DE3115053A1 - Radioaktive verbindungen enthaltende kapseln und verfahren zum fuellen derselben - Google Patents
Radioaktive verbindungen enthaltende kapseln und verfahren zum fuellen derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln zur diagnostischen und therapeutischen Verwendung.
Die Zubereitung radioaktiver Verbindungen, wie radioaktives Natriumjodid (J-131), erfolgte im allgemeinen durch ferngesteuertes
Abmessen in wäßrigem Medium, Insbesondere bei der Verwendung zu Diagnosezwecken erfolgt die Aufnahme radioaktiven
Materials oral, wobei im allgemeinen die radioaktive Verbindung in wäßriger Lösung direkt vor der oralen Abgabe
an den Patienten in eine Tasse oder in ein Glas gemessen oder pippetiert wird. Diese Methode hat eine gefährliche
radioaktive Verseuchung des Glases und aller anderen Geräte sowie des Mundes und ösophagus des Patienten zur Folge.
Die vorstehend geschilderten Nachteile wurden teilweise dadurch gelöst, daß man eine wäßrige Lösung der radioaktiven
Substanz in eine Gelatinekapsel gibt, die mit Natriumphosphat gefüllt ist. Dabei dient das Natriumphosphat dazu,
unter Bildung eines Hydrats das Wasser vollständig aufzunehmen, wobei die radioaktive Substanz als feines, flockiges
Pulver im Inneren der Kapsel verteilt bleibt. Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß das Wasser beim Einfül- ■
len in die Kapseln diese bereits angreift. Darüberhinaus besteht die Gefahr, daß die übrigen Kapseln und ihre Behälter
radioaktiv verseucht werden, wenn eine der Kapseln zu Bruch geht. Diese Verseuchung ist umso gefährlicher,
wenn die Kapseln bei ihrer Abgabe an den Patienten zu Bruch gehen.
L J
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In der tfi^S 2 911 538 haben Tabern et al. eine Gelatinekapsel
oder eine andere Kapsel aus thermoplastischem, wasserlöslichem, nichttoxischem Material beschrieben, die eine
therapeutische oder diagnostische Dosis einer organischen oder anorganischen radioaktiven Substanz, wie radioaktives
Natriumiodid,/im Inneren als deren integraler Teil verteilt
öde£ an der inneren Wand der Kapsel absorbiert ist.
In der Brückschrift ist ferner die Möglichkeit beschrieben,
eine Kapsel zur Verfügung zu stellen, die sich aus einem nichttoxischen, therapeutischen, wasserlöslichen Material
zusammensetzt, die im Inneren als integraler Bestandteil eine therapeutische oder diagnostische Dosis einer radioaktiven
Substanz verteilt aufweist, wobei die radioaktive Substanz in einem relativ leichtflüchtigen, im wesentlichen
nichtwäßrigen,organischen Lösungsmittel gelöst ist.
Zum Pullen der Kapsel wird ein sorgfältig abgemessenes Volumen
der Lösung in die leere Kapsel oder deren Hälfte gegeben und das Lösungsmittel anschließend vollständig entfernt,
wobei die radioaktive Substanz an der Innenwand der Kapsel als fest absorbierter integraler Bestandteil der
Kapsel verbleibt.
Aufgibt der Erfindung ist es, eine eine radioaktive Verbindung
eat&Ältende Kapsel mit verbesserter Lagerfähigkeit
ZV&fiiilifang zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung
gelöst.
Die Erfiadung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennti
degenstand.
Die fiüll*:;&ör erfindungsgemäßen Kapsel besteht vorwiegend
aus eiaefc nicht toxischen, wasserlöslichen, physiologisch
verträglichen Material, das unter physiologischen Bedingungen
ia gastro-intestinalen Bereich einer raschen ZersetztiÖJi
tÖÜerliegt. Die Kapsel enthält Füllstoffe, die als
!rager fiiü· den pharmazeutisch benötigten radioaktiven Wirkstoff
dienen, der im gastro-intestinalen Bereich absorbierbar
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ist. Der Füllstoff wird von der Kapsel gehalten.
Als Füllstoff dient vorzugsweise Polyäthylenglykol. Ein besonders "bevorzugtes Polyäthylenglykol ist Carbowax 1000 bis
4000. Die radioaktive Verbindung ist vorzugsweise eine Jodverbindung, d.h. J-131 oder J-123. Die Kapsel besteht vorzugsweise
aus Methylcellulose, Polyvinylalkohol oder Gelatine.
Die Kapsel kann auch ein Reduktionsmittel enthalten. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Natriumsulfit, Uatriumbisulfit
oder Natriumthiosulfat. Besonders bevorzugt ist Uatriumthiosulfat.
Erfindungsgemäß kann der radioaktive Wirkstoff mit Hilfe des Füllstoffs als Träger in das Innere der Kapsel verbracht
werden. Der Füllstoff kann auch ein Reduktionsmittel enthalten.
Der Füllstoff kann auch vor dem Einfüllen in die Kapsel
in einem Lösungsmittel gelöst oder erhitzt werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol; soll der Füllstoff
erwärmt werden, so ist ein Temperaturbereich von 45 bis
55°C bevorzugt.
Bei einer Methode zum Füllen der Kapseln wird der Füllstoff, beispielsweise ein Polyäthylenglykol von 1000 bis 4000, wie
Carbowax,das bei Raumtemperatur fest ist, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol gelöst, mit einem Reduktionsmittel,
vorzugsweise Hatriumthiosulfat, in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, und der radioaktiven Verbindung, beispielsweise eine J-I3I oder J-123 enthaltende Verbindungen die Kapsel
verbracht. Anschließend werden die Lösungsmittel durch Verdampfen in einer Trockenkammer, vorzugsweise in einem temperaturkontrollierten
Vakuumtrockner, entfernt. Die auf diese Weise hergestellten Kapseln weisen in einem Zeitraum
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mm "7 —.
von 76 Tagen einen radiochemisclien Reinheitsgrad von mehr
als 99% auf. Diese Kapseln wurden in einem Zeitraum von 38 Tagen einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% ausgesetzt,
wobei sie keinem Abbau unterlagen. 5
Bei einer anderen Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kapseln wird die radioaktive Substanz in einem geschmolzenen
Füllmaterial in die Kapsel verbracht. Der Vorteil des geschmolzenen Füllmaterials gegenüber dem Füllstoff
im Lösungsmittel liegt darin, daß die gefüllte Kapsel keinem Trocknungsprozeß unterworfen werden muß. Der geschmolzene
Füllstoff verfestigt sich beim Kühlen in der Kapsel, die sofort nach dem Füllvorgang mit ihrer oberen
Hälfte verschlossen werden kann. Demgegenüber benötigt der Lösungsmittel-Füllstoff vorzugsweise mindestens 1 Stunde
zur Trocknung in dem temperaturkontrollierten Vakuumtrockenofen. Vorzugsweise wird dem erwärmten Füllstoff eine Base
zugesetzt. Bei Verwendung einer Jodverbindung als radioaktiver Substanz kann das Erhitzen eine Verseuchung des
Füllstoffs mit radioaktivem Jod verursachen. Die Gegenwart einer Base reguliert den pH-Wert und hält die Bildung von
radioaktivem Jod auf einem Minimum. Wenn der Füllstoff nicht erwärmt wird, wird ihm vorzugsweise keine Base zugesetzt.
Bei der Verwendung von Carbowax als Füllstoff und Träger für das radioaktive Jod enthält das Carbowax gegebenenfalls auch etwas
Peroxid. ■ Dieses Peroxid kann aus der radioaktiven Jodverbindung gasförmiges Jod freisetzen. Um dies zu verhindern,
können Reduktionsmittel zugesetzt werden. Bevorzugte Reduktionsmittel
sind Natriumsulfat, Natriumbisulfit und Natriumthiosulfat,
besonders bevorzugt ist Natriumthiosulfat.
Eine wesentliche Funktion des Füllstoffs liegt darin, daß
er den pharmazeutischen Wirkstoff von der Innenwand der Kapsel fernhält. Wenn der pharmazeutische Wirkstoff mit der
inneren Wand der Kapsel in Berührung kommt, kann er sich
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mit dem Material der Kapsel verbinden, wobei die effektive Menge an pharmazeutischem Wirkstoff in der Kapsel erniedrigt
wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der Füllstoff an der Innenfläche ^er Kapsel und erstreckt
sich radial zur Mittelachse der Kapsel. Der Füllstoff trägt den Hauptteil der radioaktiven Substanz in seinem
Inneren, so daß der Hauptteil der radioaktiven Substanz nicht mit der Innenfläche der Kapsel in Berührung kommt.
"Vorzugsweise ist die Innenfläche der Kapsel zum größten Teil mit dem Füllstoff bedeckt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dient Carbowax als Träger für das radioaktive Natriumiodid, wobei eine Wechselwirkung
zwischen dem radioaktiven Wirkstoff und der Gelatine der Kapsel verhindert wird. Gemäß einer Herstellungsmethode können die Kapseln automatisch mit einem kleinen
Volumen einer wäßrigen Alkohollösung der entsprechenden
Rezeptur gefüllt werden. Anschließend werden die flüchtigen Stoffe im Vakuumtrockenofen durch Erhitzen entfernt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Zusammensetzung
Beispiel 1 gibt die / der Ausgangsstoffe pro Füllung für 1000 Kaüseln wieder. Beispiele 2 bis 7 und Beispiel 10
Beispiel 1 gibt die / der Ausgangsstoffe pro Füllung für 1000 Kaüseln wieder. Beispiele 2 bis 7 und Beispiel 10
Zusammensetzung,
geben die / pro ICapsel wieder. In den Beispielen 8 bis 10 sind Verfahren zur Herstellung der Kapseln beschrieben.
geben die / pro ICapsel wieder. In den Beispielen 8 bis 10 sind Verfahren zur Herstellung der Kapseln beschrieben.
SO '·
In den Beispielen bedeutet /uCi = Mikrocuries; J-I3I bedeutet
das radioaktive Jodisotope mit einem Gewicht von I3I·
Carbowax 4000 und 1000 sind Polyäthylenglykole der Firma
Union Carbide mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 und 1000.
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pro 50,0 AiCi Füllung*
Radioaktives NaJ (J-131) in konzentrierter Lösung 50,0 /uCi
Natriumthiosulfat U.S.P. 0,093 g
Polyäthylenglykol, 1540 N.F. 33,64 g
Wasser zur Injektion 15»9 ml
Alkohol (Äthanol) U.S.P. 84,1 ml
Gelatinekapseln 1000
* Durch entsprechende proportionale Veränderung der zuzusetzenden
Bestandteile können kleinere oder größere Füllungen hergestellt werden. 15
pro Kapsel
Radioaktives Natriumiodid (J-131)
i (3)
in konzentrierter Lösung
Natriumthiosulfat U.S.P. 0,093 mg
Polyäthylenglykol, 15^0 N.F. 33»64 mg
Alkohol (Äthanol) Ü.S.P. 0,084 ml**
Wasser zur Injektion 0,016 ml**
Gelatinekapsel
* Aktivität gemessen am Tag der Elnstellungyeränderte Stärken können durch entsprechende Veränderung der Radioaktivität
zur Verfügung gestellt werden.
** Entfernt durch Verdampfen vor dem Versiegeln der Kapsel. 30
pro Kapsel Radioaktives Natriumiodid (J-131) 50 /uCi
Carbowax 4000 0,09 ml
HaHSO, 0,25 mg
L · ■ . j
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Beispiel 4
pro Kapsel
Radioaktives ITaJ (J-I3I) 50 .uGi
Carbowax 154-0 10 mg
Fa0SO, 0,1 mg
Äthanol 0,1 ml
Beispiel 5
pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-I3I) 50 juCi
Carbowax 1540 94 mg
NaHSO3 0,02 mg
K2HPO4 0,176 mg
Wasser ■ 0,01 ml
Beispiel 6
pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-I3I) 50 /uCi
Carbowax 1540 40 mg
Äthanol 0,1 ml
Beispiel 7
pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-I5I) 50 yuCi
Carbowax 4000 94 mg
K2HPO4 ' 0,175 mg-
Wasser 0,01 ml
Beispiel 8 Aus folgenden Bestandteilen wird ein Präparat zum Füllen
der Kapseln hergestellt:
90 ml einer 40prozentigen Lösung von Carbowax 1000 in
90 ml einer 40prozentigen Lösung von Carbowax 1000 in
Äthanol
5 ml einer 20prozentigen Lösung von
5 ml einer 20prozentigen Lösung von
5 ml J-I3I enthaltendes Wasser.
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0,1 ml der vorstehend erhaltenen Lösung werden in jede Kapsel
verbracht. Die Kapseln werden in Schälchen auf einer Platte in einen Vakuumtrockenofen verbracht. Der Ofen wird von unten
mit Wasser von einer konstanten Temperatur von ^00O
erhitzt. Dabei wird der Ofen in einer Stickstoffatmosphäre
auf einen Druck von 685,8 ml/Hg eingestellt.
Das Trocknen einer Platte unter den vorstehenden Bedingungen erfolgt während 1 bis 2 Stunden.
10
10
Die Ohromatogramme einer Stabilitätsuntersuchung zeigen ein
einzelnes scharfes Maximum innerhalb von 76 Tagen.
Beispiel 9 Herstellung von 100 ml einer Lösung zum Füllen der Kapseln.
0,292 g Natriumthiosulfat werden in für Injektionen reinem
Wasser gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 50 ml gebracht.
4-0,0 g Car.bowax 154-0 werden durch Erwärmen auf eine Tempe-
und ratur bis höchstens 7O0G verflüssigt/ aus der Wärmekammer
genommen. Während das Carbowax noch flüssig ist, wird es unter Rühren mit Äthanol auf ein Volumen von 100 ml gebracht.
Nachdem die Lösung Raumtemperatur erreicht hat, wird das Volumen noch einmal auf 100 ml eingestellt und
die Lösung gut vermischt. Dann werden 84·, 1 ml der äthanolischen Carbowax-Lösung mit 15,9 ml der Natriumthiosulfatlösung
vermischt. Die 15»9 ml der Natriumthiosulfatlösung
oder Teile davon werden zum Einspülen des radioaktiven Natriumjodids in den Behälter verwendet.
3Q Als Alternative können auch alle oder Teile der kombinierten
Lösungen zu.m Einspülen des radioaktiven Natriumjodids in den Behälter verwendet werden.
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Nach dem Einspülen in den Behälter für die Füllösung und Vermischen
unter Rühren wird die Lösung überprüft. Ergibt die Auswertung Wert von nicht weniger als 20 %, so kann die Radiokonzentration
durch Zugabe von radioaktivem Natriumjodid nachreguliert werden. Ergibt die Auswertung einen zu hohen Wert,
so kann dieser durch Verdünnen der Füllösung mit der äthanolischen Lösung von Carbowax 1540 zusammen mit der entsprechenden
Menge einer Thiosulfatlösung herabgesetzt werden. Bis
zu 0,1 ml der zum Füllen der Kapseln fertiggestellten Lösung werden dann in die Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln werden
dann in den Vakuumofen verbracht. Nach dem Schließen des Ofens wird das Maximum des erzielbaren Vakuums pro Zeiteinheit notiert.
Der Druck sollte nicht weniger als 685,8 mm betragen. Dann wird das Vakuum abgestellt und der Vakuumofen wieder auf
atmosphärischen Druck gebracht. Nach dem öffnen des Ofens werden die gefüllten Kapselböden auf der Polyäthylenplatte fixiert
und in den Vakuumofen verbracht. Nach dem Verschließen des Ofens wird Stickstoff in den Ofen eingeleitet und das Vakuum
voll geöffnet. Das Stickstoffeinlaßrohr wird langsam reduziert bis der Druckanzeiger einen Wert anzeigt, der 25,4 bis 38 ml
unterhalb des vorstehend angegebenen Wertes liegt. Die Kapseln werden mindestens eine Stunde und höchstens eine Stunde und
Minuten unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen getrocknet. Anschließend werden die getrockneten Kapseln mit ihren
oberen Hälften verschlossen.
Es werden Kapselfüllungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
y
y
pro Kapsel
Radioaktives NaJ (J-131) 50 μθχ
Natriumthiosulfat-Pentahydrat 0,628 mg
wasserfreies sekundäres Caliumphosphat 0,175 mg
Carbowax 4000 94,05 mg
Wasser zur Injektion 10,45 mg
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1 Zunächst werden 54 g Carbowax 4000 in einem Glasbehälter in
einem Heißwasserbad geschmolzen. Das geschmolzene Carbowax wird in einen auf 60 - 30C vorerhitzten Meßbecher gegeben.
6,28 g Na2S2O3-SH3O werden in einer 0,1 molaren K3HPO4 Lösung
5 gelöst und die Lösung auf 100 ml eingestellt. Radioaktives
Natriumjodid wird mittels 6 ml der Thiosulfat- Caliumphosphat-Lösung
verdünnt und in den Meßbecher gespült. Anschließend wird durch die Lösung für eine halbe Stunde Sticksoffgas geleitet,
um die Lösungen vollständig zu vermischen. Je 0,1 ml
'0 (4 Tropfen) dieser Lösung werden in die untere Hälfte von Gelatinekapseln
gefüllt.
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Claims (19)
1. Radioaktive Verbindungen enthaltende Kapseln, im wesentlichen gebildet aus einem nichttoxischen, wasserlöslichen,
zur Einnahme geeigneten Material, das sich bei Berührung mit den Flüssigkeiten des gastro-intestinalen Trakts rasch
auflöst, enthaltend eine radioaktive Verbindung in einem Füllstoff als Träger, der durch den gastro-intestinalen
Trakt absorbierbar ist.
2. Kapsel nach Anspruch 1, enthaltend einen Füllstoff aus Polyäthylenglykol.
3. Kapsel nach Anspruch 1, in der die radioaktive Verbindung
Jod ist.
4. Kapsel nach Anspruch 2, in der das Polyäthylenglykol
Carbowax 1000 bis 4000 ist und die radioaktive Verbindung Jod 131 oder Jod 123 ist.
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5. Kapsel nach Anspruch 1, gebildet aus Methylcellulose,
Polyvinylalkohol oder Gelatine.
6. Kapsel nach Anspruch 1, enthaltend ein Reduktionsmittel.
5
7. Kapsel nach Anspruch 6, in der das Reduktionsmittel
Natriumthiosulfat, Natriumsulfit oder Natriumbisulfit ist.
8. Kapsel nach Anspruch 6 und 7, enthaltend eine Base. 10
9. Kapsel nach Anspruch 1, enthaltend ein Reduktionsmittel und
einen Füllstoff aus Polyäthylenglykol und Jod als radioaktive Verbindung.
10. Kapsel nach Anspruch 9, in der das Polyäthylenglykol Carbo-
wax und das Reduktionsmittel Natriumthiosulfat ist.
11. Kapsel nach Anspruch 10 aus Gelatine, dadurch gekennzeichent,
daß der Füllstoff die Innenfläche der Kapsel zum größten Teil
bedeckt, wobei der Füllstoff die gleiche Form wie die Innenfläche der Kapsel bildet, der Füllstoff sich radial zur Mittelachse
der Kapsel erstreckt und den Hauptteil der radioaktiven Substanz in seinem Inneren trägt, so daß der Hauptteil
der radioaktiven Substanz nicht mit der Innenfläche der
Kapsel in Berührung kommt.
12. Verfahren zum Füllen von Kapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen die radioaktive Verbindung enthaltenden
Füllstoff zubereitet und in die Kapsel einfüllt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man
dem Füllstoff zusätzlich ein Reduktionsmittel zusetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man
den Füllstoff vor dem Einfüllen in die Kapsel erhitzt und daß der Füllstoff zusätzlich eine Base enthält.
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15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Füllstoff Polyäthylenglykol verwendet, daß man
vor dem Einfüllen auf 50 bis 600C erhitzt, und daß man dem Polyäthylenglykol zusätzlich ein Reduktionsmittel zusetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Füllstoff vor dem Einfüllen in die Kapsel in einem
Lösungsmittel auflöst und den so gelösten Füllstoff in die
Kapsel einfüllt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Lösungsmittel aus der Kapsel entfernt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
man dem Füllstoff zusätzlich ein Reduktionsmittel zusetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Lösungsmittel Äthanol, als Füllstoff Polyäthylen-20
glykol und als Reduktionsmittel Natriumthiosulfat verwendet
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Applications Claiming Priority (1)
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