DE3115033A1

DE3115033A1 - Drug form for oral photochemotherapy

Info

Publication number: DE3115033A1
Application number: DE19813115033
Authority: DE
Inventors: Rolf Dipl.-Chem. Dr. Brickl; Peter Dipl.-Chem. Dr. Gruber; Gottfried Dr. 7950 Biberach Schepky; Jochen Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Schmid
Original assignee: BRICKL ROLF DR; SCHMID JOCHEN DR
Current assignee: BRICKL ROLF DR; SCHMID JOCHEN DR
Priority date: 1981-04-14
Filing date: 1981-04-14
Publication date: 1983-01-13

Abstract

Psoralens are used orally or locally for photochemotherapy. On oral use, there is observed to be a saturable first-pass effect, i.e. a considerable proportion is therapeutically inactive. 5-Methoxypsoralen has a large therapeutic index but has less activity than 8-MOP which has only a relatively low therapeutic index. The invention comprises a combination of 5-MOP which is released without delay and 8-MOP which is likewise rapidly released but after a certain time delay. This combination has the following advantages: 1. The first-pass effect is saturated by 5-MOP which has a large therapeutic index. The 8-MOP is released later and is therefore efficiently absorbed and displays a large and reproducible effect. 2. An adequate therapeutic effect is therefore achieved with a considerably lower dose of light.

Description

Neue Arzneiform für orale Photochemotherapie New dosage form for oral photochemotherapy

Photochemotherapie, die in der Anwendung eines Psoralens und von UV-Licht geeigneter Wellenlänge besteht (PUVA-Therapie) hat sich bei vielen dermatologischen Erkrankungen, die sonst nur sehr schwierig zu behandeln sind, wie Mycosis fungoides, Psoriasis, Akne, Vitiligo und anderen Hautkrankheiten bewährt, wobei die Anwendung als Antipsoriatikum im Vordergrund steht.Photochemotherapy that involves the application of a psoralen and ultraviolet light There is a suitable wavelength (PUVA therapy) has proven itself in many dermatological cases Diseases that are otherwise very difficult to treat, such as mycosis fungoides, Psoriasis, acne, vitiligo and other skin diseases proven to be effective with the application as an antipsoriatic is in the foreground.

Die Photochemotherapie weist im Vergleich zu andern Therapien folgende Vorteile auf: 1. Keine Anwendung stark gefärbter oder sich stark verfärbender Substanzen, wie z.B. Teer und Dithranol, die ebenfalls häufig verwendet werden.Compared to other therapies, photochemotherapy has the following Advantages on: 1. No use of strongly colored or strongly discolored substances, such as tar and dithranol, which are also commonly used.

2. Keine lokalen oder systemischen Nebenwirkungen, wie sie z.B. bei Anwendung von Corticoiden und Antimetaboliten wie Metothrexat oder Zellgiften wie N-Lost auftreten.2. No local or systemic side effects, such as those found in Use of corticoids and antimetabolites such as metothrexate or cell toxins such as N-Lost occur.

3. Die Therapie kann bei ambulanten Patienten erfolgen.3. The therapy can take place in outpatients.

Als einziger Nachteil der Photochemotherapie ist das Auftreten von Langzeiteffekten, wie beispielsweise vorzeitiges A-ltern der Haut oder das Auftreten von malignen Hauterkrankungen, die auch bei übermäßiger Sonneneinstrahlung auftreten können, zu befürchten. Deshalb muß die Photochemotherapie so durchgeführt werden, daß das Risiko möglichst gering gehalten wird, das heißt die Therapie muß so gehalten sein, daß möglichst wenig Substanzbelastung und vor allem eine möglichst geringe Strahlenbelastung auftritt.The only disadvantage of photochemotherapy is the occurrence of Long-term effects, such as premature aging of the skin or appearance of malignant skin diseases that also occur with excessive exposure to the sun may be feared. Therefore, the photochemotherapy must be carried out in such a way that the risk is kept as low as possible, that is, the therapy must be kept that way be that as little substance exposure as possible and, above all, as little as possible Radiation exposure occurs.

Wegen der einfacheren Anwenung und des ausgezeichneten kosmetischen Effektes sowie der verringerten Gefahr zu starke Erytheme, die bis zu schwerell Verbrenungen bei Überdosierung von Licht führen können, wird allgemein eine orale Anwendung des Psoralens der lokalen Therapie vorgezogen.Because of the ease of use and the excellent cosmetic Effect as well as the reduced risk of excessive erythema, which can be severe Burns can result from an overdose of light, is generally an oral one Use of psoralen is preferred to local therapy.

Derzeit werden 3 Psoralene therapeutisch angewendet: 8-Methoxypsoralen (8-MOP), 5-Methoxypsoralen (5-MOP), 4,5,8-Trimethylpsoralen (TMP).There are currently 3 psoralens used therapeutically: 8-methoxypsoralen (8-MOP), 5-methoxypsoralen (5-MOP), 4,5,8-trimethylpsoralen (TMP).

8- und 5-Methoxypsoralen können therapeutisch sowohl lokal wie auch oral angewendet werden. Trimethylpsoralen kann nur lokal angewendet werden, da nach oraler Gabe nur minimalste Blutspiegel auftreten, die ca 100 mal kleiner als die der andern beiden Psoralene sind.8- and 5-methoxypsoralen can be therapeutic both locally and be used orally. Trimethylpsoralen can only be applied locally, since after oral administration only minimal blood levels occur, which are about 100 times smaller than that the other two are psoralens.

Das derzeit am meisten verwendete Psoralen ist 8-MOP, das derzeit oral im Allgemeinen in einer Dosierung von ca. 0.6 mg/kg (vgl. Literatur: W. Schalla, V. Kentsch, K. Vivell, J. Gazith, H. Schäfer: Z. Hautkr. 54, 181-190 (1979)) Körpergewicht angewendet wird. Bestrahlt wird mit UVA-Strahlern in einer Dosis von 0.5 - 9 Joule pro Bestrahlung. Wie von Swanbeck et al.The most common psoralen currently in use is 8-MOP, which is currently orally, generally at a dose of approx. 0.6 mg / kg (cf. literature: W. Schalla, V. Kentsch, K. Vivell, J. Gazith, H. Schäfer: Z. Hautkr. 54, 181-190 (1979)) body weight is applied. It is irradiated with UVA lamps at a dose of 0.5 - 9 joules per exposure. As suggested by Swanbeck et al.

(vgl. Literatur: G. Swanbeck, H. Ehrsson, M. Ehrnebo, J. Wallin, L. Jonsson: Clin. Pharmacol. Ther. 25, 478-480 (1979)) gezeigt werden konnte, besteht eine direkte Korrelation von Plasmaspiegel und Phototoxizität, d.h. ein hoher Plasmaspiegel erfordert kürzere Bestrahlungszeiten.(see literature: G. Swanbeck, H. Ehrsson, M. Ehrnebo, J. Wallin, L. Jonsson: Clin. Pharmacol. Ther. 25, 478-480 (1979)) exists a direct correlation between plasma levels and phototoxicity, i.e. a high plasma level requires shorter exposure times.

Bei 8-MOP wird die oral zu verabreichende Dosis nach oben durch das Aurtreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen begrenzt, d.h. eine Dosierung von ca 0.6 mg/kg Körpergewicht kann nicht wesentlich überschritten werden.With 8-MOP, the orally administered dose is increased by the Occurrence of side effects such as nausea and vomiting is limited, i.e. one dosage 0.6 mg / kg body weight cannot be significantly exceeded.

Bei 5-MOP wurden, wie von Hönigsmann et al. (vgl. Literatur: H. Hönigsmann, E. Jaschke, F. Gschnait, W. Brenner, P. Fritsch, K. Wolff: Brit. J. Dermatol. 101, 369-378 (1979)) gezeigt wurde, treten diese Nebenwirkungen nicht auf. Hönigsmann zeigte jedoch, daß trotz Verdoppelung der Dosierung auf 1.2 -1.6 mg/kg eine höhere Bestrahlungsdosis bei 5-MOP notwendig ist, um gleiche Phototoxizität zu erzielen, als dies bei 8-MOP in einer Dosierung von 0.6 - 0.8 mg/kg der Fall ist.In the case of 5-MOP, as described by Hönigsmann et al. (see literature: H. Hönigsmann, E. Jaschke, F. Gschnait, W. Brenner, P. Fritsch, K. Wolff: Brit. J. Dermatol. 101, 369-378 (1979)), these side effects do not occur. Hönigsmann showed, however, that despite doubling the dosage to 1.2-1.6 mg / kg a higher one Radiation dose for 5-MOP is necessary to achieve the same phototoxicity, than is the case with 8-MOP at a dosage of 0.6-0.8 mg / kg.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, bestehend aus 5-MOP und 8-MOP, das insgesamt eine niedrigere Dosierung an Psoralen und Lichtmenge erlaubt.The present invention relates to a medicament, consisting from 5-MOP and 8-MOP, the total a lower dose of psoralen and amount of light permitted.

Wie von Schmid et al. (vgl. Literatur: J. Schmid, A. Prox, H. Zipp, F.W. Koss: Biomed. Mass Spectrom. 7, 560-564 (1980)) gezeigt werden konnte, unterliegt 8-Methoxypsoralen bei oraler Gabe einem starken first-pass Effekt, d.h. 70 bis 80 % der verabreichten Menge können das Zielorgan Haut nicht erreichen, da sie bereits entweder bei der Resorption oder bei der Leberpassage metabolisiert werden. Dieser first-pass Effekt könnte nur durch eine i.v.-Gabe der Substanz umgangen werden.As suggested by Schmid et al. (see literature: J. Schmid, A. Prox, H. Zipp, F.W. Koss: Biomed. Mass Spectrom. 7, 560-564 (1980)) is subject Oral administration of 8-methoxypsoralen has a strong first-pass effect, i.e. 70 to 80 % of the administered amount cannot reach the target organ skin because it is already metabolized either upon absorption or upon passage through the liver. This The first-pass effect could only be circumvented by administering the substance IV.

Wegen der Schwerlöslichkeit der Psoralene ist aber eine Formulierung, die intravenös appliziert werden kann, nicht möglich.Due to the poor solubility of the psoralens, however, a formulation is which can be administered intravenously is not possible.

Dieser first-pass Effekt hat zur Folge, daß geringe Schwankungen in der Dosis, der Resorptionsquote und der Resorptionsgeschwindigkeit große Unterschiede in der systemischen Bioverfügbarkeit ergeben. Dies erklärt zum Teil das unterschiedliche Ansprechen auf die PUVA-Therapie bei gleicher Dosierung.This first-pass effect has the consequence that small fluctuations in large differences in dose, rate of resorption and rate of resorption result in systemic bioavailability. This partly explains the different Response to PUVA therapy with the same dose.

Ein weiterer Nachteil bei der oralen Therapie mit 8-Methoxypsoralen ist, daß der therapeutische Bereich der zwischen einem sehr leichten Erythem liegt (wenn kein Erythem auftritt, tritt auch keine antipsoriatische Wirkung ein) und dem Auftreten von starken Erythemen, welche unbedingt vermieden werden müssen, relativ eng ist.Another disadvantage of oral therapy with 8-methoxypsoralen is that the therapeutic range is between a very light erythema (if there is no erythema, there is also no antipsoriatic effect) and relative to the occurrence of severe erythema, which must be avoided at all costs is tight.

Wie von Hönigsmann et al. gezeigt werden konnte, ist der therapeutische Bereich für 5-Methoxypsoralen in Bezug auf die Strahlendosis höher. Da diese Substanz eine geringere antipsoriatische Wirkung zeigt, ist bei Anwendung von 5-Methoxypsoralen eine erheblich höhere Lichtmenge notwendig, die aber auch zu den bereits erwähnten Langzeiteffekten führen könnte.As reported by Hönigsmann et al. could be shown is the therapeutic one Range for 5-methoxypsoralen higher in terms of radiation dose. Because this substance shows a lower antipsoriatic effect is when using 5-methoxypsoralen a significantly higher amount of light is necessary, but also to those already mentioned Could lead to long-term effects.

Neben der unterschiedlichen Wirkungsstärke von 5-Methoxypsoralen und 8-Methoxypsoralen unterscheiden sich diese Psoralene auch im zeitlichen Verlauf, bei dem ein maximales Erythem auftritt: Bei 5-Methoxypsoralen wird das Erythemmaximum bereits nach ca. 48 Stunden erreicht und dieses geht relativ schnell in eine Pigmentierung über, während bei 8-Methoxypsoralen das maximale Erythem erst nach ca. 96 Stunden auftritt das dann erst nach einigen weiteren Tagen in Pigmentierung übergeht.In addition to the different potency of 5-methoxypsoralen and 8-methoxypsoralen, these psoralens also differ over time, in which a maximum erythema occurs: With 5-methoxypsoralen, the erythema is maximum reached after approx. 48 hours and this turns into pigmentation relatively quickly over, while with 8-methoxypsoralen the maximum erythema only after approx. 96 hours occurs that only changes to pigmentation after a few more days.

Auch aus diesem Grund ist eine Kombination von 5-MOP und 8-MOP sinnvoll, da eventuell überschießende Reaktionen zeitlich nicht zusammenfallen.For this reason, too, a combination of 5-MOP and 8-MOP makes sense, because possibly excessive reactions do not coincide in time.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der starke first-pass Effekt von 8-Methoxypsoralen weitgehend unterdrückt werden kann, wenn zu einem früheren Zeitpunkt 5-Methoxypsoralen resorbiert wurde, d. h. wenn zum Zeitpunkt der Resorption von 8-Methoxypsoralen bereits ein Blutspiegel von 5-Methoxypsoralen vorhanden ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein Arzneimittel, das sich dadurch auszeichnet, daß es 8-Methoxypsoralen und 5-Methoxypsoralen in einem Mengenverhältnis enthält, das der unterschiedlichen Phototoxizität Rechnung trägt und das außerdem dadurch gekennzeichnet ist, daß die Freigabe und damit auch die Resorption von 8-Methoxypsoralen gegenüber der von 5-Methoxypsoralen deutlich verzögert ist.It has now been found, surprisingly, that the strong first pass Effect of 8-methoxypsoralen can be largely suppressed if at an earlier time Time point 5-methoxypsoralen was absorbed, d. H. if at the time of absorption of 8-methoxypsoralen, a blood level of 5-methoxypsoralen is already present. The present invention is therefore a medicament, which thereby distinguishes that there are 8-methoxypsoralen and 5-methoxypsoralen in a proportion contains, which takes into account the different phototoxicity and that too characterized in that the release and thus also the absorption of 8-methoxypsoralen compared to that of 5-methoxypsoralen is clearly delayed.

Dieses Arzneimittel weist gegenüber der Monotherapie mit einem der beiden Psoralene folgende Vorteile auf: 1. Die auftretenden Blutspiegel an 5-Methoxypsoralen weisen übliche Blutspiegelschwankungen auf, wie sie bei Psoralenen allgemein üblich sind. Wegen der relativ großen therapeutischen Breite von 5-Methoxypsoralen ist diese Schwankung der Blutspiegel jedoch unkritisch.This medicine is different from monotherapy with any of the Both psoralens have the following advantages: 1. The occurring blood levels of 5-methoxypsoralen have the usual fluctuations in blood levels, as is common with psoralens are. Because of the relatively large therapeutic index of 5-methoxypsoralen is however, this fluctuation in blood levels is not critical.

2. Da der starke first-pass Effekt für 8-Methoxypsoralen eher einen wesentlichen Faktor für starke individuelle und intraindividuelle Blutspiegelschwankungen darstellt, durch 5-Methoxypsoralen bereits weitgehend abgesättigt ist, werden erheblich höhere Blutspiegel von 8-Methoxypsoralen in der Kombination erreicht, als sie bei der Verabreichung von 8-Methoxypsoralen allein auftreten würden (s. Abb. 1).2. Since the strong first-pass effect for 8-methoxypsoralen is rather a essential factor for strong individual and intra-individual blood level fluctuations represents, is already largely satisfied by 5-methoxypsoralen, become considerable higher blood levels of 8-methoxypsoralen achieved in the combination than in the administration of 8-methoxypsoralen alone would occur (see Fig. 1).

Außerdem sind diese Blutspiegel besser reproduzierbar und weisen geringere Schwankungen auf als dies bei alleiniger Gabe von 8-Methoxypsoralen in gleichen Dosen der Fall sein würde. In addition, these blood levels are more reproducible and wise less fluctuations than when 8-methoxypsoralen was administered alone in same doses would be the case.

3. Durch diese konsequente Umsetzung der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik beider Substanzen wird nun erreicht, daß ein therapeutischer Effekt mit einer geringeren Strahlendosis als bei Monotherapie erreicht wird, ohne daß es zu den normalerweise bei Verabreichung von 8-Methoxypsoralen beobachteten systemischen Nebenwirkungen kommt.3. Through this consistent implementation of pharmacokinetics and pharmacodynamics Both substances are now achieved that a therapeutic effect with a lesser one Radiation dose than with monotherapy is achieved without it being too normal systemic side effects observed with the administration of 8-methoxypsoralen comes.

Experimentelles: 1. Experimenteller Nachweis der Absättigbarkeit des firstpass Effektes von 8-Methoxypsoralen.Experimental: 1. Experimental proof of the saturability of the firstpass effect of 8-methoxypsoralen.

1.1. Methodik 1.1.1. Applikationslösung Um Blutspiegelschwankungen möglichst gering zu halten, wurden anstelle von festen Formulierungen, deren Freisetzung und damit auch deren Resorptionsgeschwindigkeit durch die Motilität im Magendarmtrakt und den pH-Wert stark beeinflusst werden kann, Lösungen für diesen Versuch verwendet. Da Psoralene in Wasser nahezu unlöslich sind, wurden die Psoralene in einer Mischung von 25 % Alkohol, 25 % Solketal = 2.2 Dimethyl-l.3-dioxalan-4-methanol und 50 % Wasser gelöst. In in vivo Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß da- durch sehr gut reproduzierbare und gleichmäßige Blut- spiegel erzielt werden.1.1. Methodology 1.1.1. Application solution To avoid blood level fluctuations To keep them as low as possible, instead of solid formulations, their release and thus also their rate of absorption through the motility in the gastrointestinal tract and the pH can be greatly influenced, solutions used for this experiment. Since psoralens are almost insoluble in water, the psoralens were made in a mixture of 25% alcohol, 25% Solketal = 2.2 dimethyl-1.3-dioxalane-4-methanol and 50% Dissolved in water. In in vivo investigations it could be shown that very well reproducible and uniform blood levels can be achieved.

1.1.2. Messung der Blutspiegel Die Messung der Blutspiegel an 5-Methoxypsoralen und 8-Methoxypsobalen erfolgten mit Hilfe von Hochdruckflüssigkeitschromatographie und Gaschromatographie. Die Nachweisgrenze betrug ca. 5 ng/ml.1.1.2. Measurement of the blood level The measurement of the blood level of 5-methoxypsoralen and 8-methoxypsobalene were carried out using high pressure liquid chromatography and gas chromatography. The detection limit was approx. 5 ng / ml.

1.2. In vivo-Versuche am Menschen 1.2.1. Dosisabhängigkeit Abb. 3 zeigt die Blutspiegelwerte von 3 Probanden nach Gabe von 10 mg Lösung, 20 mg Lösung und 40 mg Lösung. Es ist offensichtlich, daß die Blutspiegel bei 40 mg sehr viel höher sind als dies bei einer linearen Dosisabhängigkeit der Fall wäre. Dies Eann durch einen starken, aber absättigbaren first-pass Effekt erklärt werden.1.2. In vivo experiments on humans 1.2.1. Dose dependency Fig. 3 shows the blood level values of 3 test persons after administration of 10 mg solution, 20 mg solution and 40 mg of solution. It is obvious that the blood level is very high at 40 mg are higher than would be the case with a linear dose dependence. This Eann can be explained by a strong but saturable first-pass effect.

Abb. 4 zeigt die Blutspiegel 3er Probanden, bei denen zunächst 20 mg 8-Methoxypsoralen gegeben wurden und bei denen 37.5 Minuten später deuteriertes 8-Methoxypsoralen ebenfalls in einer Dosis von 20 mg verabreicht wurde. Es zeigt sich, daß der durch die zweite Gabe erzielte Blutspiegel erheblich höher ist als der erste, d.h. durch die erste Dosis wurde der first-pass Effekt bereits weitgehend abgesättigt. Fig. 4 shows the blood levels of 3 subjects, in which initially 20 mg of 8-methoxypsoralen were given and deuterated 37.5 minutes later 8-methoxypsoralen was also administered at a dose of 20 mg. It shows that the blood level achieved by the second dose is considerably higher than the first, i.e. through the first dose, the first-pass effect was already largely achieved satiated.

Abb. 1 zeigt den Blutspiegel wie er bei Gabe von 10 mg 8-Methoxypsoralen auftritt (gestrichelte Linie) und den 8-Methoxypsoralen-Blutspiegel, der auftritt, wenn 30 Minuten nach Einnahme von 40 mg 5-Methoxypsoralen, 10 mg 8-Methoxypsorålen eingenommen werden. In Abb. 2 wird zusätzlich der Blutspiegel von 5-Methoxypsoralen gezeigt. Fig. 1 shows the blood level as it was when 10 mg of 8-methoxypsoralen were administered occurs (dashed line) and the 8-methoxypsoralen blood level that occurs if 30 minutes after ingestion of 40 mg 5-methoxypsoralen, 10 mg 8-methoxypsorålen be taken. Fig. 2 also shows the blood level of 5-methoxypsoralen shown.

2. -Nachweis der erhöhten Empfindlichkeit der Kombination von 8-Methoxypsor-alen und 5-Methoxypsoralen gegenüber den Einzelsubstanzen.2. Evidence of the increased sensitivity of the combination of 8-methoxypsor-alene and 5-methoxypsoralen compared to the individual substances.

Zur Feststellung der Photoaktivität wurden 30', 60', 2 h, 4 h und 8 h nach Applikation Bestrahlungen in Form einer Lichttreppe unternommen. Die Bestrahlung erfolgte mit einer Kromayerlampe Q 121 U (Fa. Hanau) unter Verwendung eines Schott-Filters WG 345 - 2 mm. Die Hautreaktionen wurden nach 24 h, 48 h, 72 h und 96 h beurteilt (Tab. 2). To determine the photoactivity, 30 ', 60', 2 h, 4 h and Irradiations in the form of a staircase of light undertaken 8 h after application. The irradiation took place with a Kromayer lamp Q 121 U (from Hanau) using a Schott filter WG 345 - 2 mm. The skin reactions were assessed after 24 hours, 48 hours, 72 hours and 96 hours (Tab. 2).

Das Maximum der Photoaktivität wurde 2 h nach Einnahme gefunden. The maximum photoactivity was found 2 hours after ingestion.

Tab. 1: Ergebnis der Lichtreaktionen im Maximum Dosis Bestrahlungszeiten (Min.) und Hautreaktionen Substanz 1 2 4 6 9 12 18 10 mg 8-MOP n.d. - - - (+) (+) + 40 mg 5-MOP - - ((+)) (+) +(+) n.d. n.d. Tab. 1: Result of the light reactions in the maximum dose irradiation times (Min.) And skin reactions Substance 1 2 4 6 9 12 18 10 mg 8-MOP n.d. - - - (+) (+) + 40 mg 5-MOP - - ((+)) (+) + (+) n.d. n.d.

40 mg 5-MOP + 10 mg 8-MOP (+) + +(+) ++ +++ +++(+) n.d. 40 mg 5-MOP + 10 mg 8-MOP (+) + + (+) ++ +++ +++ (+) n.d.

Das Ergebnis zeigt, daß die Kombination von 8-MOP und 5-MOP wesentlich geringere Bestrahlungszeiten erfordern würde. The result shows that the combination of 8-MOP and 5-MOP is essential would require shorter exposure times.

Tab. 2: Beurteilung der Hautreaktion ((+)) = 0,25 = leichte, noch undeutliche Rötung der Haut (+) = 0,5 = gleichmäßige, noch leichte Rötung + = 1 = Erythem, deutliche Rötung mit Schwellung ++ = 2 = starke Rötung mit Schwellung +++ = 3 = sehr starke Rötung mit Schwellung ++++ = 4 = sehr starke Rötung mit Schwellung und Blasenbildung 3. Formulierungen Beispiel Nr. 1: Manteltabletten mit 40 mg 5-MOP und 15 mg 8-MOP 1.1. Der Kern 1 Kern enthält: 15,0 mg 8-MOP 61,0 mg Milchzucker 29,0 mg Maisstärke 4,0 mg PVP 1,0 mg Magnesiumstearat 110,0 mg Herstellung: Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässrigen PVP-Lösung befeuchtet, die feuchte Masse granuliert und getrocknet. Auf dieses Granulat wird der Wirkstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, aufgezogen und getrocknet. Anschließend wird durch 1,5 mm Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird auf 7 mm Kerne verpreßt (6 mm Wölbungsradius). Tab. 2: Assessment of the skin reaction ((+)) = 0.25 = slight, still Indistinct reddening of the skin (+) = 0.5 = even, still slight reddening + = 1 = Erythema, clear reddening with swelling ++ = 2 = severe reddening with swelling +++ = 3 = very strong reddening with swelling ++++ = 4 = very strong reddening with swelling and blistering 3. Formulations Example No. 1: Coated tablets with 40 mg 5-MOP and 15 mg of 8-MOP 1.1. The core 1 core contains: 15.0 mg 8-MOP 61.0 mg lactose 29.0 mg corn starch 4.0 mg PVP 1.0 mg magnesium stearate 110.0 mg Manufacture: milk sugar and corn starch are moistened with an aqueous PVP solution, the moist mass granulated and dried. The active ingredient is applied to these granules in a suitable Solvent dissolved, absorbed and dried. Then through 1.5 mm Sieved mesh size. After the lubricant has been mixed in, it is pressed onto 7 mm cores (6 mm radius of curvature).

Die so erhaltenen Kerne werden in einem Dragierkessel mit einem Lacküberzug aus Äthylcellulose sowie Polyäthylenglykol 6000 so dick überzogen, daß sie im Tablettenzerfallstester nach der europäischen Pharmakopöe im künstlichen Magensaft nach ca. 30 Minuten zerfallen. The cores obtained in this way are coated in a coating pan with a varnish made of ethyl cellulose and polyethylene glycol 6000 so thickly coated that they are in the tablet disintegration tester According to the European Pharmacopoeia, they disintegrate in artificial gastric juice after about 30 minutes.

1.2. Der Mantel 1 Mantel enthält: 40,0 mg 5-MOP 120,0 mg Maisstärke 205,0 mg Milchzucker 20,0 mg PVP 5,0 mg Magnesiumstearat 390 mg Herstellung: Maisstärke und Milchzucker werden mit der wässrigen PVP-Lösung granuliert, das Granulat getrocknet und der in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste Wirkstoff auf das Granulat, aufgezogen. Nach dem Trocknen wird durch 2 mm Maschenweite gesiebt und das Schmiermittel zugemischt (= pressfertige Mischung).1.2. The coat 1 coat contains: 40.0 mg 5-MOP 120.0 mg corn starch 205.0 mg lactose 20.0 mg PVP 5.0 mg magnesium stearate 390 mg Manufacture: corn starch and milk sugar are granulated with the aqueous PVP solution, and the granules are dried and the active ingredient dissolved in a suitable solvent is absorbed onto the granulate. After drying, it is sieved through a 2 mm mesh size and the lubricant is added (= ready-to-press mixture).

1.3. Herstellung der Manteltabletten Sie wird auf einer geeigneten Manteltablettenpresse durchgeführt.1.3. Production of the coated tablets will be carried out on a suitable one Jacketed tablet press carried out.

Manteltablettenbeschreibung: Gewicht: 500,0 mg Aussehen: 11,0 mg Durchmesser, rund, bikonvex. Coated tablet description: Weight: 500.0 mg Appearance: 11.0 mg Diameter, round, biconvex.

2. Beispiel: Kapsel mit 30 mg 5-MOP als Granulat und 10,0 mg 8-MOP als Kern.2nd example: Capsule with 30 mg 5-MOP as granules and 10.0 mg 8-MOP as the core.

2.1. Der Kern 1 Kern enthält: 10,0 mg 8-MOP 66,0 mg Milchzucker 29,0 mg Maisstärke 4,0 mg PVP 1,0 mg Magnesiumstearat 110 mg Herstellung der überzogenen Kerne: vgl. Beispiel Nr.2.1. The core 1 core contains: 10.0 mg 8-MOP 66.0 mg lactose 29.0 mg corn starch 4.0 mg PVP 1.0 mg magnesium stearate 110 mg Preparation of the coated Cores: see example no.

1/Manteltabletten 2.2. Abfüllung der Kapseln: Mit Hilfe einer geeigneten Abfüllmaschine werden pro Kapsel jeweils ein überzogener Kern als auch eine 30 mg 5-MOP entsprechende Menge an Granulat (vgl. Granulat für Mantel der Manteltablette in Beispiel 1) gefüllt. 1 / coated tablets 2.2. Filling the capsules: With the help of a suitable Filling machine will have a coated core as well as a 30 mg per capsule Amount of granules corresponding to 5-MOP (see granules for the jacket of the coated tablet in example 1) filled.

3. Beispiel: Kapseln mit 20 mg 8-MOP und 60 mg 5 MOP: In einem rotierenden Kessel legt man 15 kg Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser von 0.6 bis 0.8 mm vor. Jeweils nach Befeuchten mit einer 10 eigen äthanolischen PVP-Lösung gibt man in Portionen insgesamt 3 kg einer Mischung von 2 kg mikronisiertem 8-MOP und 1 kg Talcum auf die rollierenden Pellets auf.3rd example: Capsules with 20 mg 8-MOP and 60 mg 5 MOP: In a rotating 15 kg of sugar spheres with a diameter of 0.6 to 0.8 mm are placed in the kettle. In each case after moistening with an intrinsically ethanolic PVP solution, add Servings total 3 kg of a mixture of 2 kg of micronized 8-MOP and 1 kg of talc onto the rolling pellets.

Nach dem Trocknen werden die ca. 0.9 mm großen Pellets mit 8 Liter einer Lösung, bestehend aus 300 g Hydroxypropylmethylcellulose, 100 g Äthylcellulose N14 und 100 g Polyäthylenglykol 6000 besprüht.After drying, the approx. 0.9 mm large pellets with 8 liters a solution consisting of 300 g of hydroxypropylmethyl cellulose, 100 g of ethyl cellulose N14 and 100 g of polyethylene glycol 6000 sprayed.

Diese Pellets beschichtet man WiederuM"jeweils nach Befeuchten mit insgesamt 10 1 einer 10 %igen äthanolischen PVP-Lösung in Portionen mit einer Mischung aus 6 kg mikronisiertem 5-MOP und 2 kg Talcum. Zum Schluß isoliert man die Pellets mit 2 1 einer 5 %igen Hydroxypropylmethylcelluloselösung. 281 mg dieser Pellets füllt man in eine Hartgelatinekapsel der Größe 1. Sie enthält 60 mg 5-MOP in unverzögerter und 20 mg 8-MOP in verzögerter Form.These pellets are coated again after each moistening a total of 10 1 of a 10% ethanolic PVP solution in portions with a mixture from 6 kg of micronized 5-MOP and 2 kg of talc. Finally, the pellets are isolated with 2 liters of a 5% hydroxypropylmethyl cellulose solution. 281 mg of these pellets is filled into a size 1 hard gelatin capsule. It contains 60 mg of 5-MOP in an instant and 20 mg of 8-MOP in a delayed form.

4. Beispiel: Kapseln mit 40 mg 8-MOP und 40 mg 5-MOP: In einen rotierenden Kessel legt man 8 kg Zuckerkügelchen mit einem Dfuchmesser von 0.8 bis 0,9 mm vor. Sie werden mit einer äthanolischen Suspension, bestehend aus PVP, 4 kg mikronisiertem 8-MOP und 2 kg Talcum besprüht. Nach dem Trocknen besprüht man die Pellets mit 5 1 einer Lösung bestehend aus 150 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 150 g Hydroxypropylmethylcellulose und 100 g Polyäthylenglykol 6000.4. Example: Capsules with 40 mg 8-MOP and 40 mg 5-MOP: In a rotating one 8 kg of sugar spheres with a diameter of 0.8 to 0.9 mm are placed in the kettle. They are micronized with an ethanolic suspension consisting of PVP, 4 kg 8-MOP and 2 kg of talc sprayed. After drying, the pellets are sprayed with 5 1 of a solution consisting of 150 g of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, 150 g of hydroxypropyl methyl cellulose and 100 g of polyethylene glycol 6000.

150 mg dieser Pellets werden mit der 40 mg 5-MOP entsprechenden Menge Granulat aus Beispiel 1 (Mantelgranulat) in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt.150 mg of these pellets are mixed with the amount corresponding to 40 mg of 5-MOP Granules from Example 1 (shell granules) filled into a hard gelatin capsule.

Claims

Claims 1. Medicament, characterized in that there is a Contains combination of 8-methoxypsoralen and 5-methoxypsoralen.

2. Medicinal product, characterized in that there is a ratio of 8-methoxypsoralen to 5-methoxypsoralen from 1: 1 to 1: 8, preferably 1: 3 to 1: 4 contains.

3. Medicinal product, characterized in that first by its structure 5-methoxypsoralen and, with a time delay, 8-methoxypsoralen in the gastrointestinal tract is released.

4. Medicines, characterized by a release characteristic, which the absorption in the gastrointestinal tract of 5-methoxypsoralen 20 minutes to 1 Can take place an hour earlier than that of 8-Methoxypsoralen.