DE3021958A1 - 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Es ist bereits bekannt, daß 1,4-Dihydropyridinderivate Kreislauf-beeinflussende Eigenschaften aufweisen. So ist z. B. der 2,6-Dimethyl-4-(2´-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester (Nifedipin, vergl. DT-PS 16 07 827) als Verbindung bekannt, die coronarvasodilatierende Wirkung besitzt.
1,4-Dihydropyridine, die in 4-Stellung einen Arylalkyl- oder Aryloxyalkylrest tragen, sind bisher nicht beschrieben. Die Erfindung betrifft daher neue 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I
in der R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten, R[hoch]3 für H, Methyl oder einen Phenylrest und R[hoch]4 für einen Phenyl- oder Phenoxyrest steht, die ggfs. 1 oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Methyl oder Methoxy tragen.
Die neuen Verbindungen besitzen Kreislauf-beeinflussende Eigenschaften, insbesondere erweitern sie die Coronargefäße und senken den Blutdruck.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise dadurch erfolgen, daß man
A einen Aldehyd der Formel II
in der R[hoch]3 und R[hoch]4 die o. a. Bedeutung besitzt, mit Ammoniak und einem Acetessigester der Formel III
in der R[hoch]1 die o. a. Bedeutung besitzt oder mit einem Enaminoester der Formel IV
in der R[hoch]1 die o. a. Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
B Yliden-Verbindungen der Formel V
in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 die o. a. Bedeutungen besitzen, mit einem Enaminoester der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
Als organisches Lösungsmittel kann Alkohol, Dioxan, Eisessig, Essigester, Dimethylformamid oder Acetonitrit genommen werden. Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich zwischen 20°C und 150°C variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die verwendbaren Ausgangsstoffe sind meistens bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Als Beispiele für Aldehyde der Formel II seien genannt:
2(3-Methoxyphenyl)-propionaldehyd, 2-(4´-Methoxyphenyl)-propionaldehyd, 2-(3´, 4´-Dimethoxyphenyl)-propionaldehyd, 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd, 2-(4-Chlorphenyl)-propionaldehyd, 2-(2´-Chlorphenyl)-propionaldehyd, 2-Chlorphenylacetataldehyd, 4-Chlorphenylacetaldehyd, 2-(3-Nitrophenyl)-propionaldehyd, Diphenylacetaldehyd, 2,6-Dimethoxyphenoxyacetaldehyd, 2,6-Dichlorphenoxyacetaldehyd.
Als Acetessigsäureester eignen sich für diese Umsetzung z. B.: Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure sec. Butylester, Acetessigsäureisobutylester.
Die für die Umsetzung geeigneten Enaminoester der Formel IV erhält man aus den entsprechenden Acetessigestern der Formel III durch Umsetzen mit Ammoniak.
Im folgenden sei die Erfindung anhand einiger Beispiele zur Herstellung der neuen Dihydropyridin-Derivate erläutert:
Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicorbansäuredimethylester
16,4 g 2-(3-Methoxyphenyl)-propionaldehyd, 23,2 g Acetessigsäuremethylester und 2,1 ml NH[tief]3 (33%ig) werden in 50 cm[hoch]3 Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das Produkt aus. Zur Reinigung wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 26,7 g (75%)
Schmelzpunkt: 145-147°C
In analoger Weise werden erhalten:
2,6-Dimethyl-4-[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäurediisopropylester
2,6-Dimethyl-4-[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäuredibutylester
2,6-Dimethyl-4-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäurediethylester
2,6-Dimethyl-4-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäuredipropylester
2,6-Dimethyl-4-[1-(3-nitrophenyl)ethyl]-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäuredimethylester
Beispiel 2
2,6-Dimethyl-4-(2´chlorphenylmethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester
15,4 g 2-Chlorphenylacetaldehyd und 23 g kleines Beta-Aminocrotonsäuremethylester werden in 50 ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten fällt das Produkt aus. Man kristallisiert aus Methanol um.
Ausbeute: 21g (60 %)
Schmelzpunkt: 178°C - 179°C
In analoger Weise erhält man:
2,6-Dimethyl-4-(2´chlorphenylmethyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäurediisopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3´4´-dimethoxyphenyl)methyl-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäuredimethylester
2,6-Dimethyl-4-(3´4´-dimethoxyphenyl)methyl-1,4-dihydrophyridin-
3,5-dicarbonsäuredipropylester
Beispiel 3
2,6-Dimethyl-4-(4´-Methoxyphenylmethyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester.
24,8 g 2-(4´-Methoxyphenyl)ethylidenacetessigsäuremethylester und 14,3 g kleines Beta-Aminocrotonsäureisopropylester werden in 100 cm[hoch]3 Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Produkt abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18.6 g (50%)
Schmelzpunkt: 163°C-165°C
In analoger Weise erhält man:
2,6-Dimethyl-4-(3´4´-Dimethoxyphenylmethyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-isopropylester
Beispiel 4
2,6-Dimethyl-4-diphenylmethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester
9,6 g Diphenylacetaldehyd und 26 g kleines Beta-Aminocrotansäureethylester werden 8 Stunden in 50cm[hoch]3 Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten fällt das Produkt aus. Man wäscht mit Ether und kristallisiert aus Ethanol um.
Ausbeute: 10,4g (25%)
Schmelzpunkt 140°C
Beispiel 5
2,6-Dimethyl-4-(2´6´-dimethylphenoxymethyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäurediethylester
16,4g 2,6-Dimethylphenoxyacetaldehyd und 26g kleines Beta-Aminocrotonsäureethylester werden in 50 cm[hoch]3 Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten fällt das Produkt aus und wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 31,3g (55%)
Schmelzpunkt: 106°C - 107°C
In analoger Weise erhält man:
2,6-Dimethyl-4-(2´6´-dichlorphenoxymethyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarbonsäuredimethylester
Claims (3)
1. 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I
in der R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten, R[hoch]3 für H, Methyl oder einen Phenylrest und R[hoch]4 für einen Phenyl- oder Phenoxyrest steht, die ggfs. 1 oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Methyl oder Methoxy tragen.
2. Verfahren zur Herstellung der 1,4-Dihydropyridinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
A einen Aldehyd der Formel II
in der R[hoch]3 und R[hoch]4 die o. a. Bedeutung besitzt, mit Ammoniak und einem Acetessigester der Formel III
in der R[hoch]1 die o. a. Bedeutung besitzt oder mit einem Enaminoester der Formel IV
in der R[hoch]1 die o. a. Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
B Yliden-Verbindungen der Formel V
in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 die o. a. Bedeutungen besitzen, mit einem Enaminoester der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1,4-Dihydropyridin-Derivaten gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen
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