DE3045634A1 - Pharmazeutisches praeparat mit langsamer wirkstofffreisetzung und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat mit langsamer wirkstofffreisetzung und verfahren zu dessen herstellung

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DE3045634A1
DE3045634A1 DE19803045634 DE3045634A DE3045634A1 DE 3045634 A1 DE3045634 A1 DE 3045634A1 DE 19803045634 DE19803045634 DE 19803045634 DE 3045634 A DE3045634 A DE 3045634A DE 3045634 A1 DE3045634 A1 DE 3045634A1
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Description

Pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues trockenes pharmazeutisches Präparat mit einer kontrollierten langsamen Wirkstofffreisetzung. Dieses Präparat wird unter Verwendung eines trockenen Trägormateriales oder Grundmaterials in Mischung mit einer wirksamen Menge eines therapeutischen Mittels oder eines Medikamentes hergestellt. Erfindungsgemässe Produkte mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in der Form vonPastillen, oral zu verabreichenden Tabletten, buccal zu verabreichenden Tabletten oder Zäpfchen (Suppositorien) können zu üblichen Anwendungszwecken eingesetzt werden oder auch zu solchen Anwendungszwocken, die bisher nicht möglich waren. Beim erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate geht man von einem trokkenen Trägermaterial aus, das mit einem hygroskopischen therapeutischen Mittel vermischt werden kann, wobei man ein wirksames, trockenes pharmazeutisches Präparat erhält. Das trockene Trägermaterial kann in gleich guter Weise auch zusammen mit hygroskopischen und nichthygroskopischen Materialien verwendet werden.
Die Vorteile von Produkten mit lang andauernder Wirkung oder verzögerter Freigabe sind für einen Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und derartige Produkte sind auf dem Gebiet der Pharmaseutika ganz besonders wichtig. Wenn man derartige Produkte verwendet, kann ein Medikament verabreicht werden, wobei eine gleichmässige und ständige Freigabe des Wirkstoffes während einer verlängerten Zeitspanne möglich ist und man erreicht dadurch
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einen Blutspiegel mit beständigen und erwünschten Gehalten an dem Wirkstoff ohne dass es nötig ist, immer wieder das fragliche Medikament zu verabreichen.
Eine grosse Anzahl an Faktoren müssen in Betracht gezogen werden, wenn man eine pharmazeutische Formulierung herstellen will, bei der eine wirksame und kontrollierte Freigabe des Wirkstoffes erfolgt. Zu diesen Faktoren gehören eine gleichmässige und konstante Auflösung, ferner die Wirksamkeit während verlängerter Zeiträume, die Leichtigkeit der Herstellung, die Annehmbarkeit des Geschmackes und die Möglichkeit, dass die Herstellungsweise so angepasst werden kann, dass die Verwendung einer grossen Vielzahl an therapeutischen Wirkstoffen möglich ist.
Bisher entwickelte Formulierungen mit langer Wirkungsdauer waren nur in der Lage einige der gesteckten Ziele zufriedenstellend zu lösen. Beispielsweise wurde bei einigen bisher üblichen therapeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigäbe ein Grundmaterial verwendet, das ein Copolimeres eines Cellulosemateriales in Mischung mit einem therapeutisch wirksamen Bestandteil enthielt. Das verwendete Copolimere ist schwierig herzustellen und es besitzt einen Feuchtigkeitsgehalt, der dazu führt, dass dieses Copolimerisat nicht in Kombination mit hygroskopischen Materialien verwendet werden kann. Der Feuchtigkeitsgehalt von bisher bekannten Grundmaterialien auf Basis von Copolimeren führt beispielsweise zur Bildung von Salicylsäure, wenn das Produkt mit der Markenbezeichnung "Aspirin" mit dem Copolimerisat zusammengebracht wird. Die so gebildete Salicylsäure besitzt einen unerwünschten Geschmack und Geruch und man kann nicht zulassen, dass das Produkt in dieser Form auf den Markt gebracht wird.
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Es ist deshalb wünschenswert, ein trockenes pharmazeutisches Trägermaterial zu entwickeln, welches in wirk-, samer Weise zusammen mit hygroskopischen therapeutisch aktiven Mittel eingesetzt werden kann, wie zum Beispiel in Kombination mit Acety!-salicylsäure, also dem Produkt, das unter dem Markennamen "Aspirin" verkauft wird. Vom Standpunkt her die Wirksamkeit und die Anpassungsfähigkeit eines Trägermateriales besonders günstig zu gestalten, so dass dieses sowohl in Kombination mit nichthygroskopischen als auch mit hygroskopischen Materialien eingesetzt werden kann, ist es besonders wichtig, ein neues Trägermaterial zur Verfügung zu stellen, das einen minimalen Feuchtigkeitsgehalt besitzt.
Es ist bekannt Cellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxypropyl-methy!cellulose als Bestandteil in pharmazeutischen Formulierungen einzusetzen. Jedoch hat sich keine dieser Formulierungen als wirksam in Mischung mit hygroskopischen therapeutischen Mitteln erwiesen. So wird beispielsweise in der USA-Patentschrift-Nr.3'59Ol117 erwähnt, dass Hydroxypropyl-methylcellulose nicht geeignet ist um als Trägermaterial zur Verabreichung von Medikamenten in Pastillen mit langer Wirkungsdauer eingesetzt zu werden. Die Verwendung von gummiartigen Materialien mit hoher Viscosität, wie zum Beispiel von Hadroxypropylmethy!cellulose, die in einer 2 %-igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20° C eine Viscosität von 151OOO cPs aufweist, erwies sich als Unannehmbar, weil in einem derartigen Fall die Pastille, dann wenn sie in den Mund genommen wird, einzelne Schuppen abscheidet, als dass sie sich gleichmässig auflöst. Andererseits wird bei der Verwendung von Hydroxypropyl-methylcellulosen einer niedrigen Viscosität zwar das Problem der Abscheidung von Schuppen verhindert, wenn dieses Material zur Herstellung von Pastillen eingesetzt wird, es tritt jedoch bei der
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Einnahme derartiger Pastillen im Mund ein unangenehmes an einen Knebel erinnerndes Gefühl auf, weil die fraglichen Pastillen hochviscose und haftende Eigenschaften entwickeln, wenn sie mit dem Speichel des Mundes in Berührung kommen.
Neuere Entwicklungen, wie diejenigen, die in der USA-Patenschrift-Nr.3l87O'79O beschrieben sind, sind auf eine Vermischung eines aktiven therapeutischen Bestandteils mit einem Copolimeren aus einem vorher befeuchteten Pulver einer Hydroxipropyl-methylcellulose gerichtet, wobei dieses Pulver gegebenenfalls auch mit einem Pulver aus Aethylcellulose vermischt sein kann. In diesem Fall ist die Freisetzungszeit für den wirksamen Bestandteil verzögert und sie erfolgt in kontrollierte Weise und zwar auf Grund eines vorher bestimmten Feuchtigkeitsgehaltes des alkylierten Cellulosepulvers, das als Trägermaterial eingesetzt wird. Pharmazeutische Formulierungen, die ein angefeuchtetes Copolimerisat enthalten, können jedoch nicht in wirkungsvoller Weise in Kombination mit hygroskopischen Materialien verwendet werden.
Es wird daher dringend ein Material gesucht, das zur Herstellung von trockenen pharmazeutischen Formulierungen mit gleichüiässiger verzögerter Wirkstofffreisetzung herangezogen werden kann, wobei derartige Formulierungen leicht und in preisgünstiger Weise herstellbar sein sollen. Ferner soll dieses Material alle erwünschten Eigenschaften bezüglich einer gleichmässigen und kontinuierlichen Auflösung während verlängerter Zeiträume aufweisen und es soll auch in Kombination mit einer grossen Vielzahl an Medikamenten verwendbar sein, einschliesslich derjenigen, die hygroskopische Eigenschaften besitzen.
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Dementsprechend ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von langwirksamen pharmazeutischen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die in wirkungsvoller Weise sowohl unter Verwendung von hygroskopischen als auch von nicht hygroskopischen therapeutischen Wirkstoffen hergestellt werden können.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Grundmateriales, das aus einem trockenen Trägermaterial besteht, welches in Mischung mit hygroskopischen therapeutischen Mitteln eingesetzt werden kann und welches ferner auch leicht und in preisgünstiger Weise erzeugt werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit gleichmässiger langsamer Wirkstofffreisetzung unter Verwendung eines neuen trockenen Trägermateriales.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren und eine Zusammensetzung zur Herstellung von trockenen pharmazeutischen Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu entwickeln, wobei diese Formulierungen in Form von Pastillen, buccal zu verabreichenden Tabletten, oral zu verabreichenden Tabletten oder Zäpfchen (Suppositorien) herstellbar sein sollen.
überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die angestrebten Ziele erreicht werden können, indem man ein trokkenes Trägermaterial verwendet, das hergestellt wird, indem man einen Hauptteil an Hydroxypropyl-methyl-cellulose mit einem kleineren Anteil an Hydroxypropyl-cellulose vermischt .
In der vorliegenden Beschreibung beziehen sich alle Pro-
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zentsätze des trockenen Trägermateriales auf die wasserfreie Zusammensetzung, falls nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden. Alle Wassergehalte, auf die in der Folge Bezugjgenommen wird, beziehen sich ebenfalls auf die wasserfreie Zusammensetzung des trockenen Trägermateriales .
Das Trägermaterial wird getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als l-Gew.-% erreicht ist. Das so erhaltene trockene Trägermaterial wird mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes vermischt und, falls dies erwünscht ist, einem geeigneten Gleitmittel oder schlüpfrig machenden Mittel, wobei sich eine trockene pharmazeutische Zusammensetzung bildet.
Es kann auch Magermilch dem trockenen Trägermaterial zugesetzt werden, um seine Wirksamkeit noch weiter zu verbessern. Die so erhaltene Formulierung wird dann in die gewünschte Form gebracht und unter Erzeugung der gewünschten Formgebung zusammengepresst, wobei die Form so gewählt wird, dass das Präparat im Mund belassen werden kann, um eine buccal oder sublingual Verabreichung zu ermöglichen, oder dass es geschluckt werden kann, um eine Aufnahme des Medikamentes im Magen - Darm - Trankt zu ermöglichen oder dass das Medikament in Form von Zäpfchen verabreicht werden kann. Das so erhaltene trockene Trägermaterial kann in wirksamer Weise sowohl in Kombination mit nichthygroskopischen therapeutischen Wirkstoffen als auch mit hygroskopischen therapeutischen Wirkstoffen eingesetzt werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigäbe erzeugt, indem man ein trockenes Träger-
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material einsetzt, welches 80 bis 95 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 20 bis 5 Gev,-% Hydroxy-propylcellulose enthält.
Das Trägermaterial wird getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 Gew.-% erreicht wird.
Um die Wirksamkeit des trockenen Trägermateriales noch zu erhöhen, wenn dieses in Kombination mit hygroskopischen Materialien eingesetzt wird, soll der Feuchtigkeitsgehalt desselben zweckmassigerweise nicht höher als 0,5 Gew.-% liegen.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsart der Erfindung wird eine Hydroxy-propyl-methyl-cellulose verwendet, welche in einer 2 %-igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20° C eine Viscosität im Bereich von 50 bis 4000 cPs aufweist. Es ist auch vorteilhaft, eine Hydroxypropyl-cellulose zu verwenden, welche in einer 1 ?6-igen wässrigen Lösung eine Viscosität im Bereich von l'500 bis 2'5OO cPs aufweist oder in einer 2 %-igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25° C eine Viscosität im Bereich von 41OOO bis 6*500 cPs besitzt.
Ganz speziell bevorzugt ist es, eine trockene pharmazeutische Formulierung mit gleichmässiger langandauernder Wirkstofffreigabe herzustellen, welche ein trockenes Trägermaterial enthält, das aus 40 bis 70 Gew.-$ an Hydroxypropy1-methy!-cellulose, welche in einer 2 %-igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20° C eine Viscosität von etwa 50 cPs aufweist sowie 40 - 20 Gew.-% einer Hydroxy-propyl-methyl-cellulose. welche in einer 2-%-igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20° C eine Viscosität von etwa 4Ό00 cPs aufweist und ferner 5 % an Hydroxypropyl-cellulose enthält.
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Hydroxypropyl-methylcellulosen, welche die Eigenschaft besitzen, dass die Viscositäten von 2 %-igen wässrigen Lösungen bei 20° C im Bereich von 50-41OOO cPs liegen, sind im Handel erhältlich und zwar unter dem Markennamen "Methocel E-50» und "Methocel E-4M", und diese Markenprodukte sind von der Dow Chemical Company erhältlich.
Die erfindungsgemäss zu verwendenten Hydroxypropyl-cellulosen sind ebenfalls bekannt und sie werden unter dem Markennamen "Klucel" von der Firma Hercules Ine. in den Handel gebracht.
Hydroxypropyl-methylcellulosen, die Viscositäten im Bereich von 50-4'000 cPs aufweisen, v/erden mit Hydroxypropyl-cellulose vermischt, um das trockene Trägermaterial herzustellen.
Die Hydroxypropyl-methylcellulose-Komponente und die Hydroxypropyl-cellulose-Komponente werden vorzugsweise vor ihrer Verwendung mindestens 24 Stunden lang gelagert und zwar bei einer konstanten relativen Feuchtigkeit, die nicht über 40 % liegt. Nach-^dem man diese beiden Komponenten nach dem erfindungsgemässen Verfahren vermischt hat und den Wirkstoff zugesetzt hat, kann das so erhaltene trockene pharmazeutische Präparat zusammengedrückt und zu einer üblichen festen Form eines pharmazeutischen Präparates geformt werden. Je nach den Bedingungen, unter welchen das Material zusammengepresst wird und auch je nach den relativen Mengenverhältnissen von Hydroxypropyl-methylcellulose und Hydroxypropyl-cellulose, die angewandt werden, kann der Zeitraum, in dem eine gleichmässige und kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt, vorausbestimmt werden und dieser Zeitraum kann auch variiert werden.
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Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung unter einem geringen Druck zusammengepresst wird, dann erhält man ein Dragee, das gelutscht werden kann oder im Mund belassen wird. Eine langsame Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffes, der durch die Mundschleimhäute, d. h. mucosal aufgenommen wird und in den Blutstrom abgegeben wird, wird dadurch erreicht.
Wenn man höhere Drucke anwendet, um das pharmazeutische Präparat zusammenzudrücken, dann kann man eine härtere und langer andauernde pharmazeutische Zusammensetzung herstellen, die für eine rectale oder eine vaginale Verabreichung geeignet ist oder die geeignet ist um in Form von Tabletten geschluckt zu werden«
Die Produkte können ausserdem noch Hilfsstoife enthalten, wie zum Beispiel färbende Mittel, geschmacksgebende Mittel, synthetische Süssstoffe und Konservierungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die erhalten werden, iivdem man das erfindungsgemasse trockene Trägergrundmaterial verwendet, haben eine kontrollierte und langanhaltende Wirksamkeit, sodass therapeutisch wirksame Mittel gleichmässig und kontinuirlich während langer Zeiträume freigesetzt v/erden können, die im Bereich von 1-8 Stunden liegen oder noch, langer dauern. Die Dauer, die Gleichmässigkeit und die Kontinuität der Freigabe des therapeutisch v/irksamen Bestandteiles kann in geeigneter Weise eingestellt werden, irvdem man die relativen Mengen an Hydroxypropyl-methylceliulose und Hydroxypropyl-cellulose variiert und/oder indem man die Oberfläche des Endproduktes verändert. Erfindungsgemasse trockene pharmazeutische Präparate besitzen eine beträchtliche Anpassbarkeit und Möglichkeit sie unterschiedlich zu gestalten, ^e nach der- Art, auf welche sie verabreicht werden sollen
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und der speziellen Eigenschaften des therapeutisch
wirksamen Mittels, das mit dem trockenen Trägergrundmaterial kombiniert werden soll.
In der Folge werden spezielle Ausführungsarten von Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen trockenen pharmazeutischen Präparaten gegeben.
Die Hydroxypropyl-methylcellulose, welche unter dem
Markennamen "Methocel E-50" verkauft wird, hat die folgende chemische Struktur:
CH2OCH3
OCH2CHCHj
OH ->
CH2OH
Die Hydroxypropyl-cellulose, welche unter dem Markennamen "Klucel" im Handel erhältlich ist, hat die folgende chemische Struktur:
OCH2CHCH3
OCH2CHCI3 OH
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Alle Rohmaterialien, einschliesslich der Hydroxypropylmethylcellulose und der Hydroxypropyl-cellulose werden mindestens 24 Stunden lang gelagert und dabei einer relativen Luftfeuchtigkeit von nicht mehr als 40 % ausgesetzt. Die Hydroxypropyl-methylcellulose-Komponenten die unterschiedliche Viscositäten besitzen, werden etwa eine halbe Stunde miteinander vermischt und dann wird die Hydroxypropyl-cellulose zugegeben und man mischt etwa 15 Minuten lang. Die Mischung wird dann auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 % getrocknet und erhält so das trockene Trägergrundmaterial. Die so erhaltene Mischung kann mit Vorteil in einem doppelt ausgekleideten Polyäthylenbeutel gelagert werden, wenn sie nicht sofort verwendet wird.
Sobald man das trockene Trägermaterial hergestellt hat, kann irgendein erwünschter therapeutisch wirksamer Bestandteil und ein schlüpfrig machendes Mittel oder Gleitmittel in ansich bekannter und üblicher Weise zugemischt werden, wobei man das pharmazeutische wirksame Präparat erhält. Diese schliesslich erhaltene Mischung wird dann zusammengepresst, vorzugsweise bei einer Feuchtigkeit von etwa 40 %, wobei man eine geeignete trockene pharmazeutische Formulierung erhält, die dann bei üblicher Zimmertemperatur verpackt und gelagert werden kann.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte trockene Trägermaterial kann zusammen mit einer grossen Vielzahl an therapeutisch wirksamen Mitteln verwendet werden und anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung von speziellen pharmazeutischen Präparaten beschrieben:
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Beispiel 1
Herstellung einer Tablette zur buccal Verabreichung
No. Komponente Gramm
1. Nitroglycerin mit Lactose
im Mischungsverhältnis 1:9 50
2. Hydroxypropylmethy!cellulose
E-50 40
3. Hydroxypropylmethy!cellulose
JS-4M 25
4, Hydroxypropylcellulose 5
5. Stearinsäure (3-fach zusammengepresst)
6. Lactose U.S.P. anh., sprühgetrocknet 47 j
Die pharmazeutischen Präparate der Beispiele 2 bis einschliesslich 13 sind Tabletten zur oralen Verabreichung,
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- 21 Beispiel
Herstellung einer Tablette
Komponente Gramm
Nitroglycerin mit Lactose im Mischungsverhältnis 1:9
Hydroxypropylmethylcellulose E-50 28,6
200
3. Hydroxypropylmethylcellulose
E-4M		 75
4. Hydroxypropylcellulose 25
5. Magnesiumstearat 1,5
6. Syloid 244 2,5
7. Stearinsäure 2,5
Beispiel
Herstellung einer Tablette
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No. Komponente Gramm
1. Theophyllin 105
2. Hydroxypropylrnethy lcellulose
E-50		 200
3. Hydroxypropylmethylcellulose
JS-4M		 60
4. Hydroxypropylcellulose 15
5. Stearinsäure 6
6. Magnesiumstearat 6
7. Syloid 244 3
Beispiel
Hestellung einer Tablette
Komponente
Chinidin-Gluconai
Maisstärke U.S.F,
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Gramm
324 152
3. - 23 -
Akazien-gummi U.S.P.		 3045634
136
4. Hydroxypropylmethylcellulose 225
5. Hydroxypropylmethylcellulose
E-4M		 30
6. Hydroxypropylcellulose 20
7. Carbowax 6000 ¥ 7
8. Kirschengeschmack 16
Beispiel 5
Herstellung einer Tablette
No. Komponente Gramm
1. Oxytetracyclin-dihydrat 162,5
2. Hydroxypropylmethylcellulose
E-50		 110
3. Hydroxypropylmethy!cellulose
E-4M		 70
4. Hydroxypropylcellulose 20
5. Syloid 4
6. Stearinsäure
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- 24 Beispiel
Herstellung einer Tablette
No. Komponente Gramm
1. Nitrofurantoin 100
2. Hydroxypropylmethylcellulose
E-50		 125
3. Hydroxypropylmethylcellulose
Ϊ5-4Μ		 100
4. Hydroxypropylcellulose 25
5. Syloid 1
6. Stearinsäure 5
Beispiel
Herstellung einer Tablette
Komponente
Aminophyllin
Hydroxypropylmethylcellulose E-50
Hydroxypropylmethylcellulose E-4M
Hydroxypropylcellulose
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Gramm
300 80
50 20
Syloid Stearinsäure
3 7
Beispiel
Herstellung einer Tablette Komponente Gramm
No. Ascorbinsäure 100
1. Hydroxypropylmethylcellulose
E-50		 40
2. Hydroxypropylmethylcellulose
E-4M		 25
3. Hydroxypropylcellulose 10
4. Stearinsäure 1
5. Syloid 2
6.
Beispiel 9
Herstellung einer Tablette
Komponente
Gramm
Aspirin U.S.P.* 500
Hydroxypropylmethylcellulose E-50 225 Hydroxypropylmethylcellulose E-4M 30
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4. Hydroxypropylcellulose 20
5. ' Glycine 45
6. Syloid 4,5
* Wenn man Grundmischungen verwendet, die keine erfindungsgemässen Grundmaterialien sind und die mehr als 0,5 % an Feuchtigkeit enthalten, dann kann dies dazu führen, dass das Aspirin verdirbt, und zwar dadurch, dass es kristallisiert oder dass es innerhalb von 90 Tagen zuviel freie Salicylsäure bildet.
Beispiel 10
Herstellung einer Tablette
No. Komponente Gramm
1. Magnesium-hydroxid 486
2. Hydroxypropylmethylcellulose E-50 225
3. Hydroxypropylmethylcellulose E-4M 60
4. HydroxypropyIcellulose 15
5. Akazien-gummi 10
6. Syloid 244 5
7. Stearinsäure 10
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Beispiel
Herstellung einer Tablette
No.
Komponente
Gramm
Dihydroergotamin-methan-sulfonat 2,50
Butylhydroxyanis öl 1,25
Hydroxypropylmethylcellulose E-50 120,00
Hydroxypropylmethylcellulose E-4M 120,00
Hydroxypropy!cellulose 60,00
Syloid 244 2,00
Stearinsäure 4,00
Beispiel 12
Herstellung einer Tablette
No. Komponente E-50 Gramm
1. Dexamethason E~4M 2,34
2. Hydroxypropy Hnethy !cellulose 125,00
3. Hydroxypropylmethylcellulose 100,00
4. Hydroxypropy!cellulose 25,00
5. Syloid 244 3,00
6. Stearinsäure 6,00
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Beispiel
Herstellung einer Tablette
No.
Komponente
Gramm
Kalium-chlorid 250
Hydroxypropylmethylcellulose E-50 240
Hydroxypropylmethylcellulose E-4M 80
Hydroxypropylcellulose ' 80
Carbowax 6000 W 10
Syloid.244 10
Beispiel 14
Herstellung von Pastillen
No. Komponente Gramm
1. Prednisolon 15,75
2. Hydroxypropylmethylcellulose E-50 85
3. Hydroxypropylmethylcellulose E-4M 65
4. Hydroxypropylcellulose 25
5. Syloid 1
6. Stearinsäure 2,5
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Beispiel 15
Herstellung von Pastillen
Komponente
Gramm
Dextrometorphan 25
Hydroxypropylmethylcellulose E-50 85
Hydroxypropylmethylcellulose E-4M 65
Hydroxypropylcellulose 25
Magermilchpulver 25
Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist es klar, dass die fraglichen Ausgangsmaterialien und Wirkstoffe auch in andere Mengenverhältnisse eingesetzt werden können und dass sehr viele Modifizierungen und Aenderungen bei den erfindungsgemässen Trägermaterialien und den daraus hergestellten pharmazeutischen Präparaten möglich sind.
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Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    TISCHER ■ KERN & BREHM
    3Ü4S634
    TISCHER · KERN & BREHM
    Albert-Rosshaupter-Strasse 65 · D 8000 München 70
    Representatives before the European Patent Office Zugelassene Vertreter beim Europäischen Patentamt
    Ihr Zeichen
    Your Ref.
    Unser Zeichen Our Ref.
    Lowey-6818
    H. TiSCHER Dipl.-Ing. W. KERN Dipl.-Ing. H. P. BREHM Dipl.-Chem., Dr. phil. nat.
    Albert-Rosshaupter-Strasse D 8000 München 70
    Telefon (089) 7605520 Telex 05-212284 pats d Telegramme Kernpatent München
    Datum
    Date
    3. Dezember 1980/st
    Hans Lowey
    7 Deerfield Lane
    Mamaroneck, N.Y.
    V. St. A.
    Pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu dessen Herstellung.
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung eines trockenen pharmazeutischen Präparates mit einer kontrollierten, lang
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    ORlGIi-JAL INSPECTED
    andauernden Wirkstoff-freisetzung, welches einen therapeutischen Wirkstoff und ein trockenes Trägermaterial enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) ein trockenes Trägermaterial herstellt, welches
    80 - 9 5 %, bezogen auf das trockene Trägermaterial, an Hydroxypropylmethylcellulose und 20-5 Gew.-%, bezogen auf das trockene Trägermaterial, an Hydroxypropylcellulose enthält,
    (b) dieses Trägermaterial auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 Gew.-% trocknet,
    (c) das trockene Trägermaterial mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines therapeutischen Mittels vermischt, wobei sich eine trockene pharmazeutische Formulierung bildet, und
    (d) diese trockene pharmazeutische Formulierung verpresst und ihr dabei die gewünschte Form verleiht.
    2. Verfahrenjnach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial Hydroxypropyl-methylcellulose enthält, welche in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20 C eine Viskosität im Bereich von 50 - 4000 cPS aufweist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial Hydroxypropylcellulose enthält, welche in Form einer l-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25 C eine Viskosität von 1500 bis 2500 cPS aufweist, oder welche in einer
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    2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25°C eine Viskosität von UOOO bis 6 500 cPS besitzt.
    4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial 40 bis 75 Gew.-% an Hydroxypropyl-methylcellulose enthält, welche in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20°C eine Viskosität von etwa 50 cPS aufweist, und 40 bis 20 Gew.-% an Hydroxypropyl-methylcellulose enthält, welche in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 200C eine Viskosität von etwa 4000 cPS aufweist, und ferner 20 bis 5 Gew.-% an Hydroxypropylcellulose enthält.
    5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial getrockent wird, bis sein Feuchtigkeitsgehalt nicht mehr als 0,5 Gew.-% beträgt.
    6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropyl-methylcellulose und die Hydroxypropylcellulose einer relativen Luftfeuchtigkeit von nicht mehr als 40 % während einer Zeit von 24 Stunden ausgesetzt werden.
    7. Verfahren nachjsinem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene pharmazeutische Präparat in Form von Pastillen, von buccal zu verabreichenden Tabletten, oral zu verabreichenden Tabletten oder Suppositorien vorliegt.
    8. Verfahren zur Herstellung eines trockenen Trägermateriales, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Arbeitsschritte durchführt:
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    (a) 80 - 95 Gew.-% an Hydroxypropylmethylcellulose
    mit 20-5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose vermischt, und
    (b) dieses Trägermaterial auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 Gew.-% trocknet.
    9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial Hydroxypropylmethylcellulose enthält, welche in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 200C eine Viskosität im Bereich von 50 - 4000 cPS aufweist.
    10. Verfahren nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial Hydroxypropylcellulose enthält, welche in einer l-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 2 5 C eine Viskosität im Bereich von 1500 bis 2 500 cPS aufweist, oder in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25°C eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 6500 cPS besitzt.
    11. Verfahren nach einem der Patentansprüche
    8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial die folgenden Bestandteile enthält:
    40-75 Gew.-% an Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 200C eine Viskosität von etwa 50 cPS aufweist,
    40 - 20 Gew.-% an Hydroxypropylmethylcellulose, die in einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 200C eine Viskosität von etwa 4000 cPS besitzt, und 20-5 Gew.-% an Hydroxypropylcellulose.
    12. Verfahren nach einem der Patentansprüche
    8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Träger-
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    material einer Trocknung unterworfen wird, bis sein Feuchtigkeitsgehalt nicht mehr als 0,5 Gew.-% beträgt.
    13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylmethylcellulose und die Hydroxypropylcellulose einer relativen Feuchtigkeit von nicht mehr als 40 % während mindestens 24 Stunden ausgesetzt werden.
    14. Trockenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoff-freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Bestandteile enthält:
    (a) ein trockenes Trägermaterial, das 80-95 Gew.-% an Hydroxypropylmethylcellulose und 20-5 Gew.-% an Hydroxypropylcellulose enthält, wobei dieses Trägermaterial einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 Gew.-% aufweist, und
    (b) einen therapeutisch wirkenden,Bestandteil, beispielsweise in einer Menge von bis zu 600 mg.
    15. Pharmazeutische Formulierung nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Suppositorien vorliegt und den pharmazeutischen Wirkstoff in einer Menge von bis zu 1200 mg enthält.
    16. Pharmazeutische Formulierung nach Patentanspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge an einem pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittel oder schlüpfrig machenden Mittel enthält.
    17. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Patentansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial eine Hydroxypropylmethylcellulose enthält, die in Form einer l-%igen wässrigen Lösung bei
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    einer Temperatur von 20 C eine Viskosität im Bereich von 50 bis 4000 cPS aufweist.
    18. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Patentansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial Hydroxypropylcellulose enthält, welche in Form einer l-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25°C eine Viskosität im Bereich von 1500 bis 2 500 cPS aufweist, oder welche in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25°C eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 6500 cPS besitzt.
    19. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Patentansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial die folgenden Bestandteile enthält:
    40 - 75 Gew.-% an Hydroxypropylmethylcellulose, die in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20 C eine Viskosität von etwa 50 cPS aufweist,
    40 - 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, die in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 200C eine Viskosität von etwa 4000 cPS besitzt, 20-5 Gew.-% an Hydroxypropylcellulose.
    20. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Patentansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das trockene Trägermaterial einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 0,5 % aufweist.
    21. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Patentansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylmethylcellulose und die Hydroxypropylcellulose einer relativen Feuchtigkeit von nicht mehr als 40 % während mindestens 24 Stunden ausgesetzt sind.
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    22. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Patentansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung in Form von Pastillen, von buccal zu verabreichenden Tabletten, von oral zu verabreichenden Tabletten oder Suppositorien vorliegt.
    23. Trockenes Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, dass es 80 bis 95 Gew.-% an Hydroxypropylmethylcellulose und 20 bis 5 Gew.-% an Hydroxypropylcellulose enthält, und dass es einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1 Gew.-% aufweist.
    24. Trockenes Trägermaterial nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Hydroxypropylmethylcellulose enthält, die in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20 C eine Viskosität im Bereich von 50 bis 4000 cPS aufweist.
    25. Trockenes Trägermaterial nach Patentanspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass es Hydroxypropylcellulose enthält, die in Form einer l-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25 C eine Viskosität im Bereich von 1500 bis 2500 cPS aufweist, oder die in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 25 C eine Viskosität im Bereich von 4000 bis 6 500 cPS besitzt.
    26. Trockenes Trägermaterial nach einem der Patentansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Bestandteile enthält:
    40-75 Gew.-% an einer Hydroxypropylmethylcellulose, die in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur von 20 C eine Viskosität von etwa 5OcPS aufweist,
    40 - 20 Gew.-% an einer Hydroxypropylmethylcellulose, die in Form einer 2-%igen wässrigen Lösung bei einer Temperatur
    13002A/0856
    von 200C eine Viskosität von etwa 4000 cPS besitzt, und
    20-5 Gew.-% an Hydroxypropylcellulose.
    27. Trockenes Trägermaterial nach einem der Patentansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Gesamtgehalt an Feuchtigkeit von weniger als 0,5 % aufweist.
    28. Trockenes Trägermaterial nach einem der Patentansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die
    Hydroxypropylmethylcellulose und die Hydroxypropylcellulose
    einer relativen Luftfeuchtigkeit von nicht mehr als 40 % während mindestens 24 Stunden ausgesetzt werden.
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