DE3142853A1 - Solid pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for their production - Google Patents
Solid pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for their productionInfo
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Abstract
Description
Faste Arzneizubereitungen mit Nifedipin und VerfahrenFast medicinal preparations with nifedipine and procedures
zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft spezielle schnellresorbierbare feste Arzneizubereitungen, die Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon enthalten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.for their preparation. The present invention relates to specific ones rapidly absorbable solid medicinal preparations, the nifedipine and polyvinylpyrrolidone included and processes for their preparation.
Nifedipin (1a4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(oSnitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-dimethylester) ist ein bekannter kreislaufbeeinflussender Wirkstoff aus der Stoffklasse der Dihydropyridine (vgl. britisches Patent 1 173 862). Aufgrund seiner extremen Lichtempfindlichkeit sowie seiner extrem niedrigen Löslichkeit in wäßrigen Medien treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Patentanmeldungen und Patenten für spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffes ersichtlich ist.Nifedipine (1a4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (o-nitrophenyl) -pyridine-3, 5-dicarboxylic acid dimethyl ester) is a well-known active substance from the dihydropyridine class that influences the circulation (See British Patent 1,173,862). Because of its extreme sensitivity to light as well as its extremely low solubility in aqueous media occur in the galenic Preparation of proprietary medicines poses a number of difficulties on how to get out numerous patent applications and patents for special formulations of this active ingredient can be seen.
Das US-Patent 3 784 684 betrifft z.B. spezielle Gelatinebeißkapseln, die Nifedipin in gelöster Form enthalten um die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft zu nutzen.U.S. Patent 3,784,684, for example, relates to special gelatin bite capsules, which contain nifedipine in dissolved form in order to benefit the coronary effects of nifedipine to use.
In dem Britischen Patent 1 456 618 werden feste Arznei- zubereitungen beschrieben und beansprucht, die eine gute Bioverfügbarkeit des Nifedipins gewährleisten soll.In British Patent 1,456,618, solid medicaments are preparations described and claimed that ensure good bioavailability of nifedipine target.
In der DT-OS 2 822 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittel und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll.In DT-OS 2 822 882 solid medicinal preparations are also given described in which through the use of certain solvents and surface-active Substances the poor solubility of nifedipine should be compensated for.
Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, daß die schlechte Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von Copräzipitaten aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidin (PVP)1 in der das Nifedipin in amorpher Form vorliegt.Also in EP-OS 1 247 the absorbability of nifedipine is said to be through the use of polyethylene glycol (PEG) and certain porous carriers be improved. This application also describes that the bad Solubility of nifedipine can be compensated for by the formation of coprecipitates from nifedipine and polyvinylpyrrolidine (PVP) 1 in which the nifedipine in amorphous form is present.
Diese Copräzipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschließender Verdampfung des Lösungsmittels um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 2 822 882).These coprecipitates are made by dissolving nifedipine and PVP in organic solvents with subsequent evaporation of the solvent in order to obtain a glassy mass (cf. DT-OS 2 822 882).
Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels läßt sich technisch nur mit großem Aufwand durchführen, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zäh ist, nicht mehr gerührt werden kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Nifedipin-PVP-Copräzipitat bei der Tablettenherstellung ist die Tatsache, daß dieses Copräzipitat sich mit anderen Hilfsstoffen nur mischen läßt, aber nicht mehr ohne weiteres mit wäßrigen Lösungen granuliert werden kann. Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-Copräzipitat und anderen Hilfsstoffen neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z.B. zu Tabletten oder beim Abfüllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln führen (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie Nifedipin äußerst unerwtinscht ist. DarÜber hinaus sind die zur Auswahl stehenden zusätzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere für die Tablettenherstellung weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von größeren Mengen von PVP (30-100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw. Kapseln verhindert wird Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Nifidipinzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, die diese Nachteile bisher bekannt Zubereitungen nicht mehr aufweisen. Sie betrifft insbesondere schnell resorbierbare, feste Arzneizubereitungen mit gleichmäßigem Wirkstoffgehalt, dessen relative Standardabweichung höchstens 2 %, insbesondere 1,5 % beträgt, enthaltend 1 Gew.-Teil Nifedipin, 3-6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15000 - 50000, 5-20 Gew.-Teile Cellulose, 1-5 Gew.-Teile Stärke und 1-4 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP, sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe.Such evaporation of the organic solvent can be carried out industrially Carry out only with great effort, since the PVP mass is the organic solvent binds strongly and becomes very viscous shortly before drying. The result is a voluminous foamy mass, which is very tough shortly before the end of drying, no longer stirred will can and is difficult to process further. Another disadvantage with the use of nifedipine-PVP coprecipitate in tablet manufacture is the The fact that this coprecipitate can only be mixed with other auxiliaries but can no longer be easily granulated with aqueous solutions. One such a simple mixture between the PVP coprecipitate and other excipients however, it tends to segregate during further machine processing, e.g. to Tablets or when filling into capsules. This can ultimately lead to medicinal preparations with very different active ingredient content in the individual tablets or capsules lead (lack of "content uniformity"), which is the case with a highly effective substance such as Nifedipine is extremely undesirable. In addition, there are those available for selection additional auxiliaries are very limited, especially for tablet production because PVP acts at the same time as a binder and due to the presence of larger ones Quantities of PVP (30-100 mg per tablet or capsule) prevent the disintegration of the tablets or Capsules is prevented. The present invention relates to new solid preparations of nifidipine and processes for their preparation that have these disadvantages previously known preparations no longer show. It relates in particular to rapidly absorbable, solid pharmaceutical preparations with a uniform active ingredient content, its relative standard deviation at most 2%, in particular 1.5%, containing 1 part by weight of nifedipine, 3-6 parts by weight PVP with an average molecular weight of 15,000 - 50,000, 5-20 Parts by weight of cellulose, 1-5 parts by weight of starch and 1-4 parts by weight of cross-linked insolubles PVPP and, if appropriate, other customary auxiliaries and carriers.
Die Herstellung dieser festen Arzneizubereitungen erfolgt indem man 1 Gew.-Teil Nifedipin und 3-6 Gew.-Teile PVP in einer geringen Menge organischer Lösungsmittel, in denen sich die beiden festen Bestandteile gerade noch lösen lassen, auflöst und diese Lösung mit 7-29 Gew.-Teilen insbesondere mit 11-22 Gew.-Teilen fester Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit granuliert, und dieses Granulat gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.The production of these solid medicinal preparations takes place by 1 part by weight of nifedipine and 3-6 parts by weight of PVP in a small amount of organic Solvents in which the two solid constituents can just about be dissolved, dissolves and this solution with 7-29 parts by weight in particular with 11-22 parts by weight granulated solid carrier materials with great absorption capacity, and this granulate optionally then with customary auxiliaries and carriers to form solid medicinal preparations further processed.
Als organische Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform, sowie insbesondere Gemische dieser Lösungsmittel.Organic solvents that may be mentioned are preferably: ethanol, Acetone, methylene chloride and chloroform, and especially mixtures of these solvents.
Sie werden vorzugsweise in eine Menge von 2-20 insbesondere von 8-16 Gewichtssteilen, bezogen auf Nifedipin eingesetzt.They are preferably used in an amount of 2-20 especially from 8-16 Parts by weight, based on nifedipine, are used.
Als feste Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit eignet sich besonders eine Pulvermischung aus 8-15 Gew.-Teilen Cellulose, 2-4 Gew.-Teile Stärke und 1-3 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP.As a solid carrier material with great absorption capacity is suitable especially a powder mixture of 8-15 parts by weight of cellulose, 2-4 parts by weight of starch and 1-3 parts by weight of cross-linked insoluble PVPP.
Als übliche Hilfs- und Trägerstoffe die zur Weiterverarbeitung zu festen Arzneizubereitungen verwendet werden können, seien vorzugsweise genannt: Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokoll und Calciumcarbonat.The usual auxiliary and carrier materials are those for further processing to solid medicinal preparations can be used, are preferably mentioned: Milk sugar, powdered sugar, mannitol, glycol and calcium carbonate.
Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten, Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln und Sachets.The following are preferably mentioned as solid medicinal preparations: tablets, Pills, coated tablets, granules, powders, capsules and sachets.
Es war nicht vorhersehbar, daß die so erhaltenen Arzneizubereitungen eine sehr gute Bioverfügbarkeit und gleichzeitig eine gute Content-Uniformity besitzen. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus der mit Nifedipin-PVP-Lösung benetzten Pulvermischung, lassen sich problemlos trocknen, sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfs- und Trägerstoffen vermischen und zu Tabletten pressen.It was not foreseeable that the pharmaceutical preparations thus obtained have very good bioavailability and at the same time good content uniformity. The granules obtained by the process according to the invention, consisting of the powder mixture wetted with nifedipine-PVP solution, can be dried without any problems, sieve, process, mix with other auxiliary and carrier materials and add Press tablets.
Im Hinblick auf die aus dem Stand der Technik bekannten zahlreichen Versuche geeignete Arzneizubereitungen mit Nifedipin herzustellen war es nicht vorhersehbar, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren, welches leicht und ohne technischen Aufwand durchgeführt werden kann, neue und wertvolle Arzneizubereitungen mit Nifedipin erhalten werden, die sich durch eine gute Bioverfügbarkeit auszeichnen, und deren Wirkstoffgehalt nur eine maximale Standardabweichung von 2 % beträgt (vgl.With regard to the numerous known from the prior art Attempts to produce suitable medicinal preparations with nifedipine could not have been foreseen that by the method according to the invention, which is easy and without technical effort can be carried out to obtain new and valuable medicinal preparations with nifedipine which are characterized by good bioavailability and their active ingredient content is only a maximum standard deviation of 2% (cf.
das Lehrbuch: Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von Sucker, Fuchs uns Speises, Seite 32 bis 37 sowie US Pharmacopoea XX Seite 955 - 957).the textbook: Pharmaceutical Technology, edited by Sucker, Fuchs and Speises, pages 32 to 37 and US Pharmacopoeia XX pages 955 - 957).
Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten besten Zubereitungen wurden gemäß den Beispielen A bis F Tabletten nach herkömmlichen Methoden hergestellt, in dem zunächst ein festes Copräzipitat aus Nifedipin und PVP durch Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde und dieses feste Granulat dann mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt bzw. granuliert und zu festen Tabletten weiterverarbeitet wurde. In den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 3 wurde dagegen das Copräzipitat aus Nifedipin und PVP nicht isoliert, sondern als Lösung mit einer Mischung fester Trägerstoffe granuliert und dieses Granulat anschließend in Üblicher Weise zu Tabletten gepreßt.To demonstrate the advantageous properties of those produced according to the invention Best preparations were according to Examples A to F tablets according to conventional Methods prepared in which first a solid coprecipitate of nifedipine and PVP was produced by evaporation of the solvent and this solid granulate then mixed or granulated and solidified with customary auxiliaries and carriers Tablets has been processed. In Examples 1 to 3 according to the invention on the other hand, the coprecipitate from nifedipine and PVP is not isolated, but as a solution granulated with a mixture of solid carriers and then these granules Compressed into tablets in the usual way.
Die folgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen festen Formulierungen sehr schnell und vollständig resorbiert werden (gute Freisetzung) und gleichzeitig nur eine sehr geringe relative Standardabweichung des Wirkstoffgehalts zeigen (gute Content Uniformity). Tabelle Beispiele nach bekannten Methoden Erfindungsgemäße Beispiele Beispiel Nr. A B C D E F 1 2 3 4 Standardabweichung 1,7 % 1,0 % 1,1 % 1,7 % - - 1,0 % 0,7 % 0,7 % 0,8 % der Tablettengewichte Abweichung des 8,86- 8,04- 8,75- 8,44- 10,01- 9,55- 10,03- 10,30 10,49 9,98-Nifedipingehaltes 10,12 10,32 10,15 9,65 10,83 10,03 10,31 10,55 10,81 10,53 in mg in Einzeltabletten (10 Tabletten) Standardabweichung 4,1 % 6,7 % 5,1 % 4,7 % 2,4 % 1,8% 1,0 % 0,774 % 1,088 % 1,413 % des Nifedipingehaltes pro Tablette Nifedipin-Frei- ca. 10' ca. 10' ca. 10' ca. 10' <10' 30'-40 <5' <10' <10' <10' Beispiele für die Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen nach bekannten Methoden Die Ansätze der folgenden Beispiele sind auf die Herstellung von jeweils 10 000 Tabletten bezogen.The following table shows that the solid formulations according to the invention be absorbed very quickly and completely (good release) and at the same time show only a very low relative standard deviation of the active ingredient content (good Content Uniformity). Table examples according to known methods Examples According to the Invention Example No. A B C D E F 1 2 3 4 Standard deviation 1.7 % 1.0% 1.1% 1.7% - - 1.0% 0.7% 0.7% 0.8% of the tablet weight deviation the 8.86-8.04- 8.75- 8.44-10.01- 9.55-10.03-10.30 10.49 9.98 nifedipine content 10.12 10.32 10.15 9.65 10.83 10.03 10.31 10.55 10.81 10.53 in mg in single tablets (10 tablets) standard deviation 4.1% 6.7% 5.1% 4.7% 2.4% 1.8% 1.0% 0.774 % 1.088% 1.413% of the nifedipine content per tablet nifedipine-free - approx. 10 'approx. 10 'approx. 10' approx. 10 '<10' 30'-40 <5 '<10' <10 '<10' Examples for the production of solid nifedipine preparations according to known methods Approaches in the following examples are based on the production of 10,000 tablets each based.
Beispiel A 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 (mittleres Molgewicht 25 000) werden in 1500 g Methylenchlorid gelöst. Beim Verdampfen des Lösungsmittels entsteht zunächst eine sehr viskose nicht rührfähige Masse die nach einiger Zeit in eine schaumige glasige Masse übergeht. Dieses Copräzipitat wird über ein Ozilationssieb auf eine maximale Korngröße von 1,0 mm gebracht. In einem separaten Arbeitsgang wird aus 1050 g Avicel (Cellulose) 350 g Maisstärke und 50 g mit Wasser verkleisteter Maisstärke ein Granulat hergestellt. Dieses Granulat wird mit 500 g des Nifedipincopräzipitates, mit 4 g Magnesiumstearat und 246 g unlöslichem quervernetztem PVPP gemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg hergestellt, die einen mittleren Nifedipingehalt von 10 mg haben.Example A 100 g nifedipine and 400 g PVP 25 (average molecular weight 25,000) are dissolved in 1,500 g of methylene chloride. When the solvent evaporates At first a very viscous, non-stirrable mass arises which after a while turns into a foamy glassy mass. This coprecipitate is passed through an oscillating sieve brought to a maximum grain size of 1.0 mm. In a separate operation is made from 1050 g Avicel (cellulose) 350 g corn starch and 50 g gelatinized with water Cornstarch made into granules. These granules are mixed with 500 g of the nifedipinco precipitate, mixed with 4 grams of magnesium stearate and 246 grams of insoluble cross-linked PVPP. the end this mixture tablets are made with a weight of 220 mg, the one have a mean nifedipine content of 10 mg.
Beispiele B und C Die in gleicher Weise wie unter A hergestellten Copräzipitate werden über ein Ozilationssieb auf eine maximale Korngröße von 0,8 mm bei Beispiel B bzw. 0,6 mm bei Beispiel C gebracht und anschießend in gleicher Weise wie Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.Examples B and C Those prepared in the same way as under A. Coprecipitates are filtered through an oscillation sieve to a maximum grain size of 0.8 mm for example B or 0.6 mm for example C and then the same Processed like example A into tablets.
Beispiel D Das analog Beispiel A hergestellte Copräzipitat wird mittels einer Hammermühle zerkleinert und anschließend wie im Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.Example D The coprecipitate prepared analogously to Example A is made using crushed in a hammer mill and then further processed into tablets as in Example A.
Beispiel E 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1200 g Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Copräzipitat wird direkt mit einem Granulat, welches aus 100 g Cellulose, 450 g Stärke und 50 g mit Wasser verkleisteter Stärke hergestellt wurde, und mit 5 g Magnesiumstearat, 195 g Stärke und 200 g unlöslichem Polyvinylpyrrolidon vermischt und dieses Gemisch dann zu 240 mg schweren Tabletten gepreßt.Example E 100 g of nifedipine and 400 g of PVP 25 are dissolved in 1200 g of methylene chloride dissolved and the solution dried under vacuum. The coprecipitate obtained is direct with a granulate consisting of 100 g cellulose, 450 g starch and 50 g with water gelatinized starch, and with 5 g of magnesium stearate, 195 g of starch and 200 g of insoluble polyvinylpyrrolidone mixed and then this mixture to 240 mg heavy tablets pressed.
Beispiel F Ein analog Beispiel E hergestelltes Copräzipitat wurde unmittelbar mit dem Gemisch aus Cellulose und Stärke gemischt und mit der verkleisterte Stärke, d.h. wäßrig granuliert. Und anschließend analog Beispiel E zu Tabletten gepreßt. Die so hergestellten Tabletten besitzen zwar eine verbesserte Content Uniformity, ergeben aber nur befriedigende Freisetzungswerte.Example F A coprecipitate prepared analogously to Example E was mixed directly with the mixture of cellulose and starch and with the gelatinized Starch, i.e. aqueous granulated. And then analogously to Example E for tablets pressed. The tablets produced in this way have improved content uniformity, but only give satisfactory release values.
Ausführungsbeispiele nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Beispiel 1 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1800 Methylenchlorid gelöst. In einem Granuliergerät werden 1050 g Cellulose, 200 g Stärke und 100 g unlösliches PVPP trocken gemischt und mit der Nifedipin-PVP-Lösung granuliert. Das erhaltene feuchte Granulat wird getrocknet und gesiebt, dann werden 146 g unlösliches PVPP, 200 g Stärke und 4 g Magnesiumstearat zugegeben, gemischt und diese Mischung zu Tabletten von 220 mg gepreßt. Diese Tabletten zeichnen sich durch eine sehr gute Content Uniformity und vorteilhafte Freisetzung aus.Embodiments according to the inventive method Example 1,100 g of nifedipine and 400 g of PVP 25 are dissolved in 1,800 methylene chloride. In one The granulator is 1050 g of cellulose, 200 g of starch and 100 g of insoluble PVPP dry mixed and granulated with the nifedipine-PVP solution. The obtained moist Granules are dried and sieved, then 146 g of insoluble PVPP, 200 g Starch and 4 g of magnesium stearate are added, mixed and this mixture is made into tablets pressed by 220 mg. These tablets are characterized by very good content uniformity and beneficial release from.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 1800 g Methylenchlorid gelöst und diese Lösung direkt mit einer Mischung von 1575 g Avice (mikroristalline Cellulose) und 600 g Maisstärke granuliert. Nach Trocknung und sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 369 g unlöslichem PVPP vermischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.Example 2 Analogously to Example 1, 150 g of nifedipine and 600 g of PVP are used 25 dissolved in 1800 g of methylene chloride and this solution directly with a mixture of 1575 g Avice (micro-crystalline cellulose) and 600 g granulated corn starch. After drying and sieving the granules, this is made with 6 g of magnesium stearate and 369 g of insoluble PVPP mixed and compressed into tablets weighing 220 mg.
Beispiel 3 Analog Beispiel .2 wurden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 2200 g Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung von 1575 g AvicelR, 600 g Maisstärke und 300 g unlösliches PVPP granuliert.Example 3 Analogously to Example .2, 150 g of nifedipine and 600 g PVP 25 dissolved in 2200 g of methylene chloride. The solution was used to granulate a mixture granulated from 1575 g AvicelR, 600 g corn starch and 300 g insoluble PVPP.
Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 69 g unlösliches PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.After the granules have been dried and sieved, they are mixed with 6 g of magnesium stearate and 69 g of insoluble PVPP mixed and compressed into tablets of 220 mg weight.
Beispiel 4 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 wurden in 2100 g Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung aus 1575 g AvivelR, 600 g Maisstärke und 150 g unlösliches PVPP benutzt. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magneslumstearat und 219 g unlöslichen PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.Example 4 150 g of nifedipine and 600 g of PVP 25 were dissolved in 2100 g of methylene chloride solved. This solution was used to granulate a mixture of 1575 g AvivelR, 600 g corn starch and 150 g insoluble PVPP used. After drying and sieving the granulate this is mixed with 6 g of magnesium stearate and 219 g of insoluble PVPP and added Compressed tablets weighing 220 mg.
Claims (8)
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