DE2907215A1 - Feste depotarzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Feste depotarzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
6-DACHAU BEI ,MJJNCHEN
POSTFACH 1168
Bundesrepublik Deutschland
Konto-Nr. 1 368 71
«parkasse Dachau-indersdorf IBLZ 700 515 40)
[VIA Bayerische Landesbank
P 1 193
Beschreibung zur Patentanmeldung
NOVEX TALAIiMANrFEJLESZTO ES ERTEKESITO KÜLKEBESKEDELMI ET.
Budapest, Ungarn betreffend
Feste Depotarzneimittelpräparate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue bessere Depotarzneimitte lpräparate, das heißt Arzneimittelpräparate mit
langdauernder Wirkung und geregelter zeitlich .
- 2
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verzögerter Wirkstofffreigabe und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung,
daß die in neutralen wäßrigen Medien zur Bindung von im allgemeinen nicht löslichen Säuren fähigen basischen Wismutsalze,
insbesondere basisches Wismutcarbonat und basisches Wismutnitrat,
mit amphoteren, hauptsächlich tierischen oder pflanzlichen, gelbindenden Stoffen, wie Traganth, Albumin, Casein,
und Pektin, im nahezu neutralen pH-Bereich in molekulare Wechselbeziehung treten und eine haftende homogene Masse von
gelartiger Struktur und stark erhöhter Viskosität bilden, aus der die basische Wismutverbindung auch in alkalischen
Medien nur außerordentlich langsam und gleichmäßig gelöst wird. Auf diese Weise bleibt im Falle der als Wirkstoff(e)
die basische(n) Wismutverbindung(en) enthaltenden Antacidpräparate
die säurebindende Wirkung des in den Magen gelangenden Präparates lange Zeit auf gleichmäßigem Niveau und im
Falle von neben der beziehungsweise den sich langsam lösenden basischen Wismutverbindung(en) auch 1 oder mehr andere [nj
Wirkstoff(e) enthaltenden Präparaten kann beziehungsweise können auch diese(V/ Wirkstoff(e) mit ähnlich langsamer
gleichmäßiger Geschwindigkeit aus dem Präparat aus der im Magen entstandenen Masse frei werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher feste Depotarzneimittelpräparate,
geeignet zur peroralen Verabreichung, hauptsächlich in Form von Tabletten oder Kapseln, bestehend aus
a) einem/^"oder mehr sich im Magen lösende[n]
Wirkstoff(e) im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffi(en)>
insbe-
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sondere Trägerstoff(en), enthaltenden gesonderten festen Körnern bestehenden Pulvergemisch
und
b) einer diese Körner umgebenden ebenfalls festen äußeren Phase,
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) oder neben 1 oder mehr
anderen Wirkstoff (en) 1 oder mehr therapeutisch brauchbare (JsJ, insbesondere säurebindende[jsj, basischefsj Wismutsalz(e) enthalten
und 1 oder mehr hydrophobe(Jn] Bestandteil(e) und hydrophile Us}. Emulgiermittel enthaltende in wäßriger Emulsion
erzeugte Granulatkörner sind und die äußere Phase 1 bis 50 Gew.-% von 1 oder mehr trockenen festen gelbildenden
Stoff (en) von amphoterem Charakter, bezogen auf das Präparatgesamtgewicht, im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie
üblichen Hilfsstofi(en) , insbesondere Träger stoff (en) und/oder
Gleitmittel(η), enthält.
Vorzugsweise enthalten die die innere Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als
basische Wismutverbindung(en) eine solche beziehungsweise solche, welche sich in neutralen wäßrigen Medien nicht oder
nur geringfügig löst beziehungsweise lösen.
Die genannte überraschende erfindungsgemäße Peststellung kann experimentell auf einfache Weise wie folgt veranschaulicht
werden:
In 1%-igem wäßrigem Traganthschleim wird feingepulvertes
basisches Wismutnitrat in einer Konzentration von 10, 15 be-
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ziehungsweise 20 Gew.-% suspendiert. Die homogenen Suspensionen
werden in gleiche Mengen aufgeteilt und die pH-Werte der einzelnen Proben mit einigen Tropfen verdünnter
Salzsäure beziehungsweise verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung auf folgende pH-Werte eingestellt: 2, 3, 4, 5» 6, 7,
8 und 9 (der Eigen-pH-Wert der Suspensionen liegt bei 4,5). Dann wird die Viskosität der auf einer Temperatur von 23°C
gehaltenen Proben mit einem Höppler-Rheoviskosimeter in bestimmten Zeitabständen gemessen. Unter Beachtung der Tatsache,
daß die Lauge durch den Traganth bis zu einer bestimmten Menge gebunden wird, wird während des Versuches
der pH-Wert der Proben mehrmals gemessen und nach Bedarf korrigiert. Die das basische Wismutnitrat in verschiedenen
Konzentrationen enthaltenden Probereihen mit verschiedenen pH-Werten werden 40 Minuten, 3 Stunden beziehungsweise
16 Stunden nach dem Ansetzen der Suspension einer Viskositätsprüfung unterzogen und die erhaltenen Werte mit der Viskosität
des Traganthschleimes, welcher kein suspendiertes basisches Wismutnitrat enthält, die gleiche Konzentration (1%)
aufweist und den gleichen pH-Wert hat, verglichen. Die Ergebnisse des Vergleiches sind in der beiliegenden Figur 1
graphisch dargestellt, wobei auf ihrer Abszisse die pH-Werte und auf ihrer Ordinate die bei einer Temperatur von 23°C
gemessenen Gleichgewichtsviskositätswerte -\9e aufgetragen sind.
Die Ergebnisse der Viskositätsmessung zeigen klar, daß sich die die Wismutverbindung enthaltenden Proben im pH-Bereich
von 4 bis 7 ganz anders verhalten als in den stärker alkalischen oder sauren pH-Bereichen; die Viskosität nimmt
bei den vorstehenden pH-Werten außerordentlich stark zu und erreicht ein Mehrfaches des Anfangswertes und dieser
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Maximalwert bleibt dann über längere Zelt praktisch unverändert.
Ähnlich auffallende Unterschiede zeigt auch das makroskopische Bild der Suspensionen mit verschiedenen
pH-Werten; die während 48 Stunden feststellbaren Veränderungen
bei einer 10 gew.-%-igen Suspension von basischem Wismutnitrat in 1%-igem Traganth sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
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- 6 Tabelle 1
pH-Wert
bis 3
Makroskopisch beobachtetes Verhalten von Suspensionen von 10 Gew.-% .basischem
Wismutnitrat in 1%-igem Traganthschleim bei verschiedenen pH-Werten
Nach dem Ansetzen
Homogene
Suspension
Nach 8 Stunden Standzeit
Geringfügig
abgesetzte
Suspension Zeitpunkt der Beoabachtung
Nach 24 Stunden Standzeit
Nach 16 Stunden Standzeit
Fortgeschrittenes Absetzen
Nach 48 Stunden Standzeit
Völlig abgesetzte Suspensionen; der abgesetzte Teil ist nicht
geleeartig, sondern staubartig, diß Flüssigkeit darüber ist schleimig
bis 6
Homogene Suspension.
Dickflüssige homo gene Suspension Geleeartige
dicke, schleimige
Suspension
dicke, schleimige
Suspension
Homogene Suspension
Dickflüssige
homogene
Suspension Homogenes
geleeartiges
Gel
Homogene Suspension
Dickflüssige
homogene
Suspension Geleeartige
dicke, schleimige
Suspension
dicke, schleimige
Suspension
Homogene
geleeartige
Gele
Geleeartige Gele mit beginnender Synärese, das
verdrängbe Wasser ist nicht schleimig
O CO 09 UJ OT >s.
O CD
pH-Wert | Zeitpunkt der Beoabachtung | Nach dem Ansetzen |
Nach 8 Stun den Standzeit |
Nach 16 Stun den Standzeit |
Nach 24 Stun den Standzeit |
Nach 48 Stun den Standzeit |
8 | Homogene Suspension |
Geringfügig abgesetzte Suspension |
Fortgeschrit tenes Absetzen |
Völlig abgesetzte Suspensionen; der abgesetzte Teil ist etwas geleeartig, die Flüssigkeit darüber ist schleimig |
||
ι 9 |
Homogene Suspension |
Geringfügig abgesetzte Suspension |
Fortgeschrit tenes Absetzen |
Völlig abgesetzte Suspensionen; der abgesetzte Teil ist pulver artig, die Flüssigkeit darüber ist schleimig |
Bei der Deutung der Reaktion zwischen dem basischen Wismutnitrat und dem Traganth ist zu berücksichtigen, daß diese
Reaktion nur mit solvatisiertem Traganth erfolgt. Die SoI-vation des Traganthes ist jedoch, wie die eines jeden
Kolloidstoffes, eine Zeitreaktion und nimmt daher eine längere Zeit in Anspruch. Daraus folgt, daß in einem festen
Antacidpräparat selbst von solcher Zusammensetzung, bei welcher der Traganth zu Beginn im Überschuß gegenüber dem
basischen Wismutnitrat vorhanden ist, anfangs doch mit
einem erheblichen Überschuß an basischem Wismutnitrat gerechnet werden mußte, da zu erwarten war, daß das Naßwerden
des Traganthes (SolvafcatLon) nur stufenweise während längerer
Zeit erfolgen kann. Im vorliegenden Fall erfolgt jedoch die Reaktion schnell, wie dies auch aus der die zeitliche Veränderung
der bei einer Temperatur von 23 C gemessenen Gleichgewicht
sviskos it ät von mit 1%-igem Traganthschleim angesetzten 20 gew.-%-igen basischen Wismutnitratsuspensionen bei einem
pH-Wert von 4,5 betreffenden beiliegenden Figur 2, in welcher
die Gleichgewichtsviskosität ^e als Ordinate gegen die Zeit
als Abszisse aufgetragen ist, hervorgeht, wobei der anfängliche Wert der Gleichgewichtsviskosität bereits während
30 Minuten auf ein Mehrfaches erhöht ist.
Die Geschwindigkeit der Gelbildung hängt dabei in hohem
Maße auch von der Konzentration des im Traganthschleim suspendierten basischen Wismutnitrates (beziehungsweise anderen
basischen Metallverbindung, insbesondere Wismutverbindung) ab. Dieser Zusammenhang ist bei einer Suspension von 10 bis
30% basischem Wismutnitrat in 1%-igem Traganthschleim von nahezu neutralem pH-Wert bei einer Temperatur von 23°C in
der beiliegenden Figur 3} in. welcher die Gelierungszeit als
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29Q7215
Ordinate gegen die Konzentration des basischen Wismutnitrates als Abszisse aufgetragen ist, graphisch dargestellt. (Die
zwischen den 2 Kennlinien liegende schraffierte Fläche zeigt die Streuung der Meßergebnisse und die bei 10, 20 und
30 Gew.-% Wismutnitrat in den schraffierten Teil eingezeichneten
dicken senkrechten Linien zeigen das bei dieser Konzentration ermittelte Maß der Streuung).
Sowohl das nachgewiesene starke Ansteigen der Viskosität der Suspensionen bei neutralem oder leicht saurem pH-Wert äLs
auch die Tatsache, daß, während die suspendierte Wismutverbindung in basischen beziehungsweise alkalischen und stärker
sauren Suspensionen keine physikalische Veränderung zeigt und sich mit der Zeit aus dem Traganthschleim absetzt, in
Suspensionen mit einem nahezu neutralen pH-Wert die ursprünglich suspendierte Wismutverbindung zu einem Gel wird und nach
einer bestimmten Zeit bereits die gesamte Suspension sich in ein homogenes geleeartiges Gel verwandelt, zeigen eindeutig,
daß die suspendierte, ursprünglich nicht lösliche basische Wismutverbindung mit dem gelbilden3en Stoff von amphoterem
Charakter, wie dem Traganth, in molekulare Wechselbeziehung tritt und eine die Wismutverbindung in gelartiger Form gebunden
haltende homogene, haftende, geleeartige Masse entsteht.
Die Versuchsergebnisse ergaben, daß die vorstehend dargestellte
Verhaltensweise als allgemeine Eigenschaft der in neutralen wäßrigen Medien nicht löslichen, zur Bindung
von Säure geeigneten Wismutverbindungen beziehungsweise der gelbildenden Stoffe von amphoterem Charakter anzusprechen
ist.
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Vorzugsweise beträgt der Wirkstoffgehalt der die innere Phase der erf indungsgemäßen- Depotarzneimittelpräparate
bildenden Körner 10 bis 80 Gew.-%.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
enthalten die die innere Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate
bildenden Körner als Wirkstoff(e) basisches Wismutnitrat (Wismutsubnitrat) und/oder basisches
Wismutcarbonat (wismutsubcarbonat) allein oder mit 1 oder mehr anderen pharmazeutisch brauchbaren säurebindenden
Mittel(n).
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung enthalten die die innere Phase der erfindungsgeniäßen
Depotar2neinöfctelpräparate bildenden Körner die für die
Säurebindung geeignete Wismutverbindung(en) zusammen mit Aluminiumhydroxyd und/oder Magnesiumhydroxyd.
Es wurde ermittelt, daß die oben nachgewiesenen Eigenschaften
der genannten Stoffe in der Pharmazie in erster Linie bei Arzneimittelpräparaten mit antacider Wirkung, die
durch gleichmäßige zeitlich stark verlängerte Freigabe der
säurebindenden Wirkstoffe im Magen von geregelter Zeitdauer ihre säurebindende Wirkung gleichmäßig entfalten, besonders
vorteilhaft verwertet werden können. Wenn nämlich die basischen Wismutverbindungen von gelbildenden Stoffen von
amphoterem Charakter umgeben im Magen mit der sauren Magenflüssigkeit
in Berührung kommen, setzt der durch die beginnende Diffusion der basischen Wismutverbindung in situ
eintretende Gelbildungsvorgang auf den Einfluß des neutralen
oder leicht sauren pH-Wertes hin im Magen selbst ein. Die sich bildende eine hohe Viskosität aufweisende, haftende,
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geleeartige Masse, welche die säurebindende Wismutverbindung enthält, haftet an der Magenwand und entfaltet dort ihre
Wirkung den physiologischen Erfordernissen entsprechend auf
optimale Weise über längere Zeit gleichmäßig. Dieser den theoretischen Annahmen völlig entsprechende optimale Wirkungsvorgang wurde durch mit telernetrischen Heidelberg-Kapseln
durchgeführte klinische Versuche sowie durch mit Glasfaseroptik im Magen in situ angefertigte Farbaufnahmen ebenfalls
bestätigt.
Das primäre Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate
stellen zwar hauptsächlich die Antacidpräparate dar, da in diesen die basische£n"3 Wismutverbindung(en)
zum Erzielen der oben gezeigten Wirkung selbst als Antacidwirkstoff(e) dient beziehungsweise dienen, die
erfindungsgemäß en Depotarzneimittelpräparate können aber
auch wie bereits erwähnt solche mit krampflösender (spasmolytischer), einschläfernder (hypnotischer) oder antihistaminischer
Wirkung sein, das heißt allgemein solche, bei welchen der Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe zeitlich
ausgedehnt, über längere Zeit gleichmäßig freigegeben wird beziehungsweise werden, wenn der betreffende Wirkstoff beziehungsweise
die betreffenden Wirkstoffe mit der beziehungsweise den die zeitlich ausgedehnte Auflösung in der oben beschriebenen
Weise bewirkenden säurebindenden Wismutverbindung(en) kombiniert ist beziehungsweise sind.
Nach einer speziellen bevorzugten Ausführ.ungsform der
Erfindung enthalten daher die die innere Phase der erfindungsgemäßen
Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als Wirkstoff (e) 1 oder mehr sich im Magen lösende Verbindung(en)
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mit krampflösender, einschläfernder beziehungsweise antihistaminischer
Wirkung und/oder 4 oder mehr-andere therapeutisch wirksame Verbindung(en) in einer ^enge von 1 bis ;
60 Gew.-% und 1 oder mehr basische(YJ Wismutsalz(e) in einer
Menge von M- bis 80 Gew.-%, insbesondere 40 bis 80 Gew;-%/
Die Erfahrung lehrte, daß als gelbildender Stoff von
amphoterem Charakter Traganth die günstigsteh Ergebnisse liefert. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung
enthält daher die die Körner der erfindungsgemäßen
Depotarzneimittelpräparate umgebende äußere Phase als gelbildenden
Stoff von amphoterem Charakter Traganth.
Ferner enthalten nach einer weiteren vorteilhaften. ;■-:-
Ausführungsform der Erfindung die die innere phase .der" er- .".--.
findungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner als
Hilfsstoff(e) 1 oder mehr schleimbildendejjo] Stoff(e), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose undv/öder Natrium- "-_:.
alginat, und/oder 1 oder mehr ge !bildende JnT]-Stoff (e) von
amphoterem Charakter, insbesondere Traganth, in-einer Menge . von
2 bis 20 Gew.-%. Praktisch können aber auch mit sonstigen
gelbildenden Stoffen von;amphotereii: 'Charakter, wie Pektin. oder
Albumin, völlig befriedigende Ergebnisse erzielt werden. ■
Vorzugsweise enthalten die": die innere Phase der erfindungSi-'
gemäßen Depotarzneimittelpraparate-bildenden Körner als von :
der Granulieremulsion herstammendeQaQ hydrophobe Γη] Bestandteil(e)
Stearinsäure und/oder Pälmitinsäurein einer Menge
von 2 bis 10 Gew.-%. V --..-v: ^:-: :. :■-. ■"...-■. -:;- ■·; --_■:-
Es ist auch bevorzugt, daß die die innere'Phase der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate bildenden Körner
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als von der Granulieremulsion herstammende ^s] hydrophile^s"]
Emulgiermittel 1 oder mehr nieht-ionogeneCs] Emulgiermittel
in einer Menge von 0,5 bis- 5 Gew.-%. enthalten. . .■ . .
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparate,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 1 oder mehr therapeutisch brauchbare£s3 .basischeJV} Wismutsalz(e) und
in der Pharmazie übliche£nj Hilfsstoff(e) sowie gegebenenfalls
1 oder mehr weitereQi] sich im Magen lösende Γη "j therapeutisch
wirksame[]n3 Wirkstoff (e) ·enthaltendes Pulvergemisch mit einer
1 oder mehr hydrophobe[h~J Bestandteilee) und hydrophile [s^
Emulgiermittel enthaltenden wäßrigen Emulsion angefeuchtet und
granuliert wird, worauf zum getrockneten Granulat -ein 1 oder mehr trockenejjf] gepulverte [n\ gelbildendejji] Stoff(e) von
amphoterem Charakter in einer Menge von ^] bis 50 Gew.-%, bezogen
auf das Präparatgesamtgewieht, und 1 oder mehr Hilfsstoff (e), insbesondere
Trägerstoff(e) und/oder Gleitmittel, enthaltendes trockenes Pulvergemisch zugegeben wird und das so erhaltene
Gemisch tablettiert oder in Kapseln gefüllt wird.
Zweckmäßig wird das dem getrockneten Granulat zuzusetzende
trockene Pulvergemisch in einer solchen Menge verwendet, daß im Magen die Schleimkonzentration, die zum oben beschriebenen
Gelbildungsvorgang erforderlich ist, ausreicht. Dies entspricht einer Menge von 80 bis 800 Gew.-% des gelbildenden
Stoffes bezeihungsweise der gelbildenden Stoffe, bezogen auf die im Granulat vorhandene[n^ Wismutverbindung(en).
Ganz besonders bevorzugt ist es, als hydrophile Emulgiermittel 2 verschiedene nicht-ionogene Emulgiermittel zu verwenden.
Durch deren Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Depotarzneimittelpräparate gestaltet sich
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nämlich diese besonders vorteilhaft. Diese beiden verschiedenen oberflächenaktiven Stoffe und deren mengenmäßiges Verhältnis
werden vorteilhaft bo gewählt, daß der für die Emulgierfähigkeit des Emulsionssystemes charakteristische sogenannte
HLB-Wert (Hydrophil-Lipophil Balance) 8 bis 12, zweckmäßig 10,
beträgt. Jedes Emulsionssystem kann nämlich durch einen sogenannten
erforderlichen HLB-Wert (vgl.» Griff in W. C, J. Soc. Cosmetic. Chem. 5 095^ 249*, Eacz I., Acta Pharm. Hung. 34
[j96^f]5 26), der im gegebenen System hinsichtlich der Emulgierung
eine optimale Stabilität gewährleistet, charakterisiert werden. Der erforderliche HLB-Wert (HLBj^) eines gegebenen
Emulsionssystemes ergibt sich aus der folgenden Formel:
HIlBN
W. . HLB. + W„ * HLB1,'+ Wn . HLB
W. und Wg das jeweilige Gewicht der bei
den Emulgiermittel (A beziehungsweise B), ausgedrückt in Grammen, in der die ideale physikalische
Stabilität bewirkenden Emulsion sind, -
Wq das Gewicht des gegebenenfalls
vorhandenen Bestandteiles beziehungsweise der gegebenenfalls vorhandenen Bestandteile mit
; emulgierender Wirkung (G), zum
Beispiel von Natriumcarboxy- - methylcellulose,
ausgedrückt in Grammen, ist. und
- 15 909836/0687
ItLBA , HLBB und HLB0 der jeweilige Eigen-HLB-Wert
der betreffenden Stoffe, der für den betreffenden Stoff
charakteristisch ist und ein durch die aus dem Schrifttum (beispielsweise I. Kacz und
E. Orban {j. Coil. Sei. 20
P 965], 99j bekannten Verfahren
meßbarer Wert ist, sind.
Die auf dem HLB-Wert der Bestandteile der zu granulierenden
Emulsion beruhende theoretische Berechnung ermöglicht bei Verwendung beliebiger emulgierender Stoffe die Wahl der hin*
sichtlich der Verzögerung der Wirkst off freigäbe optimalen
Zusammensetzungen. Auf Grund der auf den HLB-Werten beruhenden Berechnungen der in erster Linie in Betracht kommenden
nicht-ionogenen Emulgiermittel Polyoxyäthylensorbitanmonooleate, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurate, Polyoxyäthylensorbitanmonostearate
und -monopalmitate und Sorbitanfettsäureester kann als praktische Regel festgestellt werden, daß im allgemeinen
befriedigende Ergebnisse erzielt werden, wenn als in der Granulierflüssigkeit zu emulgierender hydrophober Bestandteil '
Stearinsäure in einem Mengenanteil von bis zu 25 Gew.-Teilen, insbesondere 2 bis 20 Gew.-Teilen, und die 2 verschiedenen
nicht-ionögenen Emulgiermittel insgesamt in. einem Mengenanteil von 1 bis 7 Gew.-Teilen, insbesondere 1 bis 3 Gew.-Teilenjverwendet
werden. Es ist besonders vorteilhaft, wenn neben den 2 verschiedenen nicht-ionogenen Emulgiermitteln noch, ein
schleimbildender Stoff, zweckmäßigerweisέ Natriumcarboxymethylcellulose
in einer Menge von 1 bis 7 Gew.-Teilen, insbesondere 5 bis 7 Gew.-Teilen, in der Granulieremulsion verwendet wird.
Es wird zweckmäßig wie folgt vorgegangen.
- 16 -
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23Q7215
Eine wie oben beschriebene Granulieremulsion wird zweckmäßig in der Weise angesetzt, daß der hydrophobe Bestandteil
in der etwa 1- bis 2-fachen Menge Alkohol durch Erwärmen gelöst wird, der erhaltenen Lösung die Emulgiermittel zugesetzt
werden und dann die noch warme alkoholhaltige Lösung in der etwa ^-iachen Wassermenge oder bevorzugt in einer etwa
2 bis 4-%-igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung emulgiert
wird. Die so angesetzte Emulsion wird dann zur Granulierung des den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe, den Trägerstoff
beziehungsweise die Trägerstoffe und gegebenenfalls den sonstigen Hilfsstoff beziehungsweise die sonstigen Hilfsstoffe
enthaltenden Pulvergemisches verwendet: Zweckmäßigerweise werden 2 Gew.-Teile Pulvergemisch mit 1 Gew.-Teil Granulieremulsion
vermischt und geknetet und die nasse Masse wird auf bekannte Weise, zum Beispiel durch Durchdrücken durch ein
Sieb, granuliert. Zu den getrockneten Körnern wird beziehungsweise werden der gelbildende beziehungsweise die gelbildenden
Stoffe von amphoterem Charakter in einer Menge von 1 bis ■'
50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des fertigen Erzeugnisses,
gegebenenfalls in Mischung mit dem Hilfsstoff beziehungsweise den Hilfsstoffen, zum Beispiel Trägerstofüfen) und/oder
Gleitmitteljn\ zweckmäßig zusammen mit Magnesiumstearat, zugegeben.
Dieses Gemisch wird dann tablettiert oder in Kapseln gefüllt.
Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann als zu granulierendes Pulvergemisch ein solches, welches neben dem beziehungsweise den bereits erwähnten
schleimbildenden Stoff(en) oder an Stelle desselben beziehungsweise
derselben 1 oder mehr gelbildendeQö Stoff(e), insbesondere
Traganth, zweckmäßigerweise im wesentlichen in mit der Menge der im Pulvergemisch vorhandenen basischen Wismutverbindung
(en) übereinstimmender Menge, enthält, verwendet werden. Auf diese Weise wird ein Depotarzneimittelpräparat
- 17 -
909836/0667
-η.
hergestellt, welches neben der die Körner umgebenden äußeren Phase auch im Innern der die innere Phase bildenden
Körner 1 oder mehr gelbildende£nj Stoff(e) von amphoterem
Charakter, der beziehungsweise die noch mehr zur schnellen Entstehung der vorstehend erläuterten Wechselbeziehung
zwischen der basischen Wismutsalzlösung und dem beziehungsweise den gelbildenden Stoffen) von amphoter em Charakter beiträgt
beziehungsweise beitragen, enthält.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- 18 -
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Zur Herstellung eines tablettierten Depotarzneimittelpräparates
wurden je Tablette folgende Stoffmengen verwendet:
Magnesiumtrisilikat 0,28 g
Magnesiumoxyd 0,12 g
Basisches Vismutnitrat 0,05 g
Traganth 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,033 g
Die vorstehend aufgeführten siebfein gemahlenen Stoffe, welche hinsichtlich ihrer Qualität den Vorschriften des Arzneibuches
und ihrer Feinheit der Klasse V des Arzneibuches (Pharm. Hung. Ed. VI.) entsprachen, wurden in ein homogenes
Gemisch verwandelt. Das Pulvergemisch wurde dann mit der in der folgenden Weise bereiteten Granulierflüssigkeit geknetet:
Es wurden 300 g Stearinsäure unter Erwärmen in 300 g 96%-igem Ithanol gelöst. Dieser lösung wurden 70 g des
Emulgiermittels "Tween 85" und 20 g des Emulgiermittels
"Tween 20" (nicht ionogene Emulgiermittel auf Polyoxyäthylensorbitanmonooleatbasis)
zugesetzt und dann wurde dieses alkoholhaltige Gemisch in noch warmem Zustand in 3 500 g
wäßrigem 4%-igem Natriumcarboxymethylcelluloseschleim emulgiert.
Diese Emulsion wurde dann zur üblichen Herstellung von Tabletten verwendet. Das Pulvergemisch der oben angegebenen
Zusammensetzung wurde mit der Granulieremulsion im Gewichts verhältnis von 2 : 1 vermischt und geknetet. Die
erhaltene feuchte Masse wurde dann durch ein Sieb gedrückt, getrocknet und in üblicher Weise unter Zugabe eines Gleitmittels
(wie Magnesiumstearat oder Kieselsäure [Äerosil E 972})
und von 0,02 g Traganth je Tablette zu einem Gewicht von 0,76 g tablettiert.
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— ^rJ —
Die bo hergestellten Tabletten hafteten an der Magenwand
und verblieben länger als üblich im Magen. Im simulierten Magensaft wurden bei ständiger Aufrechterhaltung
eines pH-Wertes von 3 nach der auf der Messung der in 1 Stunde verbrauchten Salzsäure beruhenden Verfahrensweise
"Konstant-pH = 3" durch 1 Tablette 5,3 bis 6,2 Milliäquivalente
Salzsäure mit gleichmäßiger Geschwindigkeit verbraucht .
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, zum Bereiten des Pulvergemisches für die Tabletten wurden jedoch
die folgenden ebenfalls den Qualitätsvorschriften des Arzneibuches entsprechenden Stoffe, jeweils bezogen auf 1 Tablette,
verwendet:
Magnesiumtrisilikat 0,25 g
Natriumalginat 0,12 g
Magnesiumoxyd 0,10 g
Calciumlactat 0,06 g
Traganth 0,06 g
Basisches Wismutnitrat 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,04 g
Die Granulierflüssigkeit wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung und im in diesem angegebenen Mengenanteil
verwendet und es wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verarbeitungsverfahrensweise ein tablettiertes
- 20 -
90983 6/0687
Depotarzneimittelpräparat, dessen Eigenschaften im wesentlichen mit denen des nach dem Beispiel 1 hergestellten
übereinstimmten, erzeugt.
Mit ähnlich gutem Ergebnis konnten jedoch als Granulierflüssigkeiten
auch die in der ungarischen Patentschrift 167 604-beschriebenen Gemische mit entsprechenden HLB-Werten verwendet
werden. Nachstehend sind einige in den erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparaten vorteilhaft verwendbare
Emulgiermittelkombinationen und die Berechnungen der HLB-Werte der aus den angegebenen Bestandteilen bestehenden Emulgiermittelsysteme
zusammengestellt;:
Bestandtexle | Menge | HLB-Vert |
Stearinsäure | 50 g | 1 |
Natriumcarboxy- methylcellulose |
60 g | 15 |
Tween 85 | 60 g | 11 |
Tween 20 | 20 g | 16,7 |
Sich ergebender HLB-Wert:
■(50 χ 1) + (60 χ 15) + (60 x 11)
+
(20 χ 16,7)
50+60+60+20
2.) Bestandteile Menge HLB-Wert
Stearinsäure 50 g 1
Natriumcarboxy-
methylcellulose 60 s 15
Tween 80 60 g 15
Glycerinmonostearat 20 g 3,8
- 21 909836/0681
(50 x 1) + (60 χ 15) + (60 χ 15) + £θ χ 5,8) = 10 1
50 + 60 + 60+20
3·) Bestandteile | Menge | HLB-Wert |
Stearinsäure | 50 g | 1 |
Natriumcarboxy-
methy1ce1IuIοse |
60 g | 15 |
oorbitanmonostearat (Spar | ι 60) 20 g | 4,7 |
Polyoxyäthylenstearat 60 g 16,9 Sich ergebender HLB-Wert:
(50 x 1) + (60 χ 15) + (20 x 4,7) + (60 χ 16,9)L 1Q 8
50+60+20+60
Aus dem mit der gewählten Granulieremulsion granulierten Pulvergemisch wurden dann in der im Beispiel 1 beschriebenen
Weise durch Zugabe üblicher Gleitmittel und von 0,02 g Traganth je Tablette Tabletten gepreßt. Die die Säure neutralisierende
Geschwindigkeitskonstante der in dieser Weise gepreßten Tabletten variierte in Abhängigkeit vom HLB-Wert der verwendeten
Granulierflüssigkeit entsprechend der ungarischen Patentschrift 167 604.
In diesem Beispiel wird die Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates beschrieben.
.- 22 909836/0687
Es wurde in der in den vorstehenden Beispielen "beschriebenen
Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe enthaltende Pulvergemisch wurde .iedoch aus den folgenden Stoffen der im Arzneibuch
vorgeschriebenen Qualität in der angegebenen Menge, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat 0,20 g
Magnesiumoxyd 0,085 g
Basisches Wismutnitrat 0,035 g
NatriumcarboxymethylcelluloBe 0,023 g
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit der im Beispiel 1 angegebenen Granulierflüssigkeit in üblicher Weise granuliert
und aus diesem granulierten Material wurde eine jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels
und von 0,07 g Traganth je Kapsel in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Der Inhalt der so bereiteten Depotarznexmittelkapseln gelangte nach ihrer Verabreichung in den Magen, blieb an
der Magenwand haften und verblieb langer als üblich im Magen, wobei die langsam freigewordenen Wirkstoffe mit der im Magen
vorhandenen Salzsäure stufenweise beziehungsweise allmählich reagierten. Bei der Messung nach der im Beispiel 1 erwähnten
Verfahrensweise "Konstant-pH = 3" wurden durch -1 Kapsel in
1 Stunde 4,4 bis 5t2 Milliäquivalente Salzsäure mit gleichmäßiger
Geschwindigkeit verbraucht.
Zur Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates
wurde in der in den vorherigen Beispielen
- 23 909836/0667
beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe enthaltende Pulvergemisch wurde jedoch aus folgenden Stoffen in Qualitäten
nach den Vorschriften des Arzneibuches in den angegebenen Mengen, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat 0,20 g
Natriumalginat 0,10 g
Magnesiumoxyd 0,075 g
Calciumlactat 0,04 g
Basisches Wismutnitrat 0,035 6
Netriumcarboxymethylcellulose 0,023 g
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit der im Beispiel 1 angegebenen Granulierflüssigkeit in der üblichen Weise granuliert
und aus diesem granulierten Material wurde eine jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels
und von 0,02 g Traganth je Kapsel in harte Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Die Eigenschaften der so erhaltenen Depotarzneimittelkapseln stimmten mit denen der in den vorhergehenden Beispielen
hergestellten überein.
Zur Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates
wurde in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe
enthaltende Pulvergemisch wurde jedoch aus den folgenden Stoffen in Qualitäten nach den Vorschriften des Arzneibuches
- 24- -
909836/0687
-23-
in den angegebenen Mengen, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat 0,20 g
Ma gne s iumoxyd 0,07 g
Aluminiumhydroxid 0,08 g
Basisches Wismutcarbonat 0,04 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,023 g
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit der im Beispiel 1 angegebenen Granulierfliissigkeit in üblicher Weise granuliert
und aus diesem Granulat wurde eine jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels und von 0,06 g
Pektin je Kapsel in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Die Eigenschaften der so erhaltenen Depotarzneimittelkapseln entsprachen denen der in den vorhergehenden Beispielen
hergestellten.
Zur Herstellung eines in Gelatinekapseln gefüllten Depotarzneimittelpräparates
wurde in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise vorgegangen, das die Wirkstoffe
enthaltende Pulvergemisch wurde jedoch aus den folgenden Stoffen in Qualitäten nach den Vorschriften des Arzneibuches in den
angegebenen. Mengen, bezogen auf je 1 Kapsel, bereitet:
Magnesiumtrisilikat" 0,20 g
Basisches Wismutnitrat 0,10 g
Hatriumcarboxymethylcellulose 0,023 g
- 25 909836/0687
Im übrigen wurde das Pulvergemisch mit einer der in den
Beispielen 1 beziehungsweise 2 angegebenen Granulierflüssigkeiten in üblicher Weise granuliert und aus diesem Gemisch
wurde eine Jeweils 1 Dosis entsprechende Menge nach Zugabe eines üblichen Gleitmittels und von 0,10 g Gummi arabicum je
Kapsel in Gelatinekapseln entsprechender Größe gefüllt.
Die Eigenschaften der so erhaltenen Depotarzneimittelkapseln stimmten mit denen der in den vorhergehenden Beispielen
hergestellten überein.
Es wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise vorgegangen, zur Herstellung von ein krampflösendes Mittel enthaltenden
Tabletten wurden jedoch folgende Stoffe in den angegebenen Mengen, bezogen auf je 1 Tablette, verwendet:
■ 3',4·,6,7-Tetraäthoxy-i-benzal—
-^,^•-dihydroisochinolinhydro- 0,15 g chlorid (Drotaverin)
-^,^•-dihydroisochinolinhydro- 0,15 g chlorid (Drotaverin)
Traganth 0,20 g
Natriumalginat 0,12 g
Basisches Wismutnitrat 0,05 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,04 g
Die Granulierflüssigkeit wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung und im in diesem angegebenen Mengenverhältnis
verwendet und es wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verarbeitungsverfahrensweise ein tablettiertes
Depotarzneimittelpräparat, dessen Eigenschaften im wesentlichen mit denen des nach d^rn Beispiel 1 hergestellten übereinstimmten,
erzeugt.
- 26 -
909836/0687
Zur Veranschaulichung der praktischen Vorteile der erfindungsgemäßen
Depotarzneimittelpräparate wurden an Menschen klinische Versuche durch Messung der Wirkungszeitdauer und
der die Säure neutralisierenden Wirkung der einzelnen Depotarzneimittelpräparate
durchgeführt.
Die Versuche wurden an 6 freiwilligen Patienten mit Hyperaciditätsbeschwerden (bei nüchternem Magen pH-Wert zwischen
0,5 und 2,0), die jedoch an keinen sonstigen Magen/Darm- -Krankheiten (gastrointestinalen Krankheiten) litten, durchgeführt.
Heben Untersuchungen mit in der in den obigen Beispielen 4, 5 und 6 beschriebenen Weise hergestellten erfindungsgemäßen
Antacidkapseln (A) wurden unter gleichen Bedingungen Paralleluntersuchungen
mit die äußere Phase aus gelbildendem Stoff von amphoterem Charakter nicht enthaltenden Vergleichstabletten (B)
und mit einem bekannten Antacidpräparat (C), das in der klinischen
Praxis verwendet wird, eine Langzeitwirkung aufweist und je Tablette 400 mg trockenes Gel aus Mg(OH)2 + Al(OH), enthielt
(Maalox:-Tabletten), als weiterem Vergleichspräparat durchgeführt. Alle 3 Präparate wurden den Patienten jeweils in
einer Dosis, welche 7,00 (± 0,5) Milliäquivalenten Antacidmittel
. entsprach, verabreicht und mit Heidelberg-Kapseln (vgl.: Connel A. M., Waters T. E.: "Assessment of Gastric
Function by pH Telemetering Capsule". Lancet 2_ |1964J , 227;
Steinberg W. H-, Mina F. A., Pick P. G., Frey G. H.: "Heidelberg Capsule I. In vitro Evaluation of a New Instrument
for Measuring Intragastric pH": J. Pharm. Sei. J>4 |j965]Jt 772)
wurden der pH-Wert des Magensaftes und dessen zeitliche Veränderung gemessen. Im Falle von allen 3 Präparaten wurden.nach
der Messung des Ausgangs-pH-Wertes beziehungsweise Anfangs- .
-pH-Wertes 4 Parameter ermittelt:
a) Die Zeitdauer, welche zum Erreichen des pH-Wertes
- 27 -
909836/0867
von 3 erforderlich war,
b) der pH-Spitzenwert,
c) die Zeitdauer der Wirkung beim pH-Wert von 3»O und
d) die Seitdauer der Wirkung beim pH-Wert von 4,0.
Die erhaltenen Ergebnisse (die bei den 6 Versuchspersonen erhaltenen Durchschnittswerte) sind in der folgenden
Tabelle 2 zusammengestellt»
- 28 909836/0687
- 28 -
Untersuchte Parameter | 1,2 | A | Präparat B |
1,0 | G |
^nfangs-pH-Wert | 8,5 | 1,1 | 5,4 | ||
Erreichen des pH-Wertes von 3 | 30,0 | Minuten | 6,2 Minuten | 16,6 | Minuten |
Wirkungsdauer beim pH-Wert von 3,0 |
25,9 | Minuten | 19,0 Minuten | 8,6 | Minuten |
Wirkungsdauer bei pH-Werten über 3,5 |
6,6 | Minuten | 16,3 Minuten | 4,9 | Minuten |
pH-Spitzenwert | 5,0 | ||||
Aus den Daten der vorstehenden Tabelle 2 geht hervor, daß die Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Depotarzneimittelpräparates
sowohl die des keine äußere Phase enthaltenden Präparates als auch die des anderen bekannten
Präparates bei weitem übertraf.
Präparates bei weitem übertraf.
Patentansprüche
§£$836/0667
Claims (1)
- P atent ansprüche1.) Feste Depotarzneimittelpräparate, geeignet zur per oralen Verabreichung, hauptsächlich in Form von Tabletten oder Kapseln, bestehend ausa) einem r\ oder mehr sich im Magen lösende |_nj Wirkstoff(e) im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstoff(en) enthaltenden gesonderten festen Körnern bestehenden Pulvergemisch undb) einer diese Körner umgebenden ebenfalls festen äußeren Phase,dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) oder neben 1 oder mehr anderen Wirkstoff(en) 1 oder mehr therapeutisch brauchbare[V] basischej^sj Wismutsalz(e) enthalten und 1 oder mehr hydrophobe[rfj Bestandteil(e) und hydrophilere] Emulgiermittel enthaltende in wäßriger Emulsion erzeugte Granulatkörner sind und die äußere Phase 1 bis 50 Gew.-% von 1 oder mehr trockenen festen gelbildenden Stoff(en) von amphoterem Charakter, bezogen auf das Präparat ge samtgewxcht, im Gemisch mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Hilfsstoff(en) enthält.909836/06872.) Depotarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffgehalt der die innere Phase bildenden Körner 10 bis 80 Gew.-% beträgt.5.) Depotarzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) basisches Wismutnitrat und/oder basisches Wismutcarbonat allein oder mit 1 oder mehr anderen pharmazeutisch brauchbaren säurebindenden Mittel(n) enthalten.4-.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Wirkstoff(e) 1 oder mehr sich im Magen lösende Verbindung(en) mit krampflösender, einschläfernder beziehungsweise antihistaminischer Wirkung und/oder Λ oder mehr andere therapeutisch wirksame Verbindung(en) in einer Menge von 1 bis 60 Gew.-% und 1 oder mehr basischefVJ Wismutsalz(e) in einer Menge von 40 bis 80 Gew.-% enthalten.5·) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner die für die Säurebindung geeignete Wismutverbindung(en) zusammen mit Aluminiumhydroxyd und/oder Magnesiumhydroxyd enthalten.6.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als von der Granulieremulsion- 32 -909836/0687her stammende [Vj hydrophobe[rfj Bestandteil(e) Stearinsäure und/oder Palmitinsäure in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% enthalten.7.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als von der Granulieremulsion herstammende [V] hydrophile [V) Emulgiermittel 1 oder mehr nicht-ionogenejVj Emulgiermittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% enthalten.8.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7j dadurch gekennzeichnet, daß die die innere Phase bildenden Körner als Hilfsstoff(e) 1 oder mehr schleimbildendefnj Stoff(e), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Natriumalginat, und/oder Λ oder mehr gelbildendeJJn] Stoff (e) von amphoterem Charakter, insbesondere Traganth, in einer Menge von 2 bis 20 Gew.-% enthalten.9.) Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die die Körner umgebende äußere Phase als gelbildenden Stoff von amph.oterem Charakter Traganth enthält.10.) Verfahren zur Herstellung der Depotarzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 oder mehr therapeutisch brauchbarefs] bas3sche[s] Wismutsalz(e) und in der Pharmazie üblichein} HLlfsstoff(e) sowie gegebenenfalls 1 oder mehr weitere{n| sich im- 33 -909836/0667Magen lösende[Jn] therapeutisch vrirksame|]ii] Wirkstoff (e) enthaltendes Pulvergemisch mit einer 1 oder mehr hydrophobe^n] Bestandteil(e) und hydrophile [\Γ] Emulgiermittel enthaltenden wäßrigen Emulsion anfeuchtet und granuliert, worauf man zum getrockneten Granulat ein 1 oder mehr trockene[n] gepulvertejn] gelbildende[7nj Stoff(e) von amphoterem Charakter in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Präparatgesamtgewicht, und 1 oder mehr Hilfsstoff(e) enthaltendes trockenes Pulvergemisch zugibt und das so erhaltene Gemisch tablettiert oder in Kapseln füllt« ·-■■11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Emulsion als hydrophobe£n] Bestandteile) Stearinsäure und/oder Palmitinsäure verwendet.12.) Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Emulsion als hydrophilers} Emulgiermittel 1 oder mehr nicht-ionogene[s] Emulgiermittel verwendet.15·) Verfahren nach Anspruch 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man für das zu granulierende Pulvergemisch als Hilfsstoff(e) 1 oder mehr schleimbildende[n] Stoff(e), insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Natriumalginat und/oder 1 oder mehr gelbildende [n] Stoff(e) von amphoterem Charakter, insbesondere trockenes, gepulvertes Traganth, verwendet.909836/066714.) Verfahren nach Anspruch 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als gelbildendefnj Stoff(e) von amphoterem Charakter für das dem getrockneten Granulat zuzusetzende trockene Pulvergemisch Traganth verwendet.009836/0607
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