DE3036449A1 - Verfahren zur herstellung einer mischzusammensetzung mit geregelter freisetzung einer physiologisch aktiven substanz - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer mischzusammensetzung mit geregelter freisetzung einer physiologisch aktiven substanzInfo
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Description
3036U9
• Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8
8000 MÖNCHEN 40
Case N-1-17-1 Wd/Wd
Japan Atomic Energy Research Institute
2-2-2 Uchisaiwaicho, Chiyoda-ku Tokyo, Japan
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER MISCHZUSAMMENSETZUNG MIT GEREGELTER FREISETZUNG
EINER PHYSIOLOGISCH AKTIVEN SUBSTANZ
130016/081 7
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Mischzusammensetzung ("composite"), die eine
physiologisch aktive Substanz enthält. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung
einer Mischzusammensetzung mit einer physiologisch aktiven Substanz, wobei die Zusammensetzung die Eigenschaft
der Freisetzung dieser Substanz in geregelten Dosen besitzt (nachfolgend bezeichnet als "eine Mischzusammensetzung mit f
geregelter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz").}
Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung
vorgeschlagen worden, welches die Eigenschaft der Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz in
geregelten Dosen besitzt und welches umfaßt: Inkontaktbringen eines polymerisierbaren Monomeren und der physiologisch aktiven Substanz,Bestrahlen mit Licht oder einer ionisierenden
Strahlung, um das Monomer zu polymerisieren (japanische Patentanmeldung 27 109/78).* Auf der Grundlage dieser Erfindung
wurde weiterhin eine Reihe von Erfindungen bezüglich eines Verfahrens zur Herstellung einer -Polymerzusammensetzung mit
den gleichen Eigenschaften gemacht, welches umfaßt: Eintauche oder Einspritzen einer Mischung eines oder mehrerer Monomere,
welche bei niedrigen Temperaturen glasartig werdenund eine Substanz mit hohem Molekulargewicht sowie eine physiologisch
aktive Substanz umfaßt, in ein Medium, um die Mischung in eine Kugelstruktur zu bringen,und Bestrahlen mit Licht oder
einer ionisierenden Strahlung (Japan. Patentanmeldung 51 239/ 78). Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung einer
Polymerzusammensetzung vorgeschlagen, bei welchem die Eluierungsmenge der physiologisch aktiven Substanz durch
den pH-Wert geregelt wird, welches das Bestrahlen einer gleichförmigen Mischung eines innerhalb eines bestimmten
pH-Wert-Bereichs löslichen Polymeren, eines ' - .-
polymerisierbaren Monomeren und der physiologisch aktiven Sub-
stanz mit Licht oder ionisierender Strahlung umfaßt, um das Monomer zu polymerisieren (japan. Patentanmeldung 105 306/78).
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung
mit den gleichen Eigenschaften entwickelt,
vitrificable
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welches umfaßt: Mischen eines polymerisierbaren Monomeren
j und einer physiologisch aktiven Substanz in An- oder Abwesenj heit einer kristallisierbaren Substanz, Zugabe eines Adsorption^·
ί 5iuittels und Betrahlen mit Licht oder einer ionisierenden Strah4
lung (japan. Patentanmeldung 106 097/78)* !
j Schließlich wurde ein Verfahren zur Herstellung einer Polymerj zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein Antitumormittel
J enthält und die Eigenschaft der Freisetzung dieses Mittels in logeregelten Dosen besitzt ,und welches umfaßt: Mischen eines
polymerisierbaren Monomeren mit zwei oder mehr Antitumormitteln oder ein oder mehr Antitumormitteln und einer Substanz;
die die Antitumorwirkung fördert und Bestrahlen der Mischung mit Licht oder einer ionisierenden Strahlung (Japan. Patentanmeldung
146 411/78).
Im Falle, daß zwei oder mehr Arten an Antitumormitteln in einer einzigen Matrix gleichzeitig enthalten sind und diese
eluiert werden (Japan* Patentanmeldung 146 411/78) erfolgt
20im allgemeinen - wie z» B. in Fig. 1 dargestellt - die
Eluierung jedes Antitumormittels simultan, obwohl dies je nach Art des Antitumormittels etwas variiert.
Ist in einer Matrix ein Antitumormittel enthalten, erreicht dessen Eluierung zu einer bestimmten Zeit den Sättigungspunkt
25und ist daher zur geregelten Dosierung..ungeeignet.
Diese Tendenz ist nicht auf Antitumormittel beschränkt, sondern ist allen physiologisch aktiven Substanzen eigen» Auch im
Falle des gleichzeitigen Vermischens eines Adsorptionsmittels, einer physiologisch aktiven Substanz· und eines polymerisier-30baren
Vinylmonomeren (wobei diese nach dem Dispergieren einer Bestrahlung zur Einleitung der Polymerisation ausgesetzt werden,
um eine Matrix mit geregelter Freisetzung herzustellen, vergl.
Japan. Patentanmeldung 106 097/78) wird nichts weiter bewirkt j als eine Verlängerung der geregelten Dosierungszeit, wobei
'die Freisetzungskurve der physiologisch aktiven Substanz in
Übereinstimmung mit Fig. 1 ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer Mischzusammensetzung mit
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geregelter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz,
die frei von den oben beschriebenden Nachteilen ist und die eine Art von physiologisch aktiver Substanz in mehreren Stufen
eluiert oder die zwei oder mehr Arten einer physiologisch aktiven Substanz zeitversetzt eluiert.. Aufgabe der Erfindung
ist es insbesondere, die Wirksamkeit einer physiologisch aktiven Substanz - im Falle der Verwendung nur einer Art zu
verlängern bzw, - im Falle der Verwendung von zwei oder mehr Arten - die Wirksamkeit jeder physiologisch aktiven
Substanz zeitversetzt eintreten zu lassen, wie es durch die Eluierungskurven in den Fig. 2 und 3 dargestellt wird.
Bei Forschungsarbeiten wurde gefunden, daß man eine solche
15Eluierung durch doppelten oder dreifachen Einschluß ("containment")
erhält, indem man Adsorptionsmittel mit unterschiedlicher Adsorptionsfähigkeit und Polymer-Matrices mit unterschiedlicher
hydrophiler Natur in angemessener Weise kombiniert, um den Mitteln eine geregelte Freisetzung zu verleihen,
^wie sie in den Eluierungskurven der Fig.« 2 und 3 dargestellt
sind. Auf dieser Grundlage wurde erfindunsgemäß ein Verfahren
zur Herstellung einer Mischzusammensetzung mit der Eigenschaft der entsprechend geregelten Freisetzung einer physiologisch
aktiven Substanz geschaffen, welches umfaßt:
25Adsorption von zunächst 0,1 - 50 Gew.-Teilen einer Art
physiologisch aktiver Substanz auf 0,1 λΊΟ Gew,.-Teile einer (1
Art von anorganischem Adsorptionsmittel, Zugabe von 0,1 - 50 Gew.-Teilen der gleichen oder einer anderen Art physiologisch
aktiver Substanz zu dem so gebildeten, die physiologisch aktive
J50 Substanz enthaltenden Adsorptionsmittel, Dispergieren :"
und Mischen von diesen, Dispergieren der erhaltenen Mischung in 1,0 - 80 Gew,.-Teilen an polymerisierbaren Vinylmonomeren,
die 0-50 % einer synthetischen Substanz mit hohem Molekularj gewicht enthält und bei einer Temperatur von unter - 20 C
!polymerisierbar ist, und - nachdem die gewünschte/f5?feii?haltei|
IJb I
wurde - Bestrahlen der erhaltenen Dispersion mit einer ionisierenden
Strahlung bei einer Temperatur von - 20 bis - 100° C
zum Zwecke der Polymerisation, Weiterhin wurde ein Verfahren
zur Herstellung einer Mischzusammensetzung mit geregelter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz geschaffen,
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welches umfaßt: Dispergieren und Mischen von 0,1 bis 10 Gew.
Teilen eines polymerisierbaren Vinylmonomeren, das 0-50 % einer synthetischen Substanz mit hohem Molekulargewicht
enthält, mit 0,1 - 50 Gew...-Teilen einer^Art einer physiologiscjh
aktiven Substanz Bestrahlen der erhaltenen Mischung mit einer j ionisierenden Strahlung, um das Monomer zu polymerisieren, j
Mahlen des erhaltenen Polymers zu 10/^2000 jum, Zugabe von
0,1 - 50 Gew,-Teilen der gleichen oder einer anderen Art einer physiologisch aktiven Substanz sowie 5-30 Gew.,-Teilen
eines polymerisier'baren Vinylmonomeren, das 0 - 50 % einer synthetischen Substanz mit hohem Molekulargewicht enthält,
zu 10 Gew.-Teilen des erhaltenen, gemahlenen Produkts, .
' ,stabille
Dispergieren und Mischen sowie - nachdem die gewünschte Form | erhalten wurde - Bestrahlen der erhaltenen Mischung mit einer j
ionisierenden Strahlung bei einer Temperatur von -20^ zum
Zwecke der Polymerisation.
Jede der Zeichnungen ist eine graphische Darstellung der Eluierungskurve der physiologisch aktiven Substanz in einer
Zusammensetzung mit der Eigenschaft geregelter Freisetzung, bei welcher die Abscisse die Anzahl der Tage und die Ordinate
die Menge an eluierter physiologisch aktiver Substanz anzeigt.
Fig.. 1 zeigt die Eluierung jedes Antitumormittels in der
Depotzusammensetzung nach dem Stand der Technik,, welche verschiedene Arten von Antitumormitteln enthält» Die Eluierun;
jedes Antitumormittels erfolgt fast zur gleichen Zeit.
Fig. 2 zeigt die Eluierung einer Art von physiologsch aktiver
Substanz in einer Depotzusammensetzung entsprechend der vor- \ liegenden Erfindung". Die Matrix wurde so eingestellt, daß
j die Eluierung von A2 als zweiter Schritt beginnt, wenn die
j Eluierung von A. im ersten Schritt den Sättigungspunkt er-
! reicht hat.
j Fig. 3 zeigt die Eluierung verschiedener Arten physiologisch aktiver Substanzen in einer erfindungsgemäßen Depotzusammensetzung.
A, B und C bezeichnen verschiedene physiologisch aktive Substanasia.
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Fig. 4 zeigt die Eluierung von Insulin nach Beispiel 1.
Fig. 5 zeigt die Eluierung von 5-Fluoruracil nach Beispiel 2. |
Fig. 6 zeigt die Eluierung von Mitomycin, 5-Fluoruracil und
Ϊ Adryamycin nach Beispiel 3.
A = Mitomycin C
B s 5-Fluoruracil
C = Adryamycin
B s 5-Fluoruracil
C = Adryamycin
Zu anorganischen Adsorptionsmitteln, die erfindungsgemäß zur Adsorption einer physiologisch aktiven Substanz verwendet
werden können, zählen: Silikagel, Kaolin, Aktivkohle, Molekularsiebe, Kanumaerde und dergl.
Es folgen Beispiele physiologisch aktiver Substanzen, welche erfindungsgemäß verwendet werden können:
Bleomycinhydrochlorid, Mitomycin C, Carbazilchinon, Romustin,
Ifosfamid, Thioinosin, Cy.tarabin, Fluoruracil, 1-(2-Tetrahydr
furyl)-5-fluoruracil f Mitotan, Chlorambucil, Dibrom-Mannit,
Thiotepa, Cyclophosphamid, Acetylcholin, Noradrenalin, Serotanin, Callicrein, Gastrin, Sektretin, Adrenalin, Insulin,
Glucagon, Betamethason, Indomethacin, ACTH, Wachtsumshorrnon,
Gonadotrop-Hormon, Oxytocin, Vasopressin, Thyroxin, Testikularhormon,
Ovarhormon, Luteinhormon, Adrenocoricotrop-Hormon, Prostagladin, Antihistamine, Mittel gegen Hypertonie,
Vasodilatoren, Vasoprotektoren, magenstärkende und verdauungsfordernde
Mittel, Mittel gegen Diarrhöe und intestinale
Absorptionsmittel, empfängnisverhütende Mittel, antiseptische und Desinfektionsmittel für die Haut, Mittel gegen
Dermatozoonosis, antiphlogistische Mittel, Vitamine, verschiedene Enzyme, Vaccine, Amöbizide, Interferon anregende
Substanzen, Antihelmintika, Fisch-Arzneimittel, landwirt-
schaftliche Wirkstoffe,Auxin, Gibberelin, Cytokimxn,
Absinthsäure, Insektenpheromon und dergl.
Erfindungsgemäß geeigente Monomere sind solche, die bei niedrigeren Temperaturen glasartig werden+und umfassen:
+) erstarren
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Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxäthylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat,
Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat,
Hydroxybutylacrylat, Triäthylenglykoldiacrylat., Polyäthylenglykol-(200)-dimethacrylat,
Polyäthy_lenglykol (-AOO)-diraethacrylat,
Polyäthylenglykol- (600) -dimethacrylat, Diäthylenglykcfldiacrylat,
Diäthylenglykoldimethacrylat,Triäthylglykoldimethacrylat,
Polyäthylenglykol-(200)-diacrylat, Polyäthylenglykol-(AOO)-diacrylat,
Polyäthylenglykol-(600)-diacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat,
Trimethyloläthantrimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, Triraethyloläthantriacrylat,
Glycidy.lmethacrylat etc.
Synthetische Substanzen (Kunststoffe) mit hohem Molekulargewicht,
die in dem polymerisierbaren Monomer erfindungsgemäß enthalten sein können, sind z* B,;
Polystyrol, Vinylacetat-Harz, Polymethylmethacrylat,
Polyvinylpyrrolidon,Styrol/ Methylmethacrylat-Mischpolymer,
Methylacrylat/Methacrylsäure-Mischpolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin/Methylacrylat/Methacrylsäure-Mischpolymer,
Methylacrylat/Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Mischpolymer,
Polyvinylalkohol, Essigsaure-Zellulosephthalat, Zelluloseacetat , Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Mischpolymer,
Styrol/Maleinsäure-Mischpolymer, Hydroxypropyl-Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyäthylmethylzellulose,
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Methyl Zellulose etc.
Die Polymerisation des polymerisierbaren Vinylmonomeren erfolgt
erfindungsgemäß im allgemeinen zweckmäßig bei - 20° bis - 100° C, vorzugsweise bei - 780C,. Die optimale Bestrahlungs- \
dosis der ionisierenden Strahlung beträgt 1 χ 10"1 bis
3 χ 10 R, vorzugsweise 1,5 x 10DR.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der
vorliegenden Erfindung.
Der Eluierungsversuch des Antitumormittels aus der Polymerzusammensetzung^in
vitro erhalten, wurde unter Verwendung von
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1000 ml eines Mediums (gewöhnlich Wasser) bei einer Korbrotation
von 100 UpM und eil
chend USP XIX durchgeführt.
chend USP XIX durchgeführt.
rotation von 100 UpM und einer Temperatur von 37 C entspre-
Insulin (in gelöstem Zustand) wurde von 0,3 g Aktivkohle einer
Teilchengröße von 100 pm adsorbiert und dehydratisiert, um
eine Mischzusammensetzung zu erhalten., Dann wurden 0,6 g
ioGlycidylmethacrylat, das 100 mg Insulin enthielt, und
10 % Polystyrol der Mischzusammensetzung zugegeben und dispergiert.
Danach wurde mit Röntgenstrahlen von 60βο in einer
Dosis von 5 x 105 R/Std. bei einer Temperatur von - 78°C
2 Stunden in einem Vakuum bestrahlt. Die so erhaltene Matrix war eine zylindrische Kapsel mit flachem Boden von 14 mm
Durchmesser.
Die Eluierung des Insulin aus der Kapsel wurde über einen langen Zeitraum aufrecht erhalten, wie in Fig* k dargestellt
wird.. Basis der Eluierungsmengenangabe ist 100 % für 2oo mg eingesetztem Insulin.
200 mg 5-Fluoruracil und 0,3 g Trimethylolpropantrimethacrylat
wurden dispergiert und gemischt und anschließend"mit einer
Dosis von 5 x 105 R/Std, bei - 78°C 1 Stunde unter Vakuum
bestrahlt+ Die so erhaltene Mischzusammensetzung wurde zu
Teilchen von 500 - 1000 ^m gemahlen, 0,5g Diäthylenglykoldimethacrylat,
das 200 mg 5-«Flurouracil enthielt und 10 % Polymethylmethacrylat wurden zu der gemahlenen Zusammensetzung
zugegeben, dispergiert und gemischt und danach mit einer Dosis von 5 x 105 R/Std, bei - 780C 2 Stunden unter Vakuum betrahlt,
wobei die gewünschte Form erhalten wurde.
Die schließlich erhaltene Zusammensetzung war ein stabförmiges Grundgefüge (Matrix) von 5 mm Durchmesser. Das Ergebnis des
„c Eluierungsversuchs wird in Fig., 5 dargestellt.. Die Basis der
Eluierungsmengenangabe ist 100 % für AOO mg eingesetztem Antitumormittel.
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100 mg 5-Fluoruracil und 0,3 g Neopentylglykoldimethacrylat
wurden dispergiert und gemischt und mit einer Dosis von 5 χ 105 R/Std, bei - 78 0C 1 Stunde lang unter Vakuum bestrahlt,
um eine Mischzusammensetzung herzustellen. Die Zusammensetzung wurde zu Teilchen von 500 - 1000 um
zermahlen.
Andererseits wurden 50 mg Adryamycin und 0,3 g 90%iges Glycidylmethacrylat
mit 10 % Polystyrol dispergiert und gemischt,
j und es wurde in gleicher Weise wie oben beschrieben eine t
Mischzusammensetzung hergestellt und zu Teilchen von 500 -1000
pm gemahlen.
Diese zwei Typen einer gemahlenen Mischzusammensetzung wurden
j zu 50 mg Mitomycin C und 90 % Diäthylenglykoldimethacrylat
mit 10 % Polymethylmethacrylat zugegeben, dispergiert und gej mischt und mit einer Dosis von 5 χ ΙΟ·3 R/Std» bei - 78° C 2
Stunden lang unter Vakuum bestrahlt,
J20 Die so erhaltene Mischzusammensetzung war eine zylindrische
Kapsel mit flachem Boden von 20 mm Durchmesser.» Das Ergebnis des Eluierungsversuchs Ximrde in Fig.. 6 dargestellt
Die Basis der Eluierungsmengenangabe ist 100 % für die Menge j jedes eingesetzten Antitumormittels.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Mischzusammensetzung
mit geregelter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, welches die folgenden Schritte umfaßt:
Zugabe einer physiologisch aktiven Substanz zu einem eine physiologisch aktive Substanz enthaltenden Adsorptionsmittel,
das vorher durch Adsorption der gleichen
oder einer anderen physiologisch aktiven Substanz auf
einem anorganischen Adsorptionsmittel hergestellt worden ist und Dispergieren und Mischen;
Dispergieren der enhaltenen Mischung in einem polymerisierbaren Vinylmonomer, das 0 - 50 % einer synthetischen
Substanz mit hohem Molekulargewicht enthält, welches bei einer Temperatur von weniger als -20 C polymerisierbar
ist;
Bestrahlen der erhaltenen Dispersion mit einer ionisierenjden
Strahlung bei einer Temperatur von -20 bis -100 C zum Zwecke der Polymerisation, nachdem die gewünschte
Form erhalten wurde.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das die physiologisch aktive Substanz enthaltende Adsorptionsmittel
eine Mischung aus zwei oder mehr Arten von anorganischen Adsorptionsmitteln ist, wobei von
jedem der Adsorptionsmittel eine andere physiologisch aktive Substanz adsorbiert wurde.
3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet,
daß,die physiologisch aktive Substanz in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-Teilen zu einem eine physiologisch aktive
Substanz enthaltenden Adsorptionsmittel zugegeben Ttfird,
vorher hergestellt durch Adsorption von 0,1 - 50 Gew.-Teilen der gleichen oder einer anderen physiologisch
aktiven Substanz auf 0,1 - 10 Gew.-Teilen eines anorganischen Adsorptionsmittels, und man dispergiert und mischt,
worauf die erhaltene Mischung in 1 - 80 Gew.-Teilen des Vinylmonomeren dispergiert wird.
8
ORIGINAL iisiSPECTED
4. Verfahren zur Herstellung einer Mischzusammensetzung mit geregelter Freisetzung einer physiologisch aktiven
Substanz,welches die folgenden Schritte umfaßt:
Dispergieraiund Mischen eines polymerisierbaren Vinylmonomeren,
das 0 - 50 % einer synthetischen Substanz mit hohem Molekulargewicht enthält und einer physiologisc
aktiven Substanz;
Bestrahlen der erhaltenen Mischung mit einer ionisierende Strahlung zum Zwecke der Polymerisation des Vinylmonomeren;
Mahlen des erhaltenen Polymeren zu einer Teilchengröße von 10 - 2000 yum;
Zugabe der gleichen oder einer anderen physiologisch is aktiven Substanz und eines polymerisierbaren Vinylmonomern,
das 0 - 50 % einer synthetischen Substanz mit hohem Molekulargewicht enthält, zu dem erhaltenen
gemahlenen Produkt, Dispergieren und Mischen; Bestrahlen der Mischung mit einer ionisierenden Strahlung
bei einer Temperatur von - 20 bis - 100 C zum Zwecke der Polymerisation, nachdem die gewünschte Form erhalten
wurde.
5. Verfahren nach Anspruch A, dadurch gekennzeichnet,
daß das gemahlene Produkt eine Mischung aus zwei oder
mehr Arten eines gemahlenen Produktes darstellt, von welchen jedes eine andere physiologisch aktive
Substanz enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 4-5, dadurch gekennzeichnet,
daß 0,1 - 10 Gew.-Teile der polymerisierbaren Substanz und 0,1 - 50 Gew.-Teile der physiologisch aktiven
Substanz dispergiert und vermischt werden und zum Zwecke der Polymerisiation mit einer ionisierenden
Strahlung bestrahlt werden, das erhaltene Polymer zu einer Teilchengröße von 10 - 2000 ^m gemahlen
und 0,1 - 50 Gew.-Teile der gleichen oder einer anderen physiologisch aktiven Substanz und 5-30 Gew.-Teile
des polymerisierbaren Vinylmonomeren zu 10 Gew., -Teilen
des gemahlenen Produktes zugegeben werden.
130016/0817
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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