DE3115053C2 - Radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln und Verfahren zum Füllen derselben - Google Patents
Radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln und Verfahren zum Füllen derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft radioaktive Verbindungen enthaltende
Kapseln zur diagnostischen und therapeutischen Verwendung.
Die Zubereitung radioaktiver Verbindungen, wie radioaktives
Natriumjodid (J-131), erfolgte im allgemeinen durch ferngesteuertes
Abmessen in wäßrigem Medium. Insbesondere bei der
Verwendung zu Diagnosezwecken erfolgt die Aufnahme radioaktiven
Materials oral, wobei im allgemeinen die radioaktive
Verbindung in wäßriger Lösung direkt vor der oralen Abgabe
an den Patienten in eine Tasse oder in ein Glas gemessen
oder pippetiert wird. Diese Methode hat eine gefährliche
radioaktive Verseuchung des Glases und aller anderen Geräte
sowie des Mundes und Ösophagus des Patienten zur Folge.
Die vorstehend geschilderten Nachteile wurden teilweise
dadurch gelöst, daß man eine wäßrige Lösung der radioaktiven
Substanz in eine Gelatinekapsel gibt, die mit Natriumphosphat
gefüllt ist. Dabei dient das Natriumphosphat dazu,
unter Bildung eines Hydrats das Wasser vollständig aufzunehmen,
wobei die radioaktive Substanz als feines, flockiges
Pulver im Inneren der Kapsel verteilt bleibt. Untersuchungen
haben jedoch ergeben, daß das Wasser beim Einfüllen
in die Kapseln diese bereits angreift. Darüber hinaus
besteht die Gefahr, daß die übrigen Kapseln und ihre Behälter
radioaktiv verseucht werden, wenn eine der Kapseln
zu Bruch geht. Diese Verseuchung ist um so gefährlicher,
wenn die Kapseln bei ihrer Abgabe an den Patienten zu
Bruch gehen.
In der US-PS 29 11 338 haben Tabern et al. eine Gelatinekapsel
oder eine andere Kapsel aus thermoplastischem, wasserlöslichem,
nichttoxischem Material beschrieben, die eine
therapeutisch oder diagnostische Dosis einer organischen
oder anorganischen radioaktiven Substanz, wie radioaktives
Natriumjodid, enthält, die im Inneren als deren integraler Teil verteilt
oder an der inneren Wand der Kapsel absorbiert ist.
In der Druckschrift ist ferner die Möglichkeit beschrieben,
eine Kapsel zur Verfügung zu stellen, die sich aus einem
nichttoxischen, therapeutischen, wasserlöslichen Material
zusammensetzt, die im Inneren als integraler Bestandteil
eine therapeutische oder diagnostische Dosis einer radioaktiven
Substanz verteilt aufweist, wobei die radioaktive
Substanz in einem relativ leichtflüchtigen, im wesentlichen
nichtwäßrigen, organischen Lösungmittel gelöst ist.
Zum Füllen der Kapsel wird ein sorgfältig abgemessenes Volumen
der Lösung in die leere Kapsel oder deren Hälfte gegeben
und das Lösungsmittel anschließend vollständig entfernt,
wobei die radioaktive Substanz an der Innenwand der
Kapsel als fest absorbierter integraler Bestandteil der
Kapsel verbleibt.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine eine radioaktive Verbindung
enthaltende Kapsel mit verbesserter Lagerfähigkeit
zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung
gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Die Hülle der erfindungsgemäßen Kapsel besteht vorwiegend
aus einem nicht-toxischen, wasserlöslichen, physiologisch
verträglichen Material, das unter physiologischen Bedingungen
im gastro-intestinalen Bereich einer raschen Zersetzung
unterliegt. Die Kapsel enthält Füllstoffe, die als
Träger für den pharmazeutisch benötigten radioaktiven Wirkstoff
dienen, der im gastro-intestinalen Bereich absorbierbar
ist. Der Füllstoff wird von der Kapsel gehalten.
Als Füllstoff dient vorzugsweise Polyäthylenglykol ist Carbowax® 1000 bis
4000. Die radioaktive Verbindung ist vorzugsweise eine Jodverbindung,
d. h. J-131 oder J-123. Die Kapsel besteht vorzugsweise
aus Methylcellulose, Polyvinylalkohol oder Gelatine.
Der Füllstoff oder die Kapsel enthalten ein Reduktionsmittel. Bevorzugte
Reduktionsmittel sind Natriumsulfit, Natriumbisulfit
oder Natriumthiosulfat. Besonders bevorzugt ist Natriumthiosulfat.
Erfindungsgemäß kann der radioaktive Wirkstoff mit Hilfe
des Füllstoffs als Träger in das Innere der Kapsel verbraucht
werden. Der Füllstoff kann auch ein Reduktionsmittel
enthalten.
Der Füllstoff kann auch vor dem Einfüllen in die Kapsel
in einem Lösungsmittel gelöst oder erhitzt werden. Ein
bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol; soll der Füllstoff
erwärmt werden, so ist ein Temperaturbereich von 45 bis
55°C bevorzugt.
Bei einer Methode zum Füllen der Kapseln wird der Füllstoff,
beispielsweise ein Polyäthylenglykol von 1000 bis 4000, wie
Carbowax®, das bei Raumtemperatur fest ist, in einem Lösungsmittel,
wie Äthanol gelöst, mit einem Reduktionsmittel,
vorzugsweise Natriumthiosulfat, in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, und der radioaktiven Verbindung, beispielsweise
eine J-131 oder J-123 enthaltende Verbindung, in die Kapsel
verbracht. Anschließend werden die Lösungsmittel durch Verdampfen
in einer Trockenkammer, vorzugsweise in einem temperaturkontrollierten
Vakuumtrockner, entfernt. Die auf
diese Weise hergestellten Kapseln weisen in einem Zeitraum
von 76 Tagen einen radiochemischen Reinheitsgrad von mehr
als 99% auf. Diese Kapseln wurden in einem Zeitraum von
38 Tagen einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% ausgesetzt,
wobei sie keinem Abbau unterlagen.
Bei einer anderen Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Kapseln wird die radioaktive Substanz in einem geschmolzenen
Füllmaterial in die Kapsel verbracht. Der Vorteil
des geschmolzenen Füllmaterials gegenüber dem Füllstoff
im Lösungsmittel liegt darin, daß die gefüllte Kapsel
keinem Trocknungsprozeß unterworfen werden muß. Der geschmolzene
Füllstoff verfestigt sich beim Kühlen in der
Kapsel, die sofort nach dem Füllvorgang mit ihrer oberen
Hälfte verschlossen werden kann. Demgegenüber benötigt der
Lösungsmittel-Füllstoff vorzugsweise mindestens 1 Stunde
zur Trocknung in dem temperaturkontrollierten Vakuumtrockenofen.
Vorzugsweise wird dem erwärmten Füllstoff eine Base
zugesetzt. Bei Verwendung einer Jodverbindung als radioaktiver
Substanz kann das Erhitzen eine Verseuchung des
Füllstoffs mit radioaktivem Jod verursachen. Die Gegenwart
einer Base reguliert den pH-Wert und hält die Bildung von
radioaktivem Jod auf einem Minimum. Wenn der Füllstoff nicht
erwärmt wird, wird ihm vorzugsweise keine Base zugesetzt.
Bei der Verwendung von Carbowax® als Füllstoff und Träger
für das radioaktive Jod enthält das Carbowax® gegebenenfalls auch etwas
Peroxid. Dieses Peroxid kann aus der radioaktiven Jodverbindung
gasförmiges Jod freisetzen. Um dies zu verhindern,
können Reduktionsmittel zugesetzt werden. Bevorzugte Reduktionsmittel
sind Natriumsulfit, Natriumbisulfit und Natriumthiosulfat,
besonders bevorzugt ist Natriumthiosulfat.
Eine wesentliche Funktion des Füllstoffs liegt darin, daß
er den pharmazeutischen Wirkstoff von der Innenwand der
Kapsel fernhält. Wenn der pharmazeutische Wirkstoff mit der
inneren Wand der Kapsel in Berührung kommt, kann er sich
mit dem Material der Kapsel verbinden, wobei die effektive
Menge an pharmazeutischem Wirkstoff in der Kapsel erniedrigt
wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt
der Füllstoff an der Innenfläche der Kapsel und erstreckt
sich radial zur Mittelachse der Kapsel. Der Füllstoff
trägt den Hauptteil der radioaktiven Substanz in seinem
Inneren, so daß der Hauptteil der radioaktiven Substanz
nicht mit der Innenfläche der Kapsel in Berührung kommt.
Vorzugsweise ist die Innenfläche der Kapsel zum größten
Teil mit dem Füllstoff bedeckt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dient Carbowax® als
Träger für das radioaktive Natriumjodid, wobei eine Wechselwirkung
zwischen dem radioaktiven Wirkstoff und der Gelatine
der Kapsel verhindert wird. Gemäß einer Herstellungsmethode
können die Kapseln automatisch mit einem kleinen
Volumen einer wäßrigen Alkohollösung der entsprechenden
Rezeptur gefüllt werden. Anschließend werden die flüchtigen
Stoffe im Vakuumtrockenofen durch Erhitzen entfernt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 gibt die Zusammensetzung der Ausgangsstoffe pro Füllung
für 1000 Kapseln wieder. Beispiele 2 bis 7 und Beispiel 10
geben die Zusammensetzung pro Kapsel wieder. In den Beispielen 8
bis 10 sind Verfahren zur Herstellung der Kapseln beschrieben.
In den Beispielen bedeutet Bq=Becquerel (µCi= Mikrocuries); J-131 bedeutet
das radioaktive Jodisotope mit einem Gewicht von 131.
Carbowax® 4000 und 1000 sind Polyäthylenglykole
mit einem mittleren Molekulargewicht von
4000 und 1000.
Beispiel 3 | |
pro Kapsel | |
Radioaktives Natriumjodid (J-131) | |
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi) | |
Carbowax® 4000 | 0,09 ml |
NaHSO₃ | 0,25 mg |
Beispiel 4 | |
pro Kapsel | |
Radioaktives NaJ (J-131) | |
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi) | |
Carbowax® 1540 | 10 mg |
Na₂SO₃ | 0,1 mg |
Äthanol | 0,1 ml |
Beispiel 5 | |
pro Kapsel | |
Radioaktives NaJ (J-131) | |
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi) | |
Carbowax® 1540 | 94 mg |
NaHSO₃ | 0,02 mg |
K₂HPO₄ | 0,176 mg |
Wasser | 0,01 ml |
Beispiel 6 | |
pro Kapsel | |
Radioaktives NaJ (J-131) | |
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi) | |
Carbowax® 1540 | 40 mg |
Äthanol | 0,1 ml |
Beispiel 7 | |
pro Kapsel | |
Radioaktives NaJ (J-131) | |
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi) | |
Carbowax® 4000 | 94 mg |
K₂HPO₄ | 0,175 mg |
Wasser | 0,01 ml |
Aus folgenden Bestandteilen wird ein Präparat zum Füllen
der Kapseln hergestellt:
90 ml einer 40prozentigen Lösung von Carbowax® 1000 in
Äthanol
5 ml einer 20prozentigen Lösung von Na₂S₂O₃
5 ml J-131 enthaltendes Wasser
5 ml einer 20prozentigen Lösung von Na₂S₂O₃
5 ml J-131 enthaltendes Wasser
0,1 ml der vorstehend erhaltenen Lösung werden in jede Kapsel
verbracht. Die Kapseln werden in Schälchen auf einer Platte
in einen Vakuumtrockenofen verbracht. Der Ofen wird von unten
mit Wasser von einer konstanten Temperatur von 70°C
erhitzt. Dabei wird der Ofen in einer Stickstoffatmosphäre
auf einen Druck von 914,32 hPa (685,8 ml/Hg) eingestellt.
Das Trocknen einer Platte unter den vorstehenden Bedingungen
erfolgt während 1 bis 2 Stunden.
Die Chormatogramme einer Stabilitätsuntersuchung zeigen ein
einzelnes scharfes Maximum innerhalb von 76 Tagen.
0,292 g Natriumthiosulfat werden in für Injektionen reinem
Wasser gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 50 ml gebracht.
40,0 g Carbowax® 1540 werden durch Erwärmen auf eine Temperatur
bis höchstens 70°C verflüssigt und aus der Wärmekammer
genommen. Während das Carbowax® noch flüssig ist, wird es
unter Rühren mit Äthanol auf ein Volumen von 100 ml gebracht.
Nachdem die Lösung Raumtemperatur erreicht hat,
wird das Volumen noch einmal auf 100 ml eingestellt und
die Lösung gut vermischt. Dann werden 84,1 ml der äthanolischen
Carbowax®-Lösung mit 15,9 ml der Natriumthiosulfatlösung
vermischt. Die 15,9 ml der Natriumthiosulfatlösung
oder Teile davon werden zum Einspülen
des radioaktiven Natriumjodids in den Behälter verwendet.
Als Alternative können auch alle oder Teile der kombinierten
Lösungen zum Einspülen des radioaktiven
Natriumjodids in den Behälter verwendet werden.
Nach dem Einspülen in den Behälter für die Füllösung und Vermischen
unter Rühren wird die Lösung überprüft. Ergibt die
Auswertung Wert von nicht weniger als 20%, so kann die Radiokonzentration
durch Zugabe von radioaktivem Natriumjodid nachreguliert
werden. Ergibt die Auswertung einen zu hohen Wert,
so kann dieser durch Verdünnen der Füllösung mit der äthanolischen
Lösung von Carbowax® 1540 zusammen mit der entsprechenden
Menge einer Thiosulfatlösung herabgesetzt werden. Bis
zu 0,1 ml der zum Füllen der Kapseln fertiggestellten Lösung
werden dann in die Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln werden
dann in den Vakuumofen verbracht. Nach dem Schließen des Ofens
wird das Maximum des erzielbaren Vakuums pro Zeiteinheit notiert.
Der Druck sollte nicht weniger als 914,32 hPa (685,8 mm/Hg) betragen.
Dann wird das Vakuum abgestellt und der Vakuumofen wieder auf
atmosphärischen Druck gebracht. Nach dem Öffnen des Ofens werden
die gefüllten Kapselböden auf der Polyäthylenplatte fixiert
und in den Vakuumofen verbracht. Nach dem Verschließen des
Ofens wird Stickstoff in den Ofen eingeleitet und das Vakuum
voll geöffnet. Das Stickstoffeinlaßrohr wird langsam reduziert
bis der Druckanzeiger einen Wert anzeigt, der 25,4 bis 38 ml
unterhalb des vorstehend angegebenen Wertes liegt. Die Kapseln
werden mindestens eine Stunde und höchstens eine Stunde und 20
Minuten unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen getrocknet.
Anschließend werden die getrockneten Kapseln mit ihren
oberen Hälften verschlossen.
Es werden Kapselfüllungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
pro Kapsel | |
Radioaktives NaJ (J-131) | |
1,85 · 10⁶ Bq (50 µCi) | |
Natriumthiosulfat-Pentahydrat | 0,628 mg |
wasserfreies sekundäres Caliumphosphat | 0,175 mg |
Carbowax® 4000 | 94,05 mg |
Wasser zur Injektion | 10,45 mg |
Zunächst werden 54 g Carbowax® 4000 in einem Glasbehälter in
einem Heißwasserbad geschmolzen. Das geschmolzene Carbowax®
wird in einen auf 60±3°C vorerhitzten Meßbecher gegeben.
6,28 g Na₂S₂O₃ · 5 H₂O werden in einer 0,1molaren K₂HPO₄-Lösung
gelöst und die Lösung auf 100 ml eingestellt. Radioaktives
Natriumjodid wird mittels 6 ml der Thiosulfat-Caliumphosphat-
Lösung verdünnt und in den Meßbecher gespült. Anschließend
wird durch die Lösung für eine halbe Stunde Stickstoffgas geleitet,
um die Lösungen vollständig zu vermischen. Je 0,1 ml
(4 Tropfen) dieser Lösung werden in die untere Hälfte von Gelatinekapseln
gefüllt.
Claims (11)
1. Radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln, deren Hülle
im wesentlichen aus einem nichttoxischen, wasserlöslichen,
zur Einnahme geeigneten Material besteht, das sich
bei Berührung mit den Flüssigkeiten des gastro-intestinalen
Trakts rasch auflöst, und die einen Füllstoff aus
Polyethylenglykol und Jod als radioaktive Verbindung
enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff
oder die Kapsel ein Reduktionsmittel enthalten.
2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Polyethylenglykol Carbowax® 1000 bis 4000 und die radioaktive
Verbindung Jod 131 und Jod 123 ist.
3. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Kapselhülle aus Methylcellulose, Polyvinylalkohol oder
Gelatine besteht.
4. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Reduktionsmittel Natriumthiosulfat, Natriumsulfit oder
Natriumbisulfit ist.
5. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Füllstoff eine Base enthält.
6. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Reduktionsmittel Natriumthiosulfat ist.
7. Kapsel nach Anspruch 6 aus Gelatine, dadurch gekennzeichnet,
daß der Füllstoff die Innenfläche der Kapselhülle
zum größten Teil bedeckt, wobei der Füllstoff die
gleiche Form wie die Innenfläche der Kapselhülle bildet,
und der Füllstoff sich radial zur Mittelachse erstreckt.
8. Verfahren zum Füllen von Kapseln nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man die radioaktive Verbindung,
den Füllstoff und das Reduktionsmittel mischt und
in die Kapsel einfüllt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man den Füllstoff vor dem Einfüllen in die Kapsel erhitzt
und daß der Füllstoff zusätzlich eine Base enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man den Füllstoff aus Polyethylenglykol vor dem Einfüllen
in die Kapsel auf 50 bis 60°C erhitzt oder in einem
Lösungsmittel auflöst, den so gelösten Füllstoff in die
Kapsel einfüllt und das Lösungsmittel aus der Kapsel
entfernt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel Ethanol, als Füllstoff Polyethylenglykol
und als Reduktionsmittel Natriumthiosulfat
verwendet.
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