DE3131610C2 - - Google Patents
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Description
In den letzten Jahren wurden verschiedene Arzneimittelabgabesysteme
entwickelt, die eine Therapie der ununterbrochenen
Freisetzung mit Hilfe einer subkutanen Einlage ermöglichen.
Es wurden auch Systeme beschrieben, die Arzneimittelabgabesysteme
liefern, die für eine perkutane Arzneimittelverabreichung
geeignet sind.
Die US-PS 39 64 106 beschreibt eine mikroverkapselte pharmazeutische
Abgabeeinrichtung, die für eine Einpflanzung oder
eine perkutane Verwendung sowie für eine Verwendung in der
Scheide oder im Uterus geeignet ist.
Es wurde nun gefunden, daß im Fall von Nitroglyzerin als abzugebendem
Arzneimittel der Arzneimitteltransport in hohem
Maße verbessert und die Arzneimittelabgabe erhöht werden kann,
wenn Triglyzeride gesättigter Kokosnußölsäuren, z. B. das
Gemisch aus Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren
mittlerer Kettenlänge, wie Oktansäure und Capronsäure, und
Isopropylpalmitat allein oder in Kombination mit Mineralsäure
zugesetzt werden, um das hydrophile Lösungsmittelsystem
der polymeren Grundmasse zu ergänzen.
Die US-PS 39 96 934 beschreibt auch einen medizinischen
Verband, der eine Stützschicht und eine Oberschicht mit
mindestens einem ein systemisch wirksames Arzneimittel enthaltenden
Speicher entweder in Form einer besonderen Schicht
oder in Form einer Vielzahl von Mikrokapseln, die über eine
Grundschicht eines Silikonpolymers verteilt sind, enthält.
Beispiel 1 beschreibt eine Nitroglyzerinauflage.
Die GB-AS 20 21 950 beschreibt einen Nitroglyzerinverband,
der 1 bis 10 Teile Nitroglyzerin pro 100 Teile eines Trägermaterials
enthält. Es wird angegeben, daß Mineralöl und
Lanolin den Transport und die Absorption von Nitroglyzerin
verbessern, wenn das Trägermaterial aus Polyethylen, Polypropylen,
Polybutylen oder Polymethylbutylen besteht.
Trotz der Lehren des Standes der Technik bestehen zum gegenwärtigen
Zeitpunkt die einzigen im Handel erhältlichen örtlich
anwendbaren Formen für Nitroglyzerin aus Salben oder Cremes,
die eine Verfleckung verursachen und verhältnismäßig häufige
Anwendungen über einen viel größeren Oberflächenbereich erfordern,
als er mit der erfindungsgemäßen Nitroglyzerinauflage
erforderlich ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ein perkutanes Abgabesystem
für die Verabreichung von Nitroglyzerin bereit und betrifft
insbesondere eine Nitroglyzerinauflage, die bequem auf die
Haut angewendet werden kann, um eine perkutane Verabreichung
von Nitroglyzerin über einen verlängerten Zeitraum zu ermöglichen.
Die Auflage der vorliegenden Erfindung kann je nach den
Dosierungserfordernissen des einzelnen Patienten in der Größe
variieren. Die bevorzugte Größe liegt bei 2×4 cm. Die
Auflage enthält eine biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse
mit mikroverkapselten Zellen, die über die gesamte
Grundmasse verteilt sind, wobei die mikroverkapselten Zellen
Nitroglyzerin in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem enthalten,
wobei das Verhältnis des Verteilungskoeffizienten
von Nitroglyzerin und der biologisch verträglichen Silikonpolymergrundmasse
zu der Löslichkeit von Nitroglyzerin in dem
hydrophilen Lösungsmittelsystem zwischen 1 und 10-4 ml
pro µg liegt. Ein hydrophobes Lösungsmittelsystem ist ebenfalls
eingearbeitet, um die Diffusion des Nitroglyzerins durch
die Grundmasse zu verbessern. Das Nitroglyzerin, das zur
Erleichterung und Sicherheit der Handhabung vorzugsweise
in Form eines Gemisches aus Nitroglyzerin und Lactose vorliegt,
ist in der gesamten Grundmasse dispergiert und kann durch die
biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse mit einer
therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit diffundieren, wenn
die Auflage sich in Berührung mit der Haut befindet. Die Auflage
ist in solcher Weise konstruiert, daß die Flüssigkeit
auf der Oberfläche der Auflage sowohl als primärer Kontakt
zwischen der Haut und der Auflage als auch als Auslöser dient
und die Diffusion und Absorption aus der Auflage in die Haut
fördert.
Materialien, die zur Bildung der biologisch verträglichen
Polymergrundmasse verwendet werden können, sind solche, die
zur Bildung dünner Wände oder Überzüge, durch die Pharmazeutika
mit einer kontrollierten Geschwindigkeit hindurchwandern
können, fähig sind. Geeignete Polymere sind biologisch
und pharmazeutisch verträglich, nicht-allergen und unlöslich
in und nicht-reizend für Körperflüssigkeiten oder -geweben,
mit denen die Einrichtung in Berührung kommt. Die Verwendung
von löslichen Polymeren muß vermieden werden, da eine
Lösung oder Erosion der Einrichtung die Freisetzungsgeschwindigkeit
der Pharmazeutika sowie die Fähigkeit der Einrichtung,
an Ort und Stelle zu verbleiben, um eine bequeme Entfernung
zu ermöglichen, beeinträchtigen würde. Beispielhafte
Materialien zur Herstellung der biologisch verträglichen
Polymergrundmasse umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/
Propylen-mischpolymere, Ethylen/Ethylacrylat-mischpolymere,
Ethylen/Vinylacetat-mischpolymere, Silikonkautschuke, insbesondere
die für medizinische Zwecke vorgesehenen Polydimethylsiloxane,
Neoprenkautschuk, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid;
Vinylchlorid-mischpolymere mit Vinylacetat,
Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Vinylidenchlorid, Ethylen
und Propylen; Polyethylenterephthalat; Butylkautschuk;
Epichlorhydrinkautschuke; Ethylen/Vinylalkohol-mischpolymere;
Ethylen/Vinyloxyethanol-mischpolymere u. dgl. Um beste
Ergebnisse zu erhalten, sollte die biologisch verträgliche
Polymergrundmasse ausgewählt werden aus Polymeren der vorstehenden
Klassen mit Einfriertemperaturen unterhalb Raumtemperatur.
Das Polymer kann bei Raumtemperatur einen
Kristallinitätsgrad aufweisen, braucht dies jedoch nicht
notwendigerweise.
Das bevorzugte Material für die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse
wird ausgewählt aus bei Raumtemperatur oder
erhöhten Temperaturen vernetzenden Silikonkautschuken (Polydimethylsiloxan),
z. B. Silikonpolymeren der Formel:
worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Vinyl- oder Allylgruppe und n eine Zahl von etwa 100
bis 5000 bedeuten.
Geeignete Polymere sind fähig, dünne Wände oder Überzüge,
durch die Nitroglyzerin mit einer kontrollierten Geschwindigkeit
wandern kann, zu bilden, sind biologisch und pharmazeutisch
verträglich, nicht allergen und unlöslich in und nicht
reizend für die Haut und weisen vorzugsweise die folgenden
Parameter auf:
Parameter | |
Wert | |
Durometerhärte (Shore-Härte A) | |
30-100 | |
Zugfestigkeit, Form C | 3520-4920 N/mm² (500-700 psi) |
Dehnung, Form C | 100-400% |
Reißfestigkeit, Form B | 492 bis 703 N/mm² (70-100 psi) |
Das in der Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzte hydrophile
Lösungsmittelsystem enthält im allgemeinen etwa 10 bis
30 Vol.-% Polyethylenglykol, vorzugsweise Polyethylenglykol 400,
in destilliertem Wasser. Das hydrophile Lösungsmittelsystem
ist mit dem hydrophoben Lösungsmittelsystem eingebettet
innerhalb der Silikongrundmasse. Die vereinigten Lösungsmittelsysteme,
die innerhalb der Grundmasse eingearbeitet sind,
dienen dem einzigartigen Zweck der Zerteilung und Verbesserung
der Diffusion von Nitroglyzerin durch die Grundmasse und
ermöglichen somit die Abgabe von Nitroglyzerin mit einer
kontrollierten Geschwindigkeit, nachdem die Auflage auf die
Haut aufgebracht wurde. Nitroglyzerin kann dann durch die
Auflage in die Haut diffundieren, um dort absorbiert zu
werden und die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Das hydrophobe Lösungsmittelsystem umfaßt etwa 5 bis 15
Gew.-% an Isopropylpalmitat, Mineralöl, Cholesterin oder
eines Triglyzerids einer gesättigten Kokosnußölsäure, wie
z. B. das Gemisch von Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren
mittlerer Kettenlänge, wie Oktansäure und Capronsäure,
oder eines Gemisches vorstehender Bestandteile. Die
Einarbeitung von Isopropylpalmitat allein oder in Kombination
mit z. B. Mineralöl oder Cholesterin verbessert den
Transport und die Adsorption von Nitroglyzerin.
Vorzugsweise werden vor der Herstellung der erfindungsgemäßen
Auflage in das hydrophile Lösungsmittelsystem etwa 6 bis
22 Gew.-% eines im Handel erhältlichen Gemisches aus 10%
Nitroglyzerin und Laktose eingemischt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht in einer Auflage mit einem Gehalt an mikroverkapseltem
Nitroglyzerin, die zur perkutanen Verabreichung von Nitroglyzerin
geeignet ist und die eine gegenüber Absorption und
Transport von Nitroglyzerin undurchdringliche Stützschicht
sowie eine damit verbundene Grundmasse aus Silikonpolymer
enthält, die aus vernetztem Silikonkautschuk besteht und
mikroverkapselte Zellen von 10 bis 200 µm Größe aufweist,
die durch in situ Vernetzung des Silikonkautschuks nach
seiner Vermischung mit dem das Nitroglyzerin und das
den Transport und die Dispersion des Nitroglyzerins verbessernde
hydrophobe Lösungsmittelsystem enthaltenden hydrophilen
Lösungsmittelsystem gebildet werden, wobei das Nitroglyzerin
durch die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse
mit einer therapeutisch wirksamen konstanten Geschwindigkeit
diffundierbar ist, wenn die das mikroverkapselte Nitroglyzerin
enthaltende Auflage auf der Haut befestigt wird, wobei das
hydrophile Lösungsmittel nicht durch die biologisch verträgliche
Polymergrundmasse diffundierbar ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist eine Einrichtung zur perkutanen Abgabe von
Nitroglyzerin, die Nitroglyzerin in verkapselter Form enthält
und die eine biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse
aus Silikonpolymeren der folgenden Formel
enthält, worin R eine Alkoxy-, Alkyl-, Phenyl-, Vinyl- oder
Allylgruppe bedeutet und n eine Zahl von etwa 100 bis 5000
bedeutet, wobei die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse
in der gesamten Grundmasse verteilt mikroverkapselte
Zellen enthält, die 6 bis 22 Gew.-% eines Gemisches aus
10 Gew.-% Nitroglyzerin und Laktose in einem hydrophilen
Lösungsmittelsystem aus Wasser, 10 bis 30 Vol.-% Polyethylenglykol
und 5 bis 15 Gew.-% eines hydrophoben Lösungsmittels
ausgewählt aus Mineralöl, von Kokosnußöl abgeleitete Öle
oder Gemische daraus enthalten. Beispiele für Kokosnußölderivate
sind u. a. Isopropylpalmitat und ein Gemsich von
Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer
Kettenlänge, wie Oktansäure und Capronsäure. Die mikroverkapselten
Zellen werden durch in situ Vernetzung des
flüssigen Silikonpolymeren nach seiner Emulgierung mit dem
das Nitroglyzerin und das hydrophobe Lösungsmittel enthaltenden
hydrophilen Lösungsmittelsystem gebildet.
Allgemein ausgedrückt wird zur Herstellung der perkutanen
Nitroglyzerinauflage der vorliegenden Erfindung eine gesättigte
Lösung eines Gemisches von 10% Nitroglyzerin und
Laktose in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittelsystem,
z. B. einer Lösung von 10 bis 30% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol
400 in destilliertem Wasser hergestellt. In diesem Präparat
wird eine überschüssige Menge des Gemisches aus Nitroglyzerin
und Laktose aufrechterhalten, um nach manuellem oder
mechanischem Mischen für die Dauer von etwa 5 bis 10 Minuten
eine gleichförmige Paste zu erhalten. Diese gleichförmige
Paste wird zusammen mit der erforderlichen Menge eines hydrophoben
Lösungsmittels oder eines entsprechendes Lösungsmittelgemisches,
wie z. B. Mineralöl, Isopropylpalmitat oder
ein Gemisch daraus, zu dem Silikonelastomeren, gegeben.
Alle diese Bestandteile werden 5 bis 15 Minuten in einem
explosionssicheren Mischgefäß, das mit geringer Scherwirkung
arbeitet und unter einem Vakuum von 45 bis 70 cm gehalten wird,
gemischt. Dann wird der Polymerisationskatalysator zugesetzt,
und das Mischen wird unter Vakuum etwa 15 bis 30 Minuten
fortgesetzt. Die endgültige Mischung ist viskos und wird
mit Hilfe einer Mischvorrichtung in saubere, trockene Formen
aus rostfreiem Stahl gegossen. Im Fall der 2×4 cm großen
Auflagen werden geeignete Mengen der endgültigen Mischung
in Formen gegossen, die aus 30,5×30,5 cm Platten aus
rostfreiem Stahl und einem Rahmen einer gewünschten Stärke
von 5,0 bis 1,2 mm bestehen. Ein geeignetes Material,
z. B. eine Aluminiumfolie, wird nach dem Eingießen auf
das eingegossene Material aufgebracht, und sodann werden
Deckplatten mit den gleichen Dimensionen wie die Bodenplatten,
jedoch ohne Rahmen, auf die mit dem zu polymerisierenden
Gemisch gefüllten Formen gepreßt. Die Formen werden an vier
Ecken mit Schrauben an Ort und Stelle befestigt und bei
60°C in einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank
gebracht. Nach zwei Stunden werden die Formen aus dem Trockenschrank
entfernt und abgekühlt, und das vernetzte Auflagematerial,
das mit der Aluminiumfolie verbunden ist, wird
herausgezogen und zusammen mit der aus der Aluminiumfolie
bestehenden Stützschicht in Auflagen geeigneter Größe, z. B.
von 2×4 cm, geschnitten. Die Auflagen werden dann in
luftdichten Behältern gelagert.
Die Auflagen enthalten vorzugsweise etwa 6 bis etwa 22
Gew.-% eines im Handel erhältlichen Gemisches aus 10%
Nitroglyzerin und Laktose, um die optimale, perkutane
Dosierung bereitzustellen. Die optimale Dosierung wurde
sowohl aus einer Reihe von Bioverfügbarkeitsstudien mit
reinem Nitroglyzerin als auch mit Auflagen gemäß vorliegender
Erfindung mit unterschiedlichen Dosen und Stärken bestimmt,
wie nachstehend näher erläutert ist.
Es wurden in vivo Versuche mit Rhesus-Affen (Macaca mulata)
durchgeführt, um die örtliche Verfügbarkeit von Nitroglyzerin
zu bestimmen. Die perkutane Absorption in diesem Tiermodell
hat sich für zahlreiche Verbindungen als ähnlich wie beim
Menschen erwiesen.
Die Tiere wurden für die Dauer der Anwendung der jeweiligen
Dosis in Stühle für eine Stoffwechselbestimmung gesetzt.
Der Urin wurde gesammelt, während die Tiere noch in den
Stühlen waren. Nachdem die Dosis entfernt worden war, wurden
die Tiere in einem Käfig für die Bestimmung des Stoffwechsels
gebracht, worin weiter Urin gesammelt wurde.
Nitroglyzerin, das mit Kohlenstoff-14 markiert worden war,
wurde auf die Haut angewendet. Ort der Anwendung kann jeder
Körperteil sein; aus Zweckmäßigkeitsgründen wurde jedoch
der ventrale Unterarm oder der obere Teil des Innenarmes
genommen. Die Anwendungsfläche ist im allgemeinen gering,
z. B. 2 bis 10 cm²; es kann jedoch jede Fläche eingesetzt
werden. Die Endkonzentration wird ausgedrückt als eine Menge
pro Hautflächeneinheit (z. B. 1,0 mg/1 cm²).
Im Fall flüssiger Formulierungen, Cremes oder Salben wurde
die Dosis über die genaue Hautfläche gesprüht. Im Fall
der erfindungsgemäßen Auflagen wurden diese mit Leukoplast
auf die Haut aufgeklebt. Im Fall der flüssigen Formulierungen,
Cremes oder Salzen wurde die behandelte Fläche mit einer
Aluminiumfolie und mit Leukoplast bedeckt. In allen Fällen
wurden Leukoplast und Folie und gegebenenfalls die Nitroglyzerinauflage
nach 24 Stunden entfernt, worauf der Ort
der Anwendung dreimal mit Mull, der mit Ethanol getränkt war,
abgewischt und anschließend mit Seife und Wasser gewaschen wurde.
Die Absorption wurde auf der Grundlage der prozentualen
Radioaktivität, die im Urin für die Dauer von 3 Tagen nach
der Anwendung einer bekannten Menge des markierten Nitroglyzerins
auf die Haut ausgeschieden wurde, quantitativ
bestimmt. Die Werte der täglichen Urinausscheidung wurden
im Hinblick auf die Ausscheidung von Radioaktivität auf
anderen Wegen und Zurückhaltung von Radioaktivität im Körper
durch die Verabreichung einer intravenösen Dosis von mit
C¹⁴ markiertem Nitroglyzerin gemäß folgender Formel
korrigiert:
Im Fall des mit Hilfe der erfindungsgemäßen Nitroglyzerinauflage
aufgebrachten, mit C¹⁴ markierten Nitroglyzerins
kann die Auflage von der Haut entfernt und auf zurückgebliebene
Radioaktivität untersucht werden. Die Menge der
Radioaktivität, die aus der Auflage entfernt wurde und die
durch Vergleichsversuche mit nicht auf Haut angewendeten
Auflagen bestimmt wurde, wird als in vivo während der Dauer
der Hautanwendung freigesetzt angesehen. Analysen der Radioaktivität
können unter Anwendung jedes im Handel erhältlichen
Scintillationszählers für Flüssigkeiten durchgeführt werden.
Um die Menge der Radioaktivität in diesem Versuch zu bestimmen,
wurden 1,0 ml radioaktiven Urins mit Scintillationsflüssigkeit
(10 ml Löslichmacher für Scintillationsmessungen)
gemischt. Der mit Scintillationsflüssigkeit
gemischte Urin wird in einem Scintillationszähler
für Flüssigkeiten auf seine Radioaktivität gezählt,
und die Menge der Radioaktivität wird bestimmt.
Die Ergebnisse der Absorption von reinem Nitroglyzerin sind
in Tabelle I angegeben. Die Daten zeigen, daß bei einer
Steigerung der örtlich angewendeten Konzentration des Nitroglyzerins
von 0,1 bis 1,0 mg/cm² Hauptfläche die Bioverfügbarkeit
des Nitroglyzerins für eine Anwendung über 24 Stunden
gleich oder größer als 40% bleibt. Örtlich angewendete
Konzentrationen von 7 und 10 mg/cm² zeigten eine abnehmende
Absorption, und es wurde geschlossen, daß die maximale
optimale Dosierung für eine gute Bioverfügbarkeit bei
5 mg/cm² liegt.
Perkutane Absorption von C¹⁴-Nitroglyzerin: | |
örtlich angewendete Konzentration gegen Absorption für eine Anwendung der reinen Flüssigkeit | |
örtlich angewendete Konzentration | |
%uale absorbierte Dosis | |
mg/cm² | |
Mittelwert ± SEM | |
0,01 | |
41,8 ± 3,2 | |
0,1 | 43,5 ± 3,3 |
1,0 | 36,6 ± 3,7 |
7,0 | 22,6 ± 4,2 |
10,0 | 7,8 ± 0,7 |
Die Daten für die in vivo Freisetzung und Bioverfügbarkeit
von Nitroglyzerin aus den perkutanen Nitroglyzerinauflagen,
die erfindungsgemäß nach den nachstehenden Beispielen 1 bis 9
erhalten wurden, sind in Tabelle II zusammengestellt.
In Tabelle II bedeutet N.G. Nitroglyzerin.
Literaturhinweise über örtliche Anwendung von Nitroglyzerin
aus Salben sprechen von einer wirksamen klinischen Reaktion
von etwa 20 bis 40 mg Nitroglyzerin (Cardiology, Bd. 63
(1978), S. 337; American Heart J., Bd. 96 (1978, S. 578).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele 1 bis 9 wurden mit mit C¹⁴ markiertem
Nitroglyzerin durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit zu
studieren. Selbstverständlich werden die Auflagen üblicherweise
mit nicht-markiertem Nitroglyzerin hergestellt.
55 g eines mit C¹⁴-Nitroglyzerin markierten Gemisches aus
10% Nitroglyzerin und Laktose wurden etwa 5 Minuten mit
25,0 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400
in entionisiertem Wasser gemischt. Eine gleichförmige Paste
aus dem vorstehenden Gemisch wurde zu 157,5 g Silikonelastomer
gegeben. Nach anfänglichem Mischen für die Dauer von etwa
10 Minuten unter Entlüftung wurde in einem Mischer, der mit
geringer Scherwirkung arbeitete, eine gleichförmige Dispersion
erhalten. Diese Dispersion wurde mit 12,5 g des Vernetzungsmittels
für das Elastomer versetzt, und das Gemisch
wurde weitere 15 Minuten gemischt. Das endgültige Gemisch
wurde in Formen aus rostfreiem Stahl, deren Grundplatten
eine Größe von 30,5×30,5 cm aufwiesen und deren Rahmen
5 cm hoch war, um das zu vernetzende Material zusammenzuhalten,
gegossen. Dann wurde eine Aluminiumfolie von 30,5×30,5 cm
auf jede Form gelegt und mit einer 30,5×30,5 cm großen
Deckplatte aus rostfreiem Stahl auf die Form gepreßt. Die
Formen wurden mit an vier Ecken angebrachten Schrauben fest
verschlossen und für die Dauer von etwa 2 Stunden bei etwa
60°C in einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank
gesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Polymergrundmasse, die
mit der als Stützschicht dienenden Aluminiumfolie verbunden
war, aus den Formen entfernt und in Auflagen von 1,6×3,2 cm
zerschnitten, die in luftdicht verschlossenen Behältern
bis zur Verwendung aufbewahrt wurden.
22 g eines mit C¹⁴-Nitroglyzerin markierten Gemisches aus
10% Nitroglyzerin und Laktose wurden für die Dauer von etwa
5 Minuten mit 8 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol
in entionisiertem Wasser gemischt. Es bildete
sich eine gleichförmige Paste der Bestandteile, die zusammen
mit 20 g Mineralöl zu 45 g des Silikonelastomeren
gegeben wurde. Nach anfänglichem Vermischen für die Dauer
von 10 Minuten unter Entlüftung wurde in einem mit geringer
Scherkraft arbeitenden Mischer eine gleichförmige Dispersion
erhalten. Dieses Gemisch wurde mit 5 g des Vernetzungsmittels
versetzt, und das Mischen wurde weitere etwa 15 Minuten
unter Entlüftung fortgesetzt. Das endgültige Gemisch wurde
in Formen aus rostfreiem Stahl gegossen, deren Seitenrahmen
5 mm stark waren. Auf das vergossene Gemisch wurde ein
30,5×30,5 cm großes Stück Aluminiumfolie aufgebracht, und
die Deckplatten der Form wurden aufgebracht, angepreßt und
mit Schrauben an vier Ecken befestigt. Die Formen wurden
für die Dauer von etwa 2 Stunden bei 60°C in einen mit
Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank gesetzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Polymergrundmasse, die mit der Stützschicht
aus Aluminiumfolie verbunden war, aus der Form entfernt,
in 1,6×3,2 cm große Auflagen zerschnitten und bis
zum Gebrauch in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 11 g
eines mit C¹⁴-Nitroglyzerin markierten Gemisches aus
10% Nitroglyzerin und Laktose, 4,0 g einer Lösung von
10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400 in entionisiertem
Wasser, 27,5 g Silikonelastomer, 5,0 g Isopropylpalmitat
und 2,5 g Vernetzungsmittel Nitroglyzerinauflagen
einer Größe von 1,6×1,6 cm hergestellt. Die Auflagen
wurden in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 22 g eines
Gemisches aus 10% mit C¹⁴ markiertem Nitroglyzerin und Laktose,
8,0 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400
in entionisiertem Wasser, 20,0 g des Triglyzerids aus z. B. Oktansäure
und Capronsäure, 45,0 g Silikonelastomer und 5,0 g
des Vernetzungsmittels 2×4 cm große Nitroglyzerinauflagen
hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht
verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Es wurden 2×4 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt,
indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 zunächst eine
gleichförmige Paste aus 11 g eines Gemisches aus mit C¹⁴
markiertem Nitroglyzerin und Laktose und 7 g einer Lösung
von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400 in entionisiertem
Wasser herstellte. Die erhaltene gleichförmige Paste der
vorstehenden Bestandteile wurde zusammen mit einem Gemisch aus
13,0 g Isopropylpalmitat und 6,0 g Mineralöl zu 57 g des
Silikonelastomeren MDX 4-4210 gegeben und nach anfänglichem
Mischen mit 6,0 g des Vernetzungsmittels versetzt, worauf
nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 weitergearbeitet wurde.
Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht verschlossenen
Behältern gelagert.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 11 g eines
Gemisches aus 10% mit C¹⁴ markiertem Nitroglyzerin und
Laktose, 4 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol
400 in entionisiertem Wasser, 5,0 g Isopropylpalmitat,
5,0 g Mineralöl, 22,5 g Silikonelastomer und
2,5 g Vernetzungsmittel 2×4 cm große Nitroglyzerinauflagen
hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht
verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 5,5 g eines
Gemisches von 10% mit C¹⁴ markiertem Nitroglyzerin und
Laktose, 4,0 g einer Lösung von Polyethylenglykol 400 in entionisiertem
Wasser, 7,5 g Isopropylpalmitat, 5,0 g Mineralöl,
25,5 g Silikonelastomer und 2,5 g Vernetzungsmittel
2×4 cm und 1,6×1,6 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt.
Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht
verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 3 g eines
Gemisches aus 10% mit C¹⁴ markiertem Nitroglyzerin und Laktose,
2,25 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400
in entionisiertem Wasser, 5,0 g Isopropylpalmitat, 5,0 g Mineralöl,
31,5 g Silikonelastomer
und 3,25 g Vernetzungsmittel 2×4 cm große Auflagen
hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht
verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 3 g eines
Gemisches aus 10% mit C¹⁴ markiertem Nitroglyzerin und
Laktose, 2,5 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol
400 in entionisiertem Wasser, 7,5 g Isopropylpalmitat,
5,0 g Mineralöl, 29,5 g Silikonelastomer und
2,75 g Vernetzungsmittel 2×4 cm große Nitroglyzerinauflagen
hergestellt. Die Auflagen wurden bis zum Gebrauch in luftdicht
verschlossenen Behältern aufbewahrt.
275 g eines Gemisches aus 10% Nitroglyzerin und Laktose
wurden mit 175,0 g einer Lösung von 10% (Vol./Vol.) Polyethylenglykol
400 in entionisiertem Wasser gemischt. Eine
gleichförmige Paste aus diesen Bestandteilen, 325,0 g Isopropylpalmitat,
150,0 g Mineralöl und 150 g Vernetzungsmittel
für Elastomer wurden 1425,0 g Silikonelastomer
zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten
ohne Entlüftung in einem Mischer
gemischt,
und das Mischen wurde 30 Minuten unter einem Vakuum von
etwa 60 bis 70 cm fortgesetzt. Das endgültige Gemisch wurde
in geeigneten Mengen (100 bis 140 g) in rostfreie Stahlformen
aus Grundplatten von 30,5×30,5 cm und Rahmen von 1,3 mm
gegossen. In jeder Form wurde auf das vergosssene Material
eine Aluminiumfolie aufgebracht und mit Hilfe einer Deckplatte
von 30,5×30,5 cm in die Form gepreßt. Die Formen wurden
mit Hilfe von Schrauben, die an vier Ecken angebracht waren,
fest verschlossen und dann für etwa 2 Stunden bei 60°C in
einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank gesetzt.
Nach dem Abkühlen wurde die vernetzte Polymergrundmasse, die
mit der Aluminiumfolie verbunden war, aus den Formen entfernt,
über Nacht bedeckt mit einer Aluminiumfolie aufbewahrt
und dann in 5,08×10,16 cm große Auflagen von etwa 2 mm Stärke
zerschnitten. Die Auflagen wurden in Laminatfolie,
einem synthetischen thermoplastischen Harz, verpackt und in
geeigneten Behältern aufbewahrt.
Claims (3)
1. Auflage mit einem Gehalt an mikroverkapseltem Nitroglyzerin,
die zur perkutanen Verabreichung von
Nitroglyzerin geeignet ist, enthaltend eine Stützschicht
und eine damit verbundene Grundmasse aus biologisch
verträglichem Silikonpolymer, die aus vernetztem
Silikonkautschuk besteht und eine Vielzahl von mikroverkapselten
Zellen von 10 bis 200 µm Größe aufweist, dadurch
gekennzeichnet, daß in dem vernetzten Silikonkautschuk 10
bis 30 Vol.-% eines wäßrigen hydrophilen Lösungsmittelsystems
auf Basis Polyethylenglycol mit einem Gehalt von etwa
6 bis 22 Gew.-% eines Gemisches aus 10 Gew.-% Nitroglyzerin
gemischt mit Laktose sowie 5 bis 15 Gew.-% eines
hydrophoben Lösungsmittelsystems aus Mineralöl, einem Triglyzerid
einer gesättigten Kokosnußölsäure oder einem
Gemisch daraus enthalten sind.
2. Auflage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
hydrophile Lösungsmittelsystem eine wäßrige Lösung von
Polyethylenglykol 400 ist.
3. Auflage nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das hydrophobe Lösungsmittelsystem aus
Isopropylpalmitat besteht, ein Gemisch aus Isopropylpalmitat
und Mineralöl enthält oder aus Mineralöl und
einem Gemisch von Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren
mittlerer Kettenlänge besteht.
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