DE2925926C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine wäßrige Zusammensetzung
zur Remineralisierung von Zahnschmelz gemäß den
voranstehenden Ansprüchen.
Es ist bekannt, daß Karies mit sogenannten "weißen Flecken"
beginnt, d. h. entmineralisierten Stellen unter dem intakten
Zahnschmelz. Wenn diese Stellen unbeachtet bleiben, kann der
Zahnschmelz über solchen weißen Stellen zusammenfallen, was
zu Löchern und einer nachfolgenden Zerstörung der Zahnstruktur
führt.
Um eine Entmineralisierung aufzuhalten oder die "weißen
Flecken" tatsächlich wieder zu mineralisieren, wurden verschiedene
Zusammensetzungen vorgeschlagen. Zum Beispiel ist
in der US-PS 36 79 360 die Ablagerung von Calciumphosphat aus
einem Gel auf die Zahnoberfläche beschrieben. Diese erreicht
jedoch nicht die Stellen unter der Oberfläche, wo die Entmineralisierung
beginnt. Wegen der Schwierigkeit, sowohl
Calcium- als auch Phosphationen ohne Fällung von Calciumphosphat
zur Verfügung zu halten, wurden Zwei-Komponentenzusammensetzungen
vorgeschlagen, bei denen eine Calciumkomponente
und eine Phosphatkomponente nacheinander auf die
Mundhöhle angewandt werden, vgl. die GB-PS 14 08 922 und die
GB-PS 14 52 125, oder kurz vor dieser Anwendung zusammengemischt
werden, um ein System mit temporärer Beständigkeit zu bilden,
vgl. die US-PS 40 80 440 und die GB-PS 15 09 977. Eine weitere
vorübergehend beständige Lösung ist in der US-PS 40 97 588
beschrieben. Aber auch diese Lösung ist im wesentlichen
nicht beständig, so daß eine Ausfällung auftreten kann,
insbesondere wenn Fluoridionen vorhanden sind.
Ferner sind aus der DE-OS 22 55 177 zahnsteinverhindernde
Zubereitungen mit Polyaminpolyphosphonaten
wie Diaminotetramethylenphosphonsäure-Verbindungen bekannt,
die eine Kern- oder Keimbildung verhindern. Diese
Präparate sind ebenfalls nicht hinreichend stabil und
hindern nicht die Ausfällung unter Bildung großer unlöslicher
Apatitkristalle.
Die Erfindung stellt eine beständige wäßrige Remineralisierungslösung
zur Verfügung, die in Form eines Mundspülmittels
hergestellt und auch in andere Zusammensetzungen
für die Zahnbehandlung eingearbeitet werden kann, z. B. in
Zahncreme oder -gel, Mundsprays, Tabletten, kaubare
Tabletten oder Pastillen.
Diese beständige Zusammensetzung enthält gelöst in Wasser
eine Quelle für Calciumionen und eine Quelle für Phosphationen
in ausreichender Menge, um eine Remineralisierung des
Zahnschmelzes zu bewirken, eine Verbindung, die Fluoridionen
gegen Karies zur Verfügung stellt, und ein die Kernbildung
verhinderndes Mittel aus der Gruppe der folgenden Säuren
oder ihren oralen annehmbaren wasserlöslichen Salzen:
Diamintetramethylenphosphonsäuren der Formel
(M2O3PH2C)2N(CH2) n N(CH2PO3M2)2,
in der n eine ganze Zahl
von 1 bis 10 bedeutet, Phosphonessigsäure oder deren Salze
der Formel M2O3PCH2COOM, Peroxydiphosphate der Formel M4P2O8
oder Oligomere der Formel
wobei M Wasserstoff oder ein oral annehmbares Kation ist,
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, die
Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, Y mindestens eine der
hydrophilen Gruppen -COOM, -CONH2 oder -CH2OH bedeutet,
X mindestens eine der hydrophoben Gruppen -CN, -COOR, -COOR5OR,
-CONHR oder -COONHR5COR darstellt, wobei R eine C1-8-Alkylgruppe
ist, R5 eine C1-4-Alkylengruppe bedeutet, a = 0 bis 7
und a + b etwa 4 bis 15 ist und die Lösung einen pH-Wert von
etwa 5 bis etwa 9 hat.
Die gegen eine Kernbildung wirkenden, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten
Mittel verhindern wirksam die Bildung von Ausfällungen
aus den Calcium- und Phosphationen der Lösung,
insbesondere auch, wenn Fluoridionen vorhanden sind. Wie im
Ciba Foundation Symposium, "Hard Tissue Growth, Repair and
Remineralization" (Elsevier), Associated Scientific Publishers,
New York, 1973, und in der Arbeit von Francis und Mitarbeitern
in "Chemical Agents in the Control of Calcification Processes
in Biological Systems" (1973), Seite 57 bis 83, insbesondere Seiten 75
bis 78 beschrieben ist, adsorbiert sich ein gegen Kernbildung
wirksames Mittel (z. B. ein Diphosphonat) in ausreichender Menge
bei einem physiologischen pH-Wert auf einem kugelförmigen
Teilchen aus Hydroxyapatit, während dieses sich bildet,
und blockiert damit vollständig das Kristallwachstum. Auf
diese Weise wird die Bildung großer unlöslicher Apatitkristalle
verhindert, und es entstehen überzogene kleine Hydroxyapatitkristalle
höherer Wasserlöslichkeit.
Man hat festgestellt, daß nicht alle gegen Kernbildung wirksamen
Mittel Calcium- und Phosphationen in Lösung gegen eine
Ausfällung unter Bildung großer unlöslicher Apatitkristalle
erfolgreich stabilisieren. Zum Beispiel bilden sich solche
unlöslichen Kristalle, wenn man versucht, als gegen die Kernbildung
wirksame Mittel Natriumhexametaphosphat, Natriumpyrophosphat,
Natriumphytat und Mellitsäure sowie Dinatriumphosphonoethan-
1,2-dicarboxylat, 1,1-Diphosphonopropan-2,3-
dicarbonsäuremonohydrat, 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
und Imino-diessig-N-methylenphosphonsäure zu verwenden.
Auf der anderen Seite stabilisieren die in den erfindungsgemäß
in Zusammensetzung gegen Kernbildung verwendeten Mittel die Calcium- und
Phosphationen erfolgreich gegen eine Ausfällung in Form unlöslicher
großer Apatitkristalle bei einem pH-Wert zwischen
etwa 5 und etwa 9. Vorzugsweise wird der pH-Wert auf etwa 6,8
bis etwa 7,5 eingestellt, was etwa den üblichen physiologischen
Bedingungen beim Menschen entspricht und für eine wirksame
Remineralisierung optimal ist. Vorzugsweise sind die in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen verwendeten gegen Kernbildung wirksamen Mittel in einer
Menge von etwa 1 bis 500 ppm (1 × 10-6M bis 1 × 10-3M) der
Lösung und insbesondere von etwa 25 bis 250 ppm (5 × 10-6M bis
5 × 10-3M), z. B. von etwa 225 ppm (5 × 10-4M) vorhanden.
Das gegen Kernbildung wirksame Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist
vorteilhaft eine Diamintetramethylenphosphonsäure der Formel
(M2O3PH2C)2N(CH2) n N(CH2PO3M2)2,
in der n eine ganze Zahl von
1 bis 10 und M Wasserstoff oder ein oral annehmbares Kation,
wie ein Alkalimetall (z. B. Natrium oder Kalium), Ammonium
oder C1-C18 mono-, di- oder trisubstituiertes Ammonium (z. B.
Mono-, Di- oder Triethanolammonium) ist.
Von den Polyaminpolyphosphon-Verbindungen werden insbesondere
die Ethylendiamin-tetra-(methylenphosphonsäure), die nachfolgend
als EDITEMPA bezeichnet ist und ihre wasserlöslichen
oral annehmbaren Salze, z. B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze
sowie andere pharmazeutisch annehmbare Salze, vor allem
die Tri-, Tetra- oder Pentanatriumsalze bevorzugt. Andere
Polyaminpolyphosphon-Verbindungen umfassen: Tetramethylendiamin-
tetra-(methylenphosphonsäure), Pentamethylendiamin-
tetra-(methylenphosphonsäure), Hexamethylen-diamin-tetra-
(methylenphosphonsäure) und die wasserlöslichen Salze dieser
Säuren, z. B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze sowie andere
oral annehmbare Salze.
Phosphonessigsäure, die nachfolgend als PAA bezeichnet ist,
und ihre wasserlöslichen oral annehmbaren Salze stellen ebenfalls
erwünschte gegen eine Kernbildung wirksame Mittel dar.
Sie werden durch die Formel M2O3PCH2COOM dargestellt, in der
M die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Peroxydiphosphate, die nachfolgend als PODP bezeichnet
sind und insbesondere ihre Alkalimetallsalze, z. B. Kalium- oder
Natriumsalze, stellen ebenfalls vorteilhafte gegen eine
Kernbildung wirksame Mittel dar. Sie haben die Formel
M4P2O8, in der M die oben angegebene Bedeutung hat.
Erwünschte Oligomere, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als gegen eine
Kernbildung wirksame Mittel verwendet werden, und Verfahren
zu ihrer Herstellung sind in den US-PS 36 46 099 und 38 59 260
beschrieben. Sie haben die Formel:
in der M Wasserstoff oder ein wie oben angegebenes wasserlösliches
oral annehmbares Kation ist, R1, R2, R3 und R4
unabhängig voneinander Wasserstoff, die Methyl- oder Ethylgruppe
bedeuten, Y mindestens eine der hydrophilen Gruppen
-COOM, -CONH2 und -CH2OH ist, X mindestens eine der hydrophoben
Gruppen -CN, -COOR, -COOR5OR, -CONHR und -COONHR5COR
darstellt, R eine C1-8-Alkylgruppe, R5 eine C1-4-Alkylengruppe,
a = 0 bis 7 und a + b etwa 4 bis 15 ist.
Diese Oligomeren sind anionisch und haben einen verhältnismäßig
niedrigen und genau geregelten Polymerisationsgrad
(im Gegensatz zu der herkömmlichen Redoxpolymerisation mit
freien Radikalen, die mit einem Oxidationsinitiator, wie
Wasserstoff-, Alkyl- oder Acylperoxiden, Persulfaten oder
Hydroperoxiden in verhältnismäßig großen Mengen und einem
reduzierenden Aktivierungsmittel durchgeführt wird, z. B.
von NaHSO3, Na2S2O4 oder Natriumformaldehydsulfoxylat in
verhältnismäßig geringen Mengen, die im allgemeinen nachfolgend
zum Polymerisationsmedium gegeben werden). Sie
werden durch reduktive Polymerisation hergestellt, bei der
eine viel größere Menge eines Bisulfitsalzes, z. B. von NaHSO3
(Natriumbisulfit, saures Natriumsulfit), d. h. ein Reduktionsmittel
der Initiator für das Monomere ist und ein Oxidationsmittel
in kleineren Mengen während der Polymerisation oder
Oligomerisation als Aktivierungsmittel zugefügt wird.
"a" in der obigen Formel stellt die Anzahl der Mole hydrophober
Gruppen dar, "b" die Anzahl der Mole hydrophiler
Gruppen im, oligomeren Molekül. Der Anteil von X, d. h. der
Werte von a muß genügend gering oder sogar null sein, um
die Bildung eines zu großen klebrigen und hydrophoben Polymermoleküls
zu verhindern, und hängt selbstverständlich in
jedem speziellen Fall zum größten Teil von der Beschaffenheit
der X- und Y-Gruppen ab, d. h. der hydrophobe und hydrophile
Gruppen enthaltenden monomeren Reaktionsteilnehmer.
Gemische dieser Oligomeren können selbstverständlich ebenfalls
verwendet werden.
Beispiele für Monomere, die hydrophile Y-Gruppen enthalten,
sind Acrylsäure, Methacrylsäure, α -Ethylacrylsäure,
β -Methylacrylsäure, α , β -Dimethylacrylsäure, oral annehmbare
Salze dieser Säuren, z. B. solche, die als Kationen Alkalimetalle,
z. B. Natrium und Kalium, Ammonium, C1-18 mono-, di-
und trisubstituiertes Ammonium, z. B. alkanolsubstituiertes
Ammonium, wie Mono-, Di- und Triethanolammonium enthalten,
Acrylamid, Methacrylamid, Ethacrylamid und Allylalkohol.
Beispiele für Monomere mit hydrophoben X-Gruppen sind Acrylnitril,
Methacrylnitril, Ethacrylnitril, Methyl-, Ethyl- und
Octylacrylat und -methacrylat, Methoxyethylacrylat, Octoxyethylmethacrylat,
Ethoxybutylmethacrylat, Propoxymethylacrylat,
N-Ethylacrylamid, N-Isopropylacrylamid, N-Methylacrylamid,
N-Propylethacrylamid, Vinylacetat, -propionat
und -octanoat und Diacetonacrylamid.
Die Oligomerisation wird in Wasser in Gegenwart einer verhältnismäß
großen Menge des Bisulfit-Reduktionsinitiators
durchgeführt. Ausgedrückt in Molen des Monomeren/Gramm Formelgewicht
(gFW) des Reduktionsinitiators beträgt diese etwa 4 bis
15, wobei dieses Verhältnis den Oligomerisationsgrad angibt.
Der Reduktionsinitiator besteht vorzugsweise aus einem wasserlöslichen
Bisulfitsalz (M in der Formel), insbesondere einem
Alkalimetallsalz, wie Natrium oder Kalium, Bisulfitsalze mit
anderen oral annehmbaren Kationen des oben angegebenen Typs
können ebenfalls verwendet werden.
In der Praxis wird genügend Oxydationsaktivator verwendet,
um eine 100%ige Umwandlung der Monomeren in Oligomere zu
bewirken. Die Menge Aktivator, ausgedrückt als gFW-Aktivator/gFW
Initiator kann 0,001 bis 0,1 betragen, macht jedoch gewöhnlich
etwa 0,001 bis 0,1 aus. Beispiele für solche Oxydationsaktivatoren
sind Ammonium-, Natrium- und Kaliumpersulfat, Wasserstoffperoxid
und andere wasserlösliche Oxydationsmittel, die
üblicherweise in der Polymerisationstechnik angewandt werden.
Nach Beendigung der Oligomerisation können jegliche freien
Carboxylgruppen in den Oligomermolekülen, falls gewünscht,
partiell oder vollständig neutralisiert werden, vorzugsweise
zu mindestens 60%, indem man die wäßrige Oligomerlösung
mit einer geeigneten Base behandelt, um diese Gruppen in
ihre Salze mit oral annehmbaren Kationen überzuführen. Diese
Oligomerlösungen haben eine sehr erwünschte geringe Viskosität
und einen niederen Molekulargewichtsbereich der von den Monomereinheiten
im Oligomeren abhängt.
Die oben angegebene Formel für das Oligomere soll nicht die
tatsächliche Struktur des oligomeren Moleküls wiedergeben.
Die Einheiten in den Klammern sind beliebig über das Molekül
verteilt, wobei die -SO3M-Gruppe nomalerweise an ein endständiges
Kohlenstoffatom in der oligomeren Kette gebunden ist,
das von X- und/oder Y-Substituenten frei ist. In den vorliegenden
bevorzugten Oligomeren ist a = 0, Y = -COOM, R1
bis R4 sind Wasserstoff, M ist ein Alkalimetall, z. B. Natrium
und b ist etwa 10, wie sie sich von Acrylsäure ableiten.
Ein Oligomeres der obigen Formel in Form seines
Natriumsalzes mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 und
etwa 10 monomeren Acrylsäureeinheiten ist im Handel unter
der Bezeichnung ND-2 erhältlich (ein Produkt der UniRoyal).
Die gegen eine Kernbildung wirksamen Mittel halten die
Remineralisierungslösung bei normalerweise auftretenden
Temperaturen von z. B. etwa 15 bis 40°C beständig. Die
Remineralisierungsmittel können durch den intakten Zahnschmelz
dringen und auf Schäden unter der Oberfläche wirken.
Die durch die gegen Kernbildung wirksamen Mittel hervorgerufene
Stabilität verhindert eine spontane Ausfällung auf
der Zahnschmelzoberfläche und ermöglicht damit eine Diffusion
der Remineralisierungskomponenten zu den beschädigten Stellen
unter der Oberfläche.
Es können eine oder mehrere Quellen sowohl für die Calcium-
als auch für die Phosphationen verwendet werden. Wenn diese
normalerweise unlöslich ist, wie ein Calciumphosphat, wird
sie während der Herstellung der Lösung löslich gemacht, z. B.
durch Aufrechterhalten eines sauren pH-Wertes von etwa 6
oder weniger, z. B. von etwa 2,5 bis 6, während man die
Remineralisierungslösung herstellt, insbesondere bevor man
das gegen Kernbildung wirksame Mittel zufügt.
Die unlöslichen Quellen für Calcium- und Phosphationen
können aus einer einzigen Verbindung bestehen, wie Tricalciumphosphat,
das im wesentlichen dem Hydroxyapatit,
Ca5(PO4)3OH oder 3Ca3(PO4)2Ca(OH)2 entspricht, Knochenmehl
oder Dicalciumphosphat (Dihydrat oder wasserfrei). In Lösung,
insbesondere in Gegenwart von Fluoridionen, entsteht Hydroxyapatit,
Fluorhydroxyapatit und Fluorapatit.
Beispiele für andere normalerweise wasserlösliche oder normalerweise
wasserunlösliche, aber bei einem pH-Wert von etwa 6 oder
darunter lösliche Quellen für Calciumionen aber nicht Phosphationen,
die in den erfindungsgemäßen Remineralisierungslösungen
verwendet werden können, sind Calciumacetat, -glukonat, -nitrat,
-stearat, -lactat, -formiat, -molybdat, -wolframat, -sulfat,
-alkylsulfonat, z. B. -laurylsulfonat, -oleat, -tartrat, -sorbat,
-jodat, -silikat, -aluminat, -benzoat, -citrat, -fumarat,
-butyrat, -isobutyrat, -malat, -maleat, -propionat oder -valeriat.
Gemische aus diesen Calciumquellen untereinander
oder mit Calciumphosphat können ebenfalls eingesetzt
werden.
Beispiele von Quellen für Phosphationen, aber nicht Calciumionen,
die in den erfindungsgemäßen Remineralisierungslösungen
verwendet werden können, sind die normalerweise wasserlöslichen
oder normalerweise in Wasser unlöslichen aber
bei einem pH-Wert von etwa 6 oder darunter löslichen Salze,
einschließlich Alkalimetall-, z. B. Natrium- und Kalium-,
Ammonium-, Magnesium-, Barium- und Strontiumorthophosphate,
deren saure Orthophosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate
sowie Glycerophosphate, Fructose-6-phosphate, Sorbit-6-
phosphate, Glucose-1-phosphate oder Glucose-6-phosphate.
Gemische dieser Phosphate untereinander oder
mit Calciumphosphat können ebenfalls verwendet werden.
Tricalciumphosphat oder die anderen Quellen für Calcium
und Phosphat, die zusammen in Lösung Hydroxyapatit bilden,
werden im Molverhältnis Calciumion zu Phosphation von
etwa 0,01 bis etwa 100 : 1, in typischer Weise von etwa 0,2
bis etwa 5 : 1, vorzugsweise von etwa 1,2 bis etwa 2 : 1,
z. B. von etwa 1,4 bis etwa 1,7 : 1 verwendet. Ein Verhältnis
von Calcium zu Phosphat von 1,67 : 1 entspricht dem Verhältnis
Calcium zu Phosphat im Zahnschmelz. Die Menge an Calciumion
und Phosphation in der Zusammensetzung reicht aus, um
eine Remineralisierung zu bewirken, wobei in typischer Weise sowohl
mindestens etwa 50 ppm Calciumionen als auch Phosphationen
vorhanden sind. Die maximale erwünschte Menge Calcium- sowie
Phosphationen ist diejenige, die nicht zu einer Ausfällung
führt. Sie kann in Abhängigkeit von den Quellen für die Ionen
und den pH-Bedingungen variieren. In typischer Weise können
etwa 35 000 ppm Calciumionen und etwa 40 000 ppm Phosphationen
eingesetzt werden, ohne daß eine Ausfällung eintritt.
Bisher war es schwierig, Calciumphosphat in Lösung zu halten,
insbesondere in Gegenwart einer Fluoridquelle. Wie schon
ausgeführt, wird diese Schwierigkeit erfindungsgemäß überwunden,
wenn man die gegen eine Kernbildung wirksamen Mittel
einsetzt. Beispiele für Quellen, die Fluoridionen liefern,
einschließlich komplexer Fluoridionen, sind Alkalimetall-,
z. B. Natrium-, Kalium- und Lithium-, Ammonium-, Erdalkalimetall-,
z. B. Calcium-, Barium-, Strontium- und Magnesium-,
Aluminium-, Zink-, Zinn(II)-, Indium-, Zirkon-, Kupfer-,
Nickel- und Palladiumsalze mit Fluoridionen liefernden
Anionen, sowie organische Stickstoffverbindungen, z. B. Alkylamin-,
wie Hexylaminverbindungen mit Quellen für Fluoridionen.
Solche Quellen umfassen Fluorid-, Fluophosphat-, z. B. Monofluophosphat-,
Difluophosphat- und Polyfluophosphat-,
Silikofluorid-, Fluozirkonat-, Fluoborat- und Fluostannitanionen.
Typisch hierfür sind Natriumfluorid, Zinkfluorid,
Zinn(II)-fluorid und Natriummonofluophosphat. Natriumfluorid
und Natriummonofluophosphat werden bevorzugt. Die Fluoridquelle
ist vorteilhaft in einer Menge vorhanden, daß etwa
1 ppm bis 10 000 ppm (0,0001 bis 1%) Fluorid für die Remineralisierungszusammensetzung
zur Verfügung gestellt werden,
z. B. etwa 1 ppm bis 1000 ppm (0,001 bis 0,76%) Natriummonofluophosphat,
vorzugsweise etwa 5 ppm Fluorid. Die Menge der
verwendeten Verbindung soll nicht so groß sein, daß eine
Ausfällung eintritt. Verwendet man z. B. eine Fluoridquelle
geringer Löslichkeit, wie Calciumfluorid, sollte deren
Menge nicht 1500 ppm überschreiten.
Die beständige Remineralisierungszusammensetzung kann
dadurch hergestellt werden, daß man kontrollierte Mengen
von Quellen für Calciumionen und Phosphationen zu Wasser
gibt und den pH-Wert senkt, um die Lösung klar zu halten.
Die Quellen für die Ionen können aus einem einzigen Material
bestehen, z. B. aus Tricalciumphosphat, oder aus einer Vielzahl
von Materialien, wie Calciumchlorid und Mononatriumorthophosphat.
Das Verhältnis Calciumionen zu Phosphationen
kann von etwa 0,01 bis etwa 100 : 1 betragen, macht jedoch
vorzugsweise etwa 1,67 : 1 aus, um in optimaler Weise zur
Bildung von Hydroxyapatit zu führen. Zum Beispiel verwendet
man etwa 1,5 mM Calciumionen und 0,9 mM Phosphationen in der
Lösung. Zur Verringerung von Bakterienwachstum kann man ein
Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat oder Methyl-4-
hydroxybenzoat verwenden. Ein Elektrolytsalz, z. B. ein Alkalimetallsalz,
wie Natrium- oder Kaliumchlorid, kann vorhanden
sein, z. B. in einer Menge von 1 bis 1000 ppm, um die Beständigkeit
der Remineralisierungszusammensetzung und die Diffusion
der remineralisierenden Komponenten in die beschädigten Stellen
unter der Oberfläche zu verbessern.
Zur Verringerung des pH-Wertes auf etwa 2 bis 4 und in typischer
Weise auf etwa 2,8 bis 3,8, um die Klarheit der Lösung
aufrechtzuerhalten, können saure Materialien zugesetzt werden.
Solche sind z. B. Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure.
Der pH-Wert wird dann mit basischen Materialien, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid auf einen
mäßig sauren Wert, wie etwa 5 bis 6,5, z. B. etwa 6 gebracht.
Die Zusammensetzung kann gegen Ausfällung stabilisiert werden, indem
man eine wirksame Menge der gegen Kernbildung wirkenden Mittel
zufügt, z. B. Ethylendiamin-tetramethylenphosphonsäure in Form
ihres Pentanatriumsalzes. Das gegen Kernbildung wirksame Mittel
wird der Lösung in einer Menge von etwa 1 × 10-6M bis 1 × 10-4M
und in typischer Weise von etwa 3 × 10-4 (300 ppm) zugegeben,
worauf sorgfältig gemischt wird.
Der pH-Wert kann dann auf dem gleichen Wert gehalten oder
sogar bis auf etwa 9 erhöht werden. Das gegen Kernbildung
wirksame Mittel verhindert eine Ausfällung von Hydroxyapatit.
Vorzugsweise erhöht man ihn auf den physiologischen Wert im
Bereich von etwa 6,8 bis 7,5 und in typischer Weise auf etwa
7 bis 7,5. Hierfür können die oben angegebenen basischen
Materialien verwendet werden.
Dann wird eine Quelle für Fluoridionen, z. B. Natriumfluorid
oder Natriummonofluophosphat in der angegebenen Menge zugefügt,
worauf die Zusammensetzung auf die gewünschte Konzentration
verdünnt werden kann. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
führt das Fluorid nicht zu einer Ausfällung des
Hydroxyapatits.
Dementsprechend kann sie lange Zeit unter Erhaltung ihrer
Wirksamkeit gelagert werden, so daß sie beim Kontakt mit
den Zähnen die beschädigten Stellen unter der Oberfläche
zu remineralisieren vermag. Die Zusammensetzung kann als
solche oder als Bestandteil von Zahnbehandlungsmitteln
eingesetzt werden, z. B. von Mundspülmitteln, Zahncremes
oder -gelen, Mundsprays, Tabletten, kaubaren Tabletten oder
Pastillen.
Wenn man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in ein Mundwasser
einarbeitet, macht sie in typischer Weise etwa 20
bis 80 Gew.-% dieses Mundwassers aus, das ferner einen nichttoxischen
niederen aliphatischen Alkohol, wie Ethanol, n-
Propanol oder Isopropanol enthält. Ein oberflächenaktives
Mittel in einer Menge von z. B. etwa 1 bis 5%, wie Natriumlaurylsulfat,
Natrium-N-lauroylsarkosinat oder ein Polyoxyethylen-
Polyoxypropylen (Pluronic), ein Geschmacksstoff
und/oder ein Süßungsmittel oder ein antibakteriell wirksames
Mittel können ebenfalls vorhanden sein.
Bei der Einarbeitung in eine Zahncreme oder in ein Zahngel
macht die Lösung in typischer Weise etwa 20 bis 60 Gew.-% der
Zahncreme oder des Gels aus. Die Zahncreme oder das Gel enthalten
normalerweise noch etwa 10 bis 50% eines geeigneten
Poliermittels, z. B. eines wasserunlöslichen Phosphats wie
unlösliches Natriummetaphosphat, hydratisiertes Aluminiumoxid
oder Siliciumdioxid in kolloidaler, gefällter oder
kristalliner Form. Die Poliermittel enthalten vorzugsweise
kein Calcium und/oder Orthophosphat. Die Zahncreme enthält
im allgemeinen auch ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin,
Sorbit, Propylenglykol oder Polyethylenglykol 400, sowie ein
gelierendes Mittel, z. B. Natriumcarboxymethylzellulose oder
Irisch Moos. Auch oberflächenaktive Stoffe, Geschmacksstoffe
und/oder Süßungsmittel, antibakterielle Mittel, antibakterielle
Konservierungsmittel, z. B. Natriumbenzoat oder
Methyl-4-hydroxybenzoat, Silikone, Chlorophyll-Verbindungen
oder ammonierte Verbindungen können vorhanden sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen
beziehen sich alle Teile, Mengen- und Verhältnisangaben auf
das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Eine Grundlösung von Hydroxyapatit (Tricalciumphosphat) wird
dadurch hergestellt, daß man Hydroxyapatit bis zu einer Endkonzentration
von 1,5 mM Calcium und 0,9 mM Phosphat zu
Wasser gibt. Dann werden 0,25 g Natriumbenzoat (von einer
0,05%igen Lösung) zu der Lösung zugefügt, um ein Bakterienwachstum
möglichst zu verhindern.
Anschließend gibt man Phosphorsäure zu 500 ml der Grundlösung,
um bei einem pH-Wert von 3 eine klare Lösung zu
erhalten, worauf man den pH-Wert mit 1 n-Kaliumhydroxid auf
6 erhöht. Dann wird EDITEMPA bis zu einer Konzentration von
1 × 10-5M der Lösung eingemischt, worauf man mit weiterem
Kaliumhydroxid den pH-Wert auf 7 einstellt. Anschließend
wird Natriummonofluophosphat bis zu einer Konzentration von
5 ppm Fluorid der Grundlösung zugefügt, wonach man Natriumchlorid
bis zu einer Elektrolytkonzentration von 50 mM
zugibt und mit weiterem Wasser auf 1 Liter auffüllt.
Die so hergestellte Lösung bleibt bei der Lagerung beständig
und klar. Eine ähnliche Lösung ohne EDITEMPA und ohne fluoridhaltige
Verbindung führt 10 Sekunden nach der Einstellung des
endgültigen pH-Wertes zu einer Ausfällung. Wenn die fluoridhaltige
Verbindung vorhanden ist, EDITEMPA aber nicht, tritt
ebenfalls innerhalb von 10 Sekunden nach der Einstellung des
endgültigen pH-Wertes eine Ausfällung ein. Die Lösung bleibt
jedoch klar, wenn nur das Natriumchlorid weggelassen wird.
Das Beispiel 1 wurde mit EDITEMPA und Natriummonofluophosphat
wiederholt, wobei man Dicalciumphosphatdihydrat anstelle von
Hydroxyapatit zur Einstellung einer Endkonzentration von 60 ppm
Calcium und 400 ppm Phosphat in der Grundlösung verwendet. Die
Lösung bleibt beständig und klar.
Das Beispiel 1 wird mit EDITEMPA und Natriummonofluophosphat
wiederholt mit der Abweichung, daß man anstelle von Hydroxyapatit
Calciumchlorid und Natriumphosphat zur Bildung einer
Grundlösung mit einer Endkonzentration von 60 ppm Calcium
und 400 ppm Phosphat zu Wasser gibt. Die Lösung bleibt beständig
und klar.
Die Beispiele 1, 2 und 3 werden mit der Abweichung wiederholt,
daß man anstelle von EDITEMPA jeweils verwendet: PAA in einer
Konzentration von 5 × 10-3M; PODP in einer Konzentration von
5 × 10-4M; UniRoyal Oligomeres ND-2 in einer Konzentration von
5 × 10-4M. Alle Lösungen bleiben ständig und klar.
100 Teile der Lösungen der Beispiele 1 bis 4 werden in 100 Teile
des folgenden Mundwassers eingearbeitet:
Ethanol | |
6 | |
Pluronic F-108 (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen) | 2 |
Glycerin | 15 |
Benzoesäure | 0,01 |
Natriumsaccharin | 0,02 |
Geschmacksstoff | 0,075 |
Natriumbenzoat | 0,500 |
Farbstoff | 0,0006 |
Wasser zum Auffüllen auf 100 |
1 Teil von jeder der Lösungen nach Beispiel 1 bis 4 wird in
9 Teile der folgenden Zahncremeformulierung eingearbeitet:
Teile | |
Glyzerin | |
10 | |
Sorbit | 17 |
Wasser | 13,70 |
Natriumbenzoat | 0,50 |
Natriumsaccharin | 0,20 |
Natriumcarboxymethylzellulose | 1,10 |
gefälltes Siliciumdioxid | 45,00 |
Natriumlaurylsulfat | 1,50 |
Geschmacksstoff | 1,00 |
Die Lösungen der Beispiele 1 bis 4, das Mundwasser des Beispiels 5
und die Zahncreme des Beispiels 6 mit einem Gehalt
an die Kernbildung verhinderndem Mittel remineralisieren alle
in wirksamer Weise beschädigten Stellen unter dem Zahnschmelz,
wenn sie in der Mundhöhle auf den Zahnschmelz aufgebracht
werden.
Claims (3)
1. Wäßrige Zusammensetzung zur Remineralisierung
von Zahnschmelz, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen pH-Wert von etwa 5 bis 9 aufweist und
gelöst
- a) mindestens etwa 50 ppm Calciumionen als auch Phosphationen mit einem Molverhältnis von Calcium- zu Phosphationen von etwa 0,01 bis etwa 100 : 1
- b) etwa 1 bis 10 000 ppm Fluorid und
- c) etwa 1 bis 500 ppm Diamintetramethylenphosphonsäuren der Formel (M2O3PH2C)2N(CH2) n N(CH2PO3M2)2,in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, Phosphonessigsäure der Formel M2O3PCH2COOM, Peroxydiphosphate der Formel M4P2O8 oder Oligomere der Formel enthält, in denen M Wasserstoff oder ein oral annehmbares Kation, R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, Y -COOM, -CONH2 oder -CH2OH, X -N, -COOR, -COOR5OR, -CONHR oder -COONHR5COR ist, und R C1-8-Alkyl, R5 C1-4-Alkylen und a = 0 bis 7 und a + b etwa 4 bis 15 bedeuten.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen pH-Wert von etwa 6,8 bis 7,5 aufweist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis von Calciumionen
zu Phosphationen etwa 1,67 : 1 beträgt.
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