DE3200763A1 - MEDICINE SHAPED BODY - Google Patents

MEDICINE SHAPED BODY

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DE3200763A1 DE19823200763 DE3200763A DE3200763A1 DE 3200763 A1 DE3200763 A1 DE 3200763A1 DE 19823200763 DE19823200763 DE 19823200763 DE 3200763 A DE3200763 A DE 3200763A DE 3200763 A1 DE3200763 A1 DE 3200763A1
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Description

Beschreibungdescription

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues stabförmiges Arzneimittel, das praktisch als Ganzes in einen lebenden Körper hineingestochen werden kann. Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Wirkstoff-Abgabesystems für lokal an einem in Mitleidenschaft gezogenen Teil eines Patienten anzuwendende Arzneimittel.The invention relates to a new rod-shaped medicament which practically as a whole in a living Body can be stabbed into it. The aim of the invention is to create a new drug delivery system for Medicinal product to be applied locally to an affected part of a patient.

In jüngerer Zeit werden intensive Untersuchungen zu einer Verabreichungsmethode durchgeführt, bei der ein Wirkstoff einem betroffenen Teil oder um den Teil eines Patienten mit örtlichem Tumor oder Krebs langfristig kontinuierlich gegeben wird. Für die gesteuert abgebende Verabreichung durch die lokale Anwendung eines Wirkstoffs waren verschiedene Methoden bekannt, wie eine Methode, bei der wirkstoffhaltige Kapseln um einen betroffenen Teil eingebettet werden, eine Methode, bei der ein Wirkstoff mit einem Exzipiens, wie einem Harz, wenn nötig, zu Tabletten oder Pellets geformt wird, die um einen betroffenen Teil herum eingebettet werden, eine Methode, bei der ein Wirkstoff mit einem Kapsel-bildenden Mittel nach einem an sich bekannten Verfahren behandelt wird, die so erhaltenen, den Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln in einen Muskel oder ein Blutgefäß um einen betroffenen Teil herum so injiziert werden,Recently, intensive studies are being carried out on an administration method in which an active ingredient an affected part or around the part of a patient with local tumor or cancer in the long term continuously is given. For controlled delivery administration through topical application of an active ingredient, there were several Methods known as a method in which active capsules are embedded around an affected part be, a method in which an active ingredient is combined with an excipient, such as a resin, if necessary, into tablets or Pellets are formed that are embedded around an affected part, a method that involves using an active ingredient a capsule-forming agent is treated by a method known per se, the thus obtained, the active ingredient microcapsules containing microcapsules are injected into a muscle or blood vessel around an affected area so that

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daß sie in den Kapillargefäßen nahe dem betroffenen Teil bleiben, um den Wirkstoff aus den Kapseln auswandern zu lassen. that they remain in the capillaries near the affected part in order to allow the active substance to migrate out of the capsules.

Das Einbetten um einen betroffenen Teil herum erfordert jedoch einen chirurgischen Eingriff, und Teile, in die das Einbetten möglich ist, sind begrenzt. Wenn Pulver oder Pellets, unter Verwendung eines Exzipiens geformt, flüssig oder fließfähig gemacht und direkt in den Körper mit Hilfe z.B. eines Injektors injiziert werden, ist es schwierig, sie tief in den betroffenen Teil einzubetten, wenngleich ein chirurgischer Eingriff nicht erforderlich ist. Ein wesentlicher Mangel der Mikrokapselmethode ist der, daß die in einem Blutgefäß bleibenden Mikrokapseln unvermeidlich die Blutzirkulation hemmen, was zu einer Nekrose darum herum führt. Nachteile beider Methoden liegen darin, daß ein Kapsel-bildendes Material oder fixierendes Polymermaterial im Körper bleibt. Das lange im Körper bleibende hochmolekulare Material würde gewisse Einflüsse auf den lebenden Körper ausüben.However, embedding around an affected part requires surgery, and parts into which embedding is possible are limited. If powder or pellets, formed using an excipient, liquid or made flowable and injected directly into the body with the help of e.g. an injector, it is difficult to get them embedded deeply in the affected part, although surgical intervention is not required. An essential one Deficiency of the microcapsule method is that that in one Retaining microcapsules inevitably obstruct blood circulation, leading to necrosis around them. disadvantage Both methods are based on the fact that a capsule-forming material or fixing polymer material remains in the body. The high molecular weight material that remains in the body for a long time would exert certain influences on the living body.

Nach intensiven Untersuchungen neuer Verabreichungsmethoden von Wirkstoffen, die unter diesen Umständen durchgeführt wurden, gelang die vorliegende Erfindung.After intensive studies of new methods of administration of active substances carried out under these circumstances the present invention succeeded.

Der Ausdruck "hochmolekulares, im lebenden Körper absorbierbares Material" bezeichnet hier ein hochmolekulares Material, das unter den Bedingungen des lebenden Körpers, wieThe expression "high molecular weight material which can be absorbed in the living body" means a high molecular weight material Material that, under the conditions of the living body, such as

durch Enzyme und Körpertemperatur oder eine Kombination vieler weiterer Faktoren im Körper zu Stoffwechselprodukten zersetzt oder abgebaut wird, die für den lebenden Körper harmlos sind und in ihm absorbiert oder aus ihm durch ihm eigene Funktionen ausgeschieden werden. Solche hochmolekularen Materialien können chemisch synthetisiert oder aus in lebenden Körpern vorkommenden Materialien erhalten werden oder eine Kombination hiervon sein.decomposed into metabolic products in the body by enzymes and body temperature or a combination of many other factors which are harmless to the living body and absorbed in it or made from it through its own functions be eliminated. Such high molecular weight materials can be synthesized chemically or from in living bodies occurring materials can be obtained or a combination thereof.

Als chemisch synthetisierte hochmolekulare Materialien können beispielsweise Polyglykolsäure, PolymiIchsäure, Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisate und diese aufweisende Zusammensetzungen sowie Polyalkylcyanacrylate erwähnt werden. Als in lebenden Körpern vorkommende Materialien können z.B. lösliches Kollagen und oxidierte Cellulose erwähnt werden. Sie können auch in Form von Gemischen verwendet werden. Jedoch sind hochmolekulare Materialien, die vollständig chemisch synthetisiert werden und im lebenden Körper absorbierbar sind, zum Ausformen zu Stäben wünschenswert, die in den lebenden Körper einzustechen sind, um das charakteristische Merkmal der Erfindung zu erlangen.For example, polyglycolic acid, polylactic acid, glycolic acid / lactic acid copolymers can be used as chemically synthesized high molecular weight materials and compositions comprising these as well as polyalkyl cyanoacrylates can be mentioned. as Materials found in living bodies can be mentioned, for example, soluble collagen and oxidized cellulose. she can also be used in the form of mixtures. However, high molecular weight materials are completely chemical are synthesized and are absorbable in the living body, desirable for shaping into rods which are in the living Bodies are to be pierced in order to obtain the characteristic feature of the invention.

Besonders bevorzugte Materialien sind aliphatische Polyester. Es war bekannt, daß solche Ester im lebenden Körper in harmloser Form absorbiert oder ausgeschieden werden. Polyglykolsäure und PolymiIchsäure haben eine hohe Druckfestigkeit und besitzen daher, selbst wenn sie zu nadeiförmigen Stab-Particularly preferred materials are aliphatic polyesters. It was known that such esters in the living body be absorbed or excreted in harmless form. Polyglycolic acid and polylactic acid have high compressive strength and therefore have, even if they become needle-shaped rods

32ÜG7G332ÜG7G3

chen ausgeformt sind, noch eine ausreichende Festigkeit, um sie in den Körper einzustechen. Stäbchen mit einer zum Einstechen in den lebenden Körper ausreichenden Druckfestigkeit können aus dem Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat durch Wahl eines Glykolsäure/Milchsäure-Verhältnisses im Copolymerisat entsprechend der Größe der Stäbchen erhalten werden. In Glykolsäure- Hamopolymeren und -Copolymerisaten ist der Glykolsäuregehalt vorzugsweise 100 - 80 Gew.-%. In Milchsäure-Homopolymeren und -Copolymerisaten ist der Milchsäuregehalt vorzugsweise 100 - 90 Gew.-%. Als Polyglykolsäuren sind solche mit einem niedrigen Polymerisationsgrad und einer Intrinsik-Viskosität von etwa 0,2 (bestimmt in einer Lösung mit 7 Gewichtsteilen Trichlorphenol und 10 Gewichtsteilen Phenol bei 30 C) verwendbar. Unter dem Gesichtspunkt des Formvorgangs sind solche mit einer Intrinsik-Viskosität von bis zu 0,9 bevorzugt. Die Milchsäure-Homopolymeren und -Copolymerisate haben einen Kristallinitätsgrad von vorzugsweise wenigstens 30 % in der Stäbchenform.Chen are shaped, still have sufficient strength to pierce into the body. Chopsticks with one for piercing Sufficient compressive strength in the living body can be obtained from the glycolic acid / lactic acid copolymer Choice of a glycolic acid / lactic acid ratio in the copolymer according to the size of the rods. In glycolic acid hemopolymers and copolymers, the glycolic acid content is preferably 100-80% by weight. In lactic acid homopolymers and copolymers, the lactic acid content is preferably 100-90% by weight. As are polyglycolic acids those with a low degree of polymerization and an intrinsic viscosity of about 0.2 (determined in a solution with 7 parts by weight of trichlorophenol and 10 parts by weight Phenol at 30 C) can be used. From the point of view of the molding process those with an intrinsic viscosity of up to 0.9 are preferred. The lactic acid homopolymers and copolymers have a degree of crystallinity of preferably at least 30% in rod form.

Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe sind bevorzugt solche, die direkt auf Teile um den betroffenen Teil herum angewandt werden können, wie Karzinostatika, Hormone, Insulin, Lokalanalgetika und Antibiotika.The active ingredients used according to the invention are preferred those that can be applied directly to parts around the affected part, such as carcinostatics, hormones, Insulin, local analgesics and antibiotics.

Die erfindungsgemäß verwendeten Karzinostatika umfassen Antimetaboliten, wie 5-FU, THFU und Cytarabin, Alkylierungsmittel, Carmustin und Nimustin (Nidran), und anti-The carcinostatic agents used in the present invention include Antimetabolites, such as 5-FU, THFU and cytarabine, alkylating agents, carmustine and nimustine (Nidran), and anti-

karzinogene Antibiotika, wie Mitomycin, Karzinophilin, Adriamycin und Bleomycin.carcinogenic antibiotics such as mitomycin, carcinophilin, adriamycin and bleomycin.

Als weitere medizinische Verabreichungssysteme, in denen die erfindungsgemäßen Stäbchen verwendet werden, können Lokalanästhetika und Röntgen-Projektion erwähnt werden. Anästhetika und Kontrastmedien, die in solchen Systemen verwendet werden, werden erfindungsgemäß auch umfaßt. Weiter können andere Wirkstoffe erfindungsgemäß ohne irgend eine besondere Einschränkung eingesetzt werden.Other medical administration systems in which the sticks according to the invention are used can be Local anesthetics and X-ray projection are mentioned. Anesthetics and contrast media used in such systems are also included in the invention. Further can other active ingredients according to the invention without any particular one Restriction can be used.

Das Verhältnis des im lebenden Körper absorbierbaren hochmolekularen Materials zum Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Formmasse beträgt vorzugsweise 30-99 Gewichtsteile zu 70-1 Gewichtsteil(en). Das Verhältnis wird von der erforderlichen Geschwindigkeit der Abgabe oder Freisetzung des aktiven Bestandteils, der Dosis, der Periode und Größe und Festigkeit der erfindungsgemäßen Formmasse und auch von dem Zweck der Verabreichung bestimmt.The ratio of the high molecular weight material absorbable in the living body to the active ingredient in the present invention Molding compound is preferably 30-99 parts by weight to 70-1 part (s) by weight. The ratio is required by the Rate of delivery or release of the active ingredient, dose, period, and size and strength the molding composition according to the invention and also determined by the purpose of administration.

Die Erfindung bietet einen karzinostatischen Arzneimittel-Formkörper der Art mit gesteuerter Freisetzung, der 1-70 Gew.-%, bezogen auf einen aliphatischen, im lebenden Körper absorbierbaren Polyester, eines karzinostatischen Mittels aufweist und in einen von Krebs befallenen Teil einzustechen ist. Das stabförmige karzinostatische Arzneimittel mit gesteuerter Abgabe, direkt in den Körper einzustechen,The invention provides a carcinostatic drug molded article of the controlled release type, which is 1-70% by weight based on an aliphatic in the living Body absorbable polyester, a carcinostatic agent and stab a cancerous part is. The controlled-release stick-shaped carcinostatic drug to pierce directly into the body,

j IU ϋ ; ϋ Jj I U ϋ; ϋ J

wird durch Auswahl eines für den lebenden Körper harmlosen aliphatischen Polyesters erhalten, der im lebenden Körper zersetzt oder abgebaut und absorbiert wird und ausgezeichnete physikalische Eigenschaften, insbesondere eine hohe Druckfestigkeit als hochmolekulares Material zum Fixieren des Wirkstoffs hat, sowie auch durch spezielle Wahl des Wirkstoffgehalts des Formerzeugnisses.is obtained by selecting an aliphatic polyester which is harmless to the living body and which is used in the living body decomposed or degraded and absorbed, and excellent physical properties, particularly high compressive strength as a high molecular weight material for fixing the active ingredient, as well as through the special choice of the active ingredient content of the molded product.

Um zu dem erfindungsgemäßen stäbchenförmigen Arzneimittel zu gelangen, das praktisch in den lebenden Körper ohne Verwendung eines Druckstempels einzustechen ist, sollten z.B. zylindrische Stäbe mit einem Durchmesser von etwa 1,5 bis 2 mm eine Druckfestigkeit von vorzugsweise wenigstens 200 g bei einer Länge von 1 cm haben.To the rod-shaped medicament according to the invention which is practically to be stabbed into the living body without using a pressure stamp, e.g. cylindrical rods with a diameter of about 1.5 to 2 mm a compressive strength of preferably at least 200 g with a length of 1 cm.

Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß ein Gemisch des hochmolekularen, im lebenden Körper absorbierbaren Materials und der Medizin zu in den Körper einstechbaren Stäben geformt ist. Der Ausdruck "in den lebenden Körper praktisch einstechbare Stäbe" bezeichnet hier Stäbe, einschließlich nadelartige Stäbchen, mit einem Durchmesser von bis zu etwa 2 mm und Stäbe, erhalten durch Schneiden einer geformten Platte gegebener Dicke zu Stäben geeigneter Breite von bis zu etwa 5 mm entsprechend der Breite des betroffenen Teils, in dem sie einzusetzen sind. Eine bevorzugte Form der Stäbchen ist eine Nadelform. Wenn nötig, kann ein Ende eines jeden Stabes zugespitzt sein, so daß er um einen betroffenen TeilThe invention is characterized in that a mixture of the high molecular weight, absorbable in the living body Material and medicine is shaped into rods that can be pierced into the body. The phrase "practical in the living body pierceable rods "refers to rods, including needle-like rods, up to a diameter of about 2 mm and rods obtained by cutting a shaped plate of given thickness into rods of suitable width of up to about 5 mm corresponding to the width of the affected part in which they are to be inserted. A preferred form of the chopsticks is a needle shape. If necessary, one end of each rod can be pointed so that it surrounds an affected part

herum oder in diesen direkt oder mit Hilfe eines Druckstempels oder dergleichen ebenso wie bei der Akupunktur und Moxibustion eingestochen werden kann. Bei der Herstellung des nadelähnlichen Formerzeugnisses mit einem Durchmesser von bis zu 2 mm ist es wünschenswert, Polyglykolsäure mit einer recht hohen Druckfestigkeit als hochmolekulares, im lebenden Körper absorbierbares Material zu wählen. Entsprechend der Zeitspanne, in der der aktive Bestandteil allmählich freizusetzen ist, und der Menge des aktiven Bestandteils kann eine Kombination von Stäben mit verschiedenen Durchmessern und Längen verwendet oder Platten mit verschiedenen Dicken und Längen zu den Stäben geschnitten werden.around or in these directly or with the help of a pressure stamp or the like as well as in acupuncture and moxibustion can be stabbed. When producing the needle-like molded product with a diameter of up to 2 mm it is desirable to use polyglycolic acid with quite a high Compressive strength to be selected as a high molecular weight material that can be absorbed in the living body. According to the length of time in which the active ingredient is gradually released, and the amount of the active ingredient can be a combination of rods with different diameters and lengths used or plates with different thicknesses and lengths cut to the bars will.

Die Länge der Stäbe variiert in Abhängigkeit von dem betroffenen Teil, in den sie einzustechen sind. Stäbe, die in Körperorgane einzustechen sind, haben Längen im Bereich von etwa 1 bis 5 cm (Zahnstocher-förmige Stäbe).The length of the rods will vary depending on the affected part into which they are to be pierced. Rods in Body organs to be pierced have lengths in the range of about 1 to 5 cm (toothpick-shaped rods).

Die erfindungsgemäßen Formkörper können nach verschiedenen gewöhnlichen Methoden der Formung hochmolekularer Materialien erhalten werden. Die Methode wird in Abhängigkeit von der Absicht zur Ausbildung von Stäben oder Platten geeignet gewählt. Sie wird beispielsweise ausgewählt unter dem Schmelzspinnen, Druckformen, Spritzgußformen, Transferformen, Gießen und Sinterformen. Der Wirkstoff wird mit dem im lebenden Körper absorbierbaren hochmolekularen Material durch Schmelzen bei einer Temperatur unter der Zersetzungstempera-The moldings according to the invention can be according to various ordinary methods of shaping high molecular weight materials. The method will depend chosen on the basis of the intention to form bars or plates suitable. For example, it is selected under the Melt spinning, printing molds, injection molds, transfer molds, Casting and sintering molds. The active ingredient gets through with the high molecular weight material that can be absorbed in the living body Melting at a temperature below the decomposition temperature

β *β *

320G763320G763

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tür des Wirkstoffs gemischt, oder er wird mit dem in einem Lösungsmittel gelösten hochmolekularen Material gemischt und das Gemisch dann geformt. Wenn ein hochmolekulares Monomer, das leicht zu dem im lebenden Körper absorbierbaren hochmolekularen Material polymerisierbar ist, für die Herstellung des Ärzneimittel-Formkörpers verwendet werden kann, wird das hochmolekulare Monomer mit dem Wirkstoff gemischt und dann das Gemisch in eine Form gebracht, um die Polymerisation geeignet gestartet durchzuführen und den gewünschten Arzneimittel-Formkörper zu erhalten. Doch ist die Methode, bei der ein Lösungsmittel für die Formgebungsstufe verwendet wird, oder die, bei der ein Monomer zu einem Formerzeugnis polymerisiert wird, nicht bevorzugt, da das Entfernen des Lösungsmittels aus dem Arzneimittel-Formkörper oder das Entfernen des nicht umgesetzten Monomeren schwierig ist. Um den aktiven Bestandteil gleichförmig in der im lebenden Körper absorbierbaren hochmolekularen Grundmasse zu verteilen, ist es wünschenswert, den aktiven Bestandteil als Pulver mit der pulverförmigen Grundmasse vor dem Schmelzen durch Erhitzen homogen zu mischen.door of the active ingredient, or it is mixed with the one Solvent dissolved high molecular weight material is mixed and the mixture is then molded. If a high molecular weight monomer, which is easily polymerizable into the high molecular material absorbable in the living body, for the production of Medicinal product molding can be used, the high molecular weight Monomer mixed with the active ingredient and then the mixture is brought into a form suitable for the polymerization started to carry out and to obtain the desired pharmaceutical molding. Yet the method is by using a solvent is used for the shaping stage, or the, at polymerizing a monomer into a molded product is not preferred because the removal of the solvent from the Drug molded article or removal of the unreacted monomer is difficult. To the active ingredient uniformly distributed in the high molecular matrix absorbable in the living body, it is desirable to use the active Mix the constituent as a powder with the powdery base mass by heating until it is homogeneous before melting.

Der so zu Stäben geformte Wirkstoff enthält das hochmolekulare Material, das im lebenden Körper absorbierbar ist und eine verhältnismäßig hohe Druckfestigkeit besitzt und nicht immer die Verwendung eines Druckstempels, wie eines Injektors, oder einen chirurgischen Eingriff zum Einstechen benötigt. Die Stäbe können einem betroffenen Teil eines Pa-The active ingredient formed into rods in this way contains the high molecular weight material that can be absorbed in the living body and has a relatively high compressive strength and does not always involve the use of a pressure stamp such as one Injector, or surgery to puncture. The rods can be attached to an affected part of a pa-

tienten genau und leicht verabreicht werden, praktisch ohne ein Bluten zu verursachen. Daher wirkt der aktive Bestandteil in hoher Konzentration auf den betroffenen Teil in nur einem beschränkten Bereich. Besonders in dem Fall, wo ein chirurgischer Eingriff bei der Behandlung von Krebs in Organen, wie der Leber, unmöglich ist, kann das erfindungsgemäße stabförmige Arzneimittel eingestochen werden, um die Therapie zu bewirken. Wenn eine kleine Menge Röntgenkontrastmittel in das Arzneimittel zusätzlich zu einem Karzinostatikum oder dergleichen eingearbeitet ist, kann der Einpflanzort mit Röntgenoskopie zur Zeit der Einpflanzung bestätigt werden. Ferner kann die Dosis in einem tiefliegenden betroffenen Teil aufrecht erhalten oder gesteuert werden, indem zuvor der Gehalt an aktivem Bestandteil des Stabes und seine allmählich abzugebende Konzentration bestimmt wird, da das erfindungsgemäße Arzneimittel zu Stäben gleichförmiger Gestalt und mit einem gegebenen Gehalt an aktivem Bestandteil geformt ist. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.patients can be administered accurately and easily, with virtually no bleeding. Hence the active ingredient works in high concentration on the affected part in only a limited area. Especially in the case where a surgical one Intervention in the treatment of cancer in organs such as the liver is impossible, the rod-shaped according to the invention can Medicines are pricked to effect therapy. If there is a small amount of X-ray contrast agent in the Medicinal product in addition to a carcinostatic agent or the like is incorporated, the implantation site can be carried out with x-rays to be confirmed at the time of implantation. Furthermore, the dose can be maintained in a deeply affected part or controlled by beforehand the content of the active component of the rod and its gradually to be released Concentration is determined because the medicament according to the invention into rods of uniform shape and with a given Active ingredient content is shaped. The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

100 Gewichtsteile Glykolsäure/Milchsäure-Polymerisat (50:50), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend 0,25 mm (60 mesh) geführt, wurden homogen mit 50 Gewichtsteilen fein pulverisierten 5-Fluoruracils zu einer Masse gemischt. Die Masse wurde zu Stäben mit einem Durchmesser von 1 mm mit Hilfe eines Koka-Strömungstesters bei 180 0C geformt.100 parts by weight of glycolic acid / lactic acid polymer (50:50), passed through a sieve with a clear mesh size corresponding to 0.25 mm (60 mesh), were homogeneously mixed with 50 parts by weight of finely powdered 5-fluorouracils to form a mass. The mass was into rods having a diameter of 1 mm by means of a Koka flow tester at 180 0 C shaped.

Das Formerzeugnis mit einer Länge von 1 cm hatte eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 320 g.The molded product with a length of 1 cm had a compressive strength in the longitudinal direction of 320 g.

Beispiel 2Example 2

100 Teile Polyäthylcyanacrylat, erhalten durch Polymerisieren von im Handel als Kleber für chirurgischen Eingriff erhältlichem monomerem Xthylcyanacrylat durch Gießen in eine Petrischale,wurden in 1000 Gewichtsteilen Aceton gelöst. 50 Gewichtsteile fein pulverisiertes 5-Fluoruracil wurden in der Lösung dispergiert und das Ganze in eine Petrischale gegossen, um nach dem Gießverfahren eine Platte oder Scheibe zu erhalten.100 parts of polyethyl cyanoacrylate, obtained by polymerizing of methyl cyanoacrylate monomer commercially available as a surgical adhesive by pouring into a Petri dish, were dissolved in 1000 parts by weight of acetone. 50 parts by weight of finely powdered 5-fluorouracil were in dispersed the solution and poured the whole thing into a Petri dish to make a plate or disk after the casting process obtain.

Die Platte wurde im Vakuum 24 h bei 100 0C getrocknet, um Aceton vollständig daraus zu entfernen. Die so erhaltene Platte hatte eine Dicke von 0,1 mm, und sie wurde in Stäbe oder Streifen geschnitten. Diese hatten eine Druckfestigkeit von 270 g, bestimmt wie in Beispiel 1.The plate was dried in vacuo at 100 ° C. for 24 hours in order to completely remove acetone therefrom. The plate thus obtained had a thickness of 0.1 mm and it was cut into rods or strips. These had a compressive strength of 270 g, determined as in Example 1.

Beispiel 3Example 3

100 Gewichtsteile Polyglykolsäure (mit einer Intrinsik-Viskosität in einem Lösungsgemisch aus 7 Gewichtsteilen Trichlorphenol und 10 Gewichtsteilen Phenol bei 30 0C von 0,3), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend100 parts by weight of polyglycolic acid (with an intrinsic viscosity in a solution mixture of 7 parts by weight of trichlorophenol and 10 parts by weight of phenol at 30 ° C. of 0.3), correspondingly through a sieve with a clear mesh size

O 1^- "1 "*· Π ~* OO 1 ^ - "1" * · Π ~ * O

J-Z.U-υ- DOJ-Z.U-υ- DO

- 13 -- 13 -

0,25 nun (60 mesh) geführt, wurden mit 30 Gewichtsteilen fein pulverisiertem 5-Fluoruracil in einem Bad einer konstanten Temperatur von 210 C zu einer Lösung gemischt. Stäbe mit einem Durchmesser von 1 mm wurden aus der Lösung nach der Kristallζiehmethode hergestellt.0.25 well (60 mesh) were fine with 30 parts by weight powdered 5-fluorouracil in a bath of a constant Temperature of 210 C mixed to a solution. Rods with a diameter of 1 mm were removed from the solution after Crystal pulling method produced.

Die Stäbe hatten eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 750 g/cm.The bars had a compressive strength in the longitudinal direction of 750 g / cm.

Beispiel 4Example 4

100 Teile monomeres Äthylcyanacrylat wurden mit 30 Teilen 5-Fluoruracil gemischt. Das Gemisch wurde in eine gläserne Petrischale bei Raumtemperatur gegossen, um eine Platte mit einer Dicke von 1 mm zu erhalten, die Polyäthylcyanacrylat und 5-Fluoruracil enthielt. Die Platte wurde in Stäbe oder Streifen mit einem Durchmesser von 1 mm geschnitten. Diese hatten eine Länge von 1 cm und eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 64Og.100 parts of monomeric ethyl cyanoacrylate were mixed with 30 parts 5-fluorouracil mixed. The mixture was poured into a glass petri dish at room temperature to display a plate a thickness of 1 mm containing polyethyl cyanoacrylate and 5-fluorouracil. The plate was made in rods or strips cut with a diameter of 1 mm. These had a length of 1 cm and a compressive strength in the longitudinal direction from 64Og.

Beispiel 5Example 5

30 Gewichtsteile Polyglykolsäure (die gleiche, wie in Beispiel 3) wurden mit 70 Gewichtsteilen Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat (50:50, das gleiche wie in Beispiel 1) gemischt. Das Gemisch wurde in einer Lösung von Harz in Chloro-30 parts by weight of polyglycolic acid (the same as in Example 3) were mixed with 70 parts by weight of glycolic acid / lactic acid copolymer (50:50, the same as in Example 1) mixed. The mixture was dissolved in a solution of resin in chloro-

Λ ν... .-: .: 3-20-076 Λ ν ... .- : .: 3-20-076

form gelöst. Eine in Tabelle I aufgeführte chemische Verbindung wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben und das Ganze in eine Gußform von Nadelgestalt gegossen. Das Lösungsmittel wur de verdampft, um ein nadeiförmiges Formerzeugnis mit einem Durchmesser von 2 mm zu erhalten. Es hatte eine Druckfestigkeit in Längsrichtung (1 cm Länge), wie in Tabelle I angegeben. form solved. A chemical compound listed in Table I was added to the resulting solution and the whole in cast a mold of needle shape. The solvent was evaporated to give a needle-shaped molded product with a To obtain a diameter of 2 mm. It had a compressive strength in the longitudinal direction (1 cm length) as shown in Table I.

Tabelle ITable I.

Aktiver BestandteilActive component

1 - (2-Tetrahydrof uryl) · 5-fluoruracil (karzinostatisch) 1 - (2-tetrahydrofuryl) 5-fluorouracil (carcinostatic)

Mitomycin C
(karzinostatisch)
Mitomycin C
(carcinostatic)

Hosen
(karzinostatisch)
pants
(carcinostatic)

Menge (in insgesamt 50 mg)Amount (in a total of 50 mg)

15 mg15 mg

15 mg
20 mg
15 mg
20 mg

Druckfestigkeit des FormerZeugnissesCompressive strength of the former product

740 g740 g

750 g 250 g750 g 250 g

Beispiel 6Example 6

100 Gewichtsteile Polyglykolsäure (mit einer Intrinsik-Viskosität in einem Lösungsgemisch aus 7 Gewichtsteilen Trichlorphenol und 10 Gewichtsteilen Phenol bei 30 0C von 0,3), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend 0,25 mm (60 mesh) geführt, wurden homogen mit 30 Ge-100 parts by weight of polyglycolic acid (with an intrinsic viscosity in a mixed solution of 7 parts by weight of trichlorophenol and 10 parts by weight of phenol at 30 ° C. of 0.3), passed through a sieve with a clear mesh size corresponding to 0.25 mm (60 mesh), became homogeneous with 30

/V > ι, Ι» * 4/ V> ι, Ι » * 4

wicbtsteilen fein pulverisierten 5-Fluoruracils gemischt. Das Gemisch wurde in einem Bad konstanter Temperatur bei 210 0C behandelt, um eine Lösung zu erhalten. Stäbe mit einem Durchmesser von 1 mm wurden aus der Lösung nach der Kristallziehmethode hergestellt.wicbtsteilen finely powdered 5-fluorouracils mixed. The mixture was treated in a constant temperature bath at 210 ° C. in order to obtain a solution. Rods with a diameter of 1 mm were made from the solution by the crystal pulling method.

Die Stäbe mit einer Länge von 1 cm hatten eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 750 g.The rods with a length of 1 cm had a compressive strength in the longitudinal direction of 750 g.

Beispiel 7Example 7

100 Gewichtsteile Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat (mit 80 Gew.-% Glykolsäure und 20 Gew.-% Milchsäure), durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite von 0,25mm (60 mesh) geführt, wurden homogen mit 50 Gewichtsteilen fein pulverisiertem Mitomycin gemischt. Das Gemisch wurde zu Stäben mit einem Durchmesser von 1 mm mit einem Koka-Strömungstester bei 180 °C geformt.100 parts by weight of glycolic acid / lactic acid copolymer (with 80% by weight glycolic acid and 20% by weight lactic acid), through a sieve with a mesh size of 0.25 mm (60 mesh) were homogeneously mixed with 50 parts by weight of finely powdered mitomycin. The mixture turned into sticks 1 mm in diameter molded with a coca flow tester at 180 ° C.

Die Stäbe hatten eine Druckfestigkeit in Längsrichtung von 380 g, bestimmt an Proben mit einer Länge von 1 cm.The rods had a compressive strength in the longitudinal direction of 380 g, determined on samples with a length of 1 cm.

Test 1Test 1

Der Effekt gesteuerter Freigabe von 5-Fluoruracil-Stäben, hergestellt unter Verwendung von Polyglykolsäure in Beispiel 6, wurde untersucht.The effect of controlled release of 5-fluorouracil rods, prepared using polyglycolic acid in Example 6 was examined.

Das nadeiförmige Arzneimittel mit einer Länge von 1 cm und einem Durchmesser von 2 mm (Gesamtgewicht 50 mg, 5-Fluoruracil-Gehalt 16,5 mg) wurde in die Leber einer Ratte (Körpergewicht 385 g, 100 Tage nach dem Wurf) eingestochen und vollständig eingebettet. Die Änderung der Menge an in der Polymerbasis im Zeitverlauf verbleibendem 5-Fluoruracil wurde untersucht, um die Auswanderungsgeschwindigkeit von 5-Fluoruracil zu bestimmen.The needle-shaped drug with a length of 1 cm and a diameter of 2 mm (total weight 50 mg, 5-fluorouracil content 16.5 mg) was stabbed in the liver of a rat (body weight 385 g, 100 days after litter) and completely embedded. The change in the amount of 5-fluorouracil remaining in the polymer base over time was examined, to determine the rate of emigration of 5-fluorouracil.

Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle II.The results are shown in Table II below.

Tabelle IITable II

Zeit (Tage) Verbliebene Menge an 5-Fluor- Rate (%) uracil (mg) Time (days) Remaining amount of 5-fluorine- Rate (%) uracil (mg)

1 10.73 651 10.73 65

3 6,11 373 6.11 37

5 3,79 235 3.79 23

7 1,82 117 1.82 11

11 0,49 311 0.49 3

15 0 015 0 0

So war zu erkennen, daß 5-Fluoruracil allmählich über Tage freigesetzt wurde.It could be seen that 5-fluorouracil was released gradually over days.

Die 5-Fluoruracil-Konzentration im Serum der Ratte betrug nur 0,2 bis 0,02 μg/g für 7 Tage unmittelbar nach demThe serum concentration of 5-fluorouracil in the rat was only 0.2 to 0.02 μg / g for 7 days immediately after the

Einbetten. Es wird davon ausgegangen, daß der aktive Bestand teil in hoher Konzentration nur im und um einen betroffenen Teil wirkt, ohne irgendwelche Nebenwirkung auszulösen.Embed. It is assumed that the active ingredient in high concentration only in and around an affected person Part works without triggering any side effects.

Test 2Test 2

Yoshida-Sarkom-Zellen wurden in den Unterleib von zwei Ratten mit einem Gewicht von 296 bzw. 34Og implantiert. Zwei Wochen danach wurde ein Stab mit 5-Fluoruracil (einer Länge von 1 cm, Durchmesser 1,5 mm, Gesamtgewicht 20 mg, 5-Fluoruracil-Gehalt 6,0 mg), erhalten unter Verwendung von Polyglykolsäure gemäß Beispiel 6, eingestochen und in jede Ratte eingebettet und das Fortschreiten des Sarkoms beobachtet.Yoshida sarcoma cells were found in the abdomen of two Implanted rats weighing 296 and 340 g, respectively. Two Weeks later, a stick with 5-fluorouracil (length of 1 cm, diameter 1.5 mm, total weight 20 mg, 5-fluorouracil content 6.0 mg), obtained using polyglycolic acid according to Example 6, pierced and embedded in each rat and observed the progression of the sarcoma.

Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle III.The results are shown in Table III below.

Ratte Zustand derRat state of

Tabelle IIITable III Änderung nach der VerabreichungChange after administration

Ratte vor Ver- 4 Tage 8 Tage 11 Tage 13 Tage 20 Tage abreichungRat before ver 4 days 8 days 11 days 13 days 20 days submission

II. 296 g
(15x15
296 g
(15x15
rtm)rtm) 303
(18x14)
303
(18x14)
315
(14x10)
315
(14x10)
330
(6x6)
330
(6x6)
332
(0)
332
(0)
360
(0)
360
(0)
IIII 340 g
(12x22
340 g
(12x22
um)around) 340
(15x15)
340
(15x15)
359
(14x14)
359
(14x14)
364
(11x11)
364
(11x11)
376
(6x6)
376
(6x6)
402
(0)
402
(0)

Die Werte in Klammern bedeuten Sarkom-Durchmesser.The values in brackets mean the sarcoma diameter.

Es wurde festgestellt, daß die Krankheit 13 Tage nach der Verabreichung des erfxndungsgemäßen Arzneimittel-Formkörpers vollständig ausgeheilt war.It was found that the disease was 13 days after the administration of the medicament molded article according to the invention was completely healed.

Claims (6)

Dr. D.Thomsen PATENTANWALT E Cx, VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE EPO W WöinkaUff mandataires agrees pres loeb Telefon (O 89) 53 02 11 Telex 5 24 303 xpert d 53 0212 München: Frankfurt/M.: Dr. rer. nat. D. Thomsen Dipl.-Ing. W. Weinkauff (Fuchshohl 71) cable: expertia D - 8 O O O München 2 Kaiser-Ludwig-Platz 6 13. Januar 1982 MITSÜITOATSÜ CHEMICALS, INC. Tokyo / Japan Arzneimittel-Formkörper PatentansprücheDr. D.Thomsen PATENTANWALT E Cx, REPRESENTATIVE AT THE EUROPEAN PATENT OFFICE PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE EPO W WöinkaUff mandataires agrees pres loeb Telephone (O 89) 53 02 11 Telex 5 24 303 xpert d 53 0212 Munich: Frankfurt / M .: Dr. rer. nat. D. Thomsen Dipl.-Ing. W. Weinkauff (Fuchshohl 71) cable: expertia D - 8 O O O Munich 2 Kaiser-Ludwig-Platz 6 January 13, 1982 MITSÜITOATSÜ CHEMICALS, INC. Tokyo / Japan pharmaceutical moldings patent claims 1. Arzneimittel-Formkörper, umfassend ein Gemisch eines hochmolekularen, im lebenden Körper absorbierbaren Materials und einer Medizin, der zu Stäbchen ausgeformt ist, die praktisch in den lebenden Körper hineingestochen werden können.1. A drug molded article comprising a mixture of a high molecular weight absorbable in the living body Materials and a medicine shaped into sticks that practically stuck into the living body can be. 2. Arzneimittel-Formkörper nach Anspruch 1, dessen hochmolekulares, im lebenden Körper absorbierbares Material ein oder mehrere Materialien aus der Gruppe Polyglykolsäure,2. Medicament molded body according to claim 1, its high molecular weight, absorbable in the living body material one or more materials from the group polyglycolic acid, e> a a *. * e> aa *. * — 2 ·*·- 2 * * Polymilchsäure, Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat und der Polyalkylcyanacrylate ist.Polylactic acid, glycolic acid / lactic acid copolymer and which is polyalkyl cyanoacrylates. 3. Arzneimittel-Formkörper nach Anspruch 1, dessen Medizin diejenige ist, die für lokale Verabreichung an einem in Mitleidenschaft gezogenen Teil verwendbar ist,3. Medicament molded body according to claim 1, its medicine is that which is suitable for local administration to an affected part, 4. Arzneimittel-Formkörper nach Anspruch 1, dessen Medizin karzinostatisch ist.4. Medicament molded body according to claim 1, the medicine of which is carcinostatic. 5. Arzneimittel-Formkörper nach Anspruch 1, dessen Stab eine Druckfestigkeit von wenigstens 200 g bei einem Durchmesser von 1,5 - 2 mm und einer Länge von 1 cm hat.5. Medicament molded body according to claim 1, the rod of which has a compressive strength of at least 200 g at a Has a diameter of 1.5 - 2 mm and a length of 1 cm. 6. Karzinostatischer Arzneimittel-Formkörper des Typs mit gesteuerter Abgabe gemäß einen der Ansprüche 1 - 5, der 1-70 Gew.-%, bezogen auf einen aliphatischen Polyester (ausgewählt unter Polyglykolsäure, Polymilchsäure und Glykolsäure/Milchsäure-Copolymerisat), eines karzinostatischen Mittels enthält und zu in einen in Mitleidenschaft gezogenen . Teil des Körpers einzustechenden Stäben geformt ist.6. Carcinostatic drug molded body of the controlled release type according to any one of claims 1-5, 1-70% by weight, based on an aliphatic polyester (selected from polyglycolic acid, polylactic acid and glycolic acid / lactic acid copolymers), contains a carcinostatic agent and becomes an affected one. Part of the body is shaped to be pierced by rods.
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