinogen-Zubereitung mit mindestens 20 Volumprozent Kohlendioxid gefüllt wird. Der Rest der Gasatmosphäre kann Stickstoff , e i η anderes Inertgas oder Luft sein.
Die Zubereitung kann weiterhin noch Albumin enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Fibrinogen-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Fibrinogenlösung bei einem pH-Wert von 5 bis 8 so lange auf einer Temperatur von 0 bis 15 C hält, bis die Fibrinogenpolymere ausgefallen sind, diese abtrennt, eine den Harnstoff- oder Guanidinrest enthaltende Substanz zusetzt und zur Trokkene bringt.
Die erfindungsgemäße feste Fibrinogenzubereitung löst sich schneller auf und zu höheren Konzentrationen als die nach dem Stand der Technik hergestellten. Es können wässrige Lösungen bei Raumtemperatur erhalten werden, die bis zu 1*+ % (w:v) Fibrinogen enthalten. Löst man bei 37 C beispielsweise, dann können noch höhere Konzentrationen erreicht werden.
Da die Klebefestigkeit solcher F i br inogenlösungen, wenn sie als Gewebekleber verwendet werden, mit dem Gehalt an Fibrinogen zunimmt, werden mit Gewebeklebern aus erfindungsgemäß hergestellten Konzentraten höhere Festigketten erhalten.
Dieskann im Rattenhautreißtest gezeigt werden: Einem narkotisierten Versuchstier wird ein kreisförmiges Hautstück ausgestanzt. Dieses Hautstück wird mit einem 35
-jf-
Gemisch aus einem Volumenteil der erfindungsgemäßen Fϊbrinogenlösung und einem Voiumenteil Thrombinlösung (400 NIH-Emhelten/ml) bestrichen und auf die Stanzwunde gepreßt, 15 Minuten dort belassen und anschließend das Abreißgewicht bestimmt.
Tabelle: Abhängigkeit der Klebefestigkeit von der Fibrinoaenkonzentrat i on im Rattenhautre i ßtest
Fi br i nogenkonzentrat ion % Abreißgewicht in g;Mittel-
wert aus 10 Versuchen		 S
12
8
if
0 (Kontrolle)		 X 39
36
51
12
206
132
113
16
Ein weiterer Vorteil in der beschriebenen Weise herge stellter Fibrinogenkonzentrate ist ihre Stabi1 ität nach Rekonstitut ion. Da in Kryopräziρitaten normalerweise Beimengungen von Prothrombinfaktoren und Plasminogen vorhanden sind, ist die Stabi1ität von Kryopräziρitat!ösungen bei Raumtemperatur auf 2 bis *f Stunden begrenzt. Fibrinogenkonzentrate, die nach dem folgenden Beispiel 2 hergestellt werden, sind dagegen über einen Arbeitstag bei Raumtemperatur stabil.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern Beispiel 1
n tat
Ein Kryopräziρitat aus Citratplasma wurde in einer
0,01 M Na-Citratlösung von pH 8,5 enthaltend \% (w:v) 10
Arginin bei 37 C gelöst. Der nicht gelöste Anteil wurde in einer Ultrazentrifuge CBeckman J 21-B, Rotor JA 14) abzentrifugiert C+5 min, 15.ooo UpM) und verworfen.
-c Nach Einstellen der Fibrinogenkonzentration auf etwa 5% (w:v) Protein wurde der pH-Wert zwischen 7,ο und 9,ο gehalten. Nach Steri1fi1 trieren, Abfüllen und Fluten des Behälters mit 100 Vol.% Kohlendioxid erhielt man ein Lyophilisat, aus dem bei Raumtemperatur wässrige Fi-
2Q brinogenlösungen mit bis zu 12 % (w:v) Fibrinogen hergestellt werden konnten.
Beispiel 2
5 b §£■=!:§ 11 yD9_§lD§§_Eii!2r.iD22§D]S20?§D£E§i:§§_§y§_§iD§m
6 kg eines aus einem Kryopräziρitat aus Citratplasma mit Hilfe einer 2 M Glycinlösung gefällten Fibrinogenniederschlages wurden mit 35 1 Puffer (0,15 m NaC1, 0,01 M Citrat, 1 M Glycin) von pH 8,0 gewaschen und der Überstand abzentrifugiert. Der Rückstand wurde in
9 1 0,01 M Citrat und 0,15 M NaC1 von pH 8,0 bei 37°C gelöst. Der pH-Wert muß unterhalb 8 1 iegen. Die Lösung
wurde über Nacht bei 8 bis 10 C stehengelassen und der Niederschlag bei 8 C abzentrifugiert.
Der Überstand wurde zweimal gegen einen Puffer von pH 8, der aus 0,05 M NaC1, 0,005 M Citrat, \% Cw:v) L-Arginin und 0,8% (w:v) L-Leucin besteht, dialysiert
Die Lösung wurde steri1fi1 tr\ert, 1yophi1 isiert und das Produkt mit einer Mischung von 50 VoI % Kohl endioxid und 50 Vo1% Stickstoff überlagert.

Claims (6)

  1. HOE 82/B 0 02 - Ma
    Patentansprüche:
    !.Eine feste Fibrinogenzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben Fibrinogen eine den Harnstoff- oder Guanidinrest enthaltende Substanz enthält.
  2. 2. Eine Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 5 Gewichtsprozent Argin in enthält.
  3. 3. Eine Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 5 Gewichtsprozent Arginin und mindestens 0,1 bis 5 Gewichtsprozent einer Aminosäure mit hydrophober Seitenkette oder einer wasserlöslichen Fettsäure enthält.
  4. h. Eine Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem Behälter unter einer Gasatmosphäre mit mindestens 20 Volumenprozent Kohlendioxid vorliegt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis *f, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Fibrinogen enthaltende Lösung bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8 so Tange auf einer Temperatur von 0 - 15 C hält, bis die Fibrinogenpolymeren ausgefallen sind, diese abtrennt, eine den Harnstoffoder Guanidinrest enthaltende Substanz und gegebenenfalls eine Aminosäure mit hydrophober Seitenkette oder eine wasserlösliche Fettsäure zusetzt und zur Trocknung bringt und gegebenenfalls mit einem Kohlendioxid enthaltenden Gas überschichtet.
  6. 6. Verwendung einer Fibrinogenzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Gewebekleber.
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