DE2849367B2

DE2849367B2 - Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person

Info

Publication number: DE2849367B2
Application number: DE2849367A
Authority: DE
Inventors: Anton Hubert Elkhart Ind. Clemens (V.St.A.)
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-14
Publication date: 1980-09-18
Also published as: IT1106148B; IT7852043A0; GB2009460B; JPS5482885A; NL7811583A; FR2409741B1; FR2409741A1; US4151845A; SE7812146L; DE2849367A1; JPS5717539B2; CA1121243A; GB2009460A

Description

Qi

wobei:

IR = Insulininfusionsmenge, _)Q

Rl = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI, G = letzter G'ucosewert, BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszu-

stands-Glucosekonzentration, QI = vorgewählter, personenabh^Ä-ngiger Wert, K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der ferner davon abhängt, ob die Blutglucose konzentration der Person ansteigt (Kr) oder abfällt (Kf),

t = Zeit und _4f)

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß G durch Gy ersetzt ist und K --- durch

df

Km (Gy-BI), außer wenn Gy kleiner als Bl\st. in 4~>

welchem Fall K ^? durch 0 ersetzt ist, wobei df

m = Steigung der entsprechend der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden '" Blutglucosewerte,

Gy = letzter Glucosewert, der entsprechend einer nach der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie berichtigt ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß π gleich 1 ist und K^d~ entfällt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß M)

IR = Km,
wobei

m = Steigung der entsprechend der Methode der M kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte.

5, Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

IR = Km(Gy-BI),

außer wenn Gy kleiner ist als BI, in welchem Falle IR gleich Null ist

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person mittels geregelter Zufuhr von Insulin zum Blutstrom, abhängig sowohl von der Glucosekonzentration als auch deren Änderungsgeschwindigkeit im Blutstrom, mit einer Einrichtung zur seriell erfolgenden Bestimmung des Blutglucosekonzentrationswertes im Blutstrom der Person und zur Abgabe von diesen Werten entsprechenden Computereingangssignalen, mit einem mit der genannten Einrichtung verbundenen Computer zur Lieferung von Ausgangssignalen, die abhängig von den Eingangssignalen sind, und mit einer Infusionsvorrichtung, die mit dem Vomputer und einer Insulinquelle verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht

Insulin ist ein in der Bauchspeicheldrüse erzeugtes Hormon, das wesentJich für einen ordnungsgemäßen Glucose-Metabolisrrm, im Blut ist

Seit den ersten Jahren dieses Jahrhunderts wurden Diabetes-Erscheinungen durch periodische Injektionen von Insulin in Verbindung mit Diät und Gymnastik behandelt Man war zunächst der Meinung, daß eine derartige Behandlung zur vollständigen Kontrolle eines diabetischen Zustandes verwendet werden könnte. Es ist jedoch schwierig, eine Über- oder Unterkonzentration zu vermeiden, da eine Insulininjektion im allgemeinen zeitlich nicht auf eine Kohlehydrateinnahme abgestellt werden kann. Somit sind Zustände vorhanden, bei denen die vorhandene Insulinmenge entweder oberhalb oder unterhalb ck'r erforderlichen Menge für einen spezifischen Blutglucosewert zu einem beliebigen Zeitpunkt ist Derartige Zustände sind besonders schwerwiegend, wenn sich eine Person mit Diabetes in einem Streßzustand befindet beispielsweise während einer Operation oder im Laufe einer Geburt.

Es ist allgemein bekannt, daß verschiedene Personen nicht gleichmäßig auf Insulinbehandlungen ansprechen und daß einige Patienten besser durch kurzzeitig wirkendes Insulin (reguläres oder Semilente) behandelt werden, welches mehrere Injektionen am Tag erfordert, während andere Patienten besser mit einem mittellang wirkenden (Globin NPH, entsprechend Isophan-Insulin oder Lente) oder einem lang wirkenden Insulin (Protaminzink oder Ultralente) behandelt werden, das weniger häufige Injektionen erfordert. Weder ein kurzzeitig noch ein langzeitig wirkendes Insulin kann die Blutglucosekonzentration eines Patienten genau auf den jeweils vorhandenen Bedarf regulieren, was durch die unterschiedlichen Anforderungen durch die Nahrung und Bewegung bedingt ist. Nur durch ausgeglichene Diät kann ein Patient plötzliche und sehr starke Änderungen im Insulinbedarf verhindern. Eine derartige Lebensweise hält die Blutglucosekonzentration eines Patienten unterhalb eines annehmbaren oberen Wertes, so daß die Möglichkeit einer Überzuckerung begrenzt wird, und oberhalb eines sicheren unteren Wertes, um die Möglichkeit einer Unterzuckerung zu begrenzen. Bedauerlicherweise kann eine gefährlich niedrige Blutglucosekonzentration sich auch durch die Verwen-

dung größerer Insulininfusionen ergeben, die zur Bekämpfung einer ansteigenden Konzentration an Blutglucose gegeben wurden. Dies ist dadurch bedingt, daß eine Übersteuerung eintritt, wenn die Konzentration der Blutglucose nicht mehr ansteigt oder tatsächlich abfällt und die Anwesenheit des Insulins einen rapiden Abfall der Blutglucosekonzentration auf eine unterhalb des sicheren Grenzwertes liegende Konzentration verursacht Die dabei entstehende Unterzuckerung kann in einigen Fällen tödlich sein.

Es wurden bereits verschiedene Systeme und Vorrichtungen bekannt, um die Blutglucosekonzentration zu ermitteln und Insulin oder Glucose, abhängig von einer derartigen Ermittlung, zu infundieren, um den Blutglucosewert innerhalb gewünschter Grenzen einzuregeln. Bei einer Verfahrensweise, die als Grenzwertverfahren bezeichnet wird, erfolgt eine kontinuierliche Überwachung der Blutglucosekonzentration eines Patienten und Einstellung derselben durch Zuführung von Insulin, wenn die Konzentration einen oberen Grenzwert erreicht und durch Zuführung von Dextrose, wenn die Blutglucosekonzentration auf einen unterm Grenzwert abfällt Das Grenzwertverfahren wirft jedoch verschiedene Probleme auf, da es möglich ist, sowohl den oberen Grenzwert als auch den unteren Grenzwert zu überschreiten. Das System ist nicht in der Lage, plötzliche Änderungen in der Blutglucosekonzentration zu beherrschen. Ein weiterer Versuch besteht darin, eine Proportionalregelung zu verwenden, indem lediglich die Infusionsmenge des Insulins auf die Blutglucosekonzentration gemäß einer linearen Beziehung abgestellt wird. In diesem Falle kann auch eine Unterzuckerung auftreten, falls ein großer Bedarf an Insulin besteht, worauf sich eine natürliche Verringerung der Blutgh cosekonzentration anschließt.

Eine weitere Verfahrensweise ist in Diabetes 23 (5), 389—404 (1974) beschrieben, wo auf eine Vorrichtung Bezug genommen wird, die einen Computer aufweist, der eine Infusionspumpe zum Infundieren von Insulin oder Glucose., abhängig von analytischen Blutglucosewerten, in Tätigkeit setzt Der Computer erhält sein Ausgangssignal für den Betrieb der Pumpe aus einem Algorithmus, der auf hyperbolischen Tangensfunktionen beruht Diese bekannte Computerregelung hat zwar Vorteile, jedoch auch den eindeutigen Nachteil, daß das erhaltene Ansprechen nicht immer ausreicht Darüber hinaus hat die Vorrichtung nur eine begrenzte Flexibilität bezüglich der Auswahl der spezifischen Betriebszustände für den einzelnen Patienten, dessen Blutglucosekonzentration von der Vorrichtung geregelt wird.

In der eingangs genannten, aus der DE-OS 27 20 482 bekannten Vorrichtung leitet der verwendete Computer die Ausgangssignale von den zugeführten Eingangssignalen aus quadratischen und biquadratischen Gleichungen ab. Die bekannte Vorrichtung arbeitet zwar zufriedenstellend, jedoch wurde gefunden, daß in gewissen Fällen für den Anwender eine noch größere Flexibilität bezüglich der gewünschten Betriebsweise der Vorrichtung erwünscht ist, die beispielsweise zur Klärung der Frage beiträgt, ob der Diabetes eine Folge von einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren oder einer verringerten Empfindlichkeit derselben ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die eingangs genannte Vorrichtung dahingehend zu verbessern, daß durch den verwendeten Computeralgorithmus eine Stabilisierung der ge wünschten Gleichgewichtszustands-Glucosekonzentration erzielt und gleichzeitig die statische Insulinabgabe bei merklich erhöhten Glucosewerten, wie ÜberzuekerungszustSriden, verringert wird.
Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß der Computer derart programmiert ist, daß er die Infusionsvorrichtung veranlaßt, dem Blutstrom Insulin in einer Menge zuzuführen, die zumindest einem der beiden Glieder der rechten Seite folgender Gleichung entspricht:

IR = RI

G-Bl Ql

■)'

+ 1] -I- K

aG

dt

is wobei:

IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

G = letzter Glucosewert

BI = gewünschte basaie oder ^leichgewichtszustands-Glucosekonzentration,

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert,

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (Kr) oder abfällt (Kf), t = Zeit und

π = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

Es wurde gefunden, daß die erwarteten günstigen Ergebnisse sich durch die Verwendung des erfindungsgemäß vorgesehenen Exponenten π zwischen 1 und 3 an Stelle einer biquadratischen Abhängigkeit (n — 4) erzielen lassen.

Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Ansprüchen 2 bis 5 enthalten. Die Erfindung wird anschließend an Hand der Zeichnungen erläutert
Es zeigt

F i g. 1 eine schematische Ansicht der an einen Diabetiker angeschlossenen Vorrichtung,

Fig.2 eine Kurvenschar, die den Betrieb der Von ichtung nach einer ersten erfindungsgemäßen Regelungsart (n = 1 bis 3) darstellt im Vergleich zu einer Kurve, welche die Infusionsmenge abhängig von der Blutglucosekonzentration für η = 4 angibt,

Fig.3 bis 5 Kurvenscharen, die den Betrieb der Vorrichtung gemäß der ersten Regelungsart darstellen, wobei die Kurven die Insulininfusionsmenge, als Funktion der Blutglucosekonzentration für mehrere Werte von BI, denen ein Wert von /7=1,2 oder 3 zugeordnet ist, darstellen,

Fig.6 bis 8 Kurvenscharen, die den Betrieb der Vorrichtung gemäß der ersten Regelungsart darstellen, wobei die Kurven die Insulininfiisionsmenge, abhängig von den Blutglucosekonzentrationen für mehrere Werte von BI angeben, denen jeweils ein Wert von π = 1,2 oder 3 zugeordnet

F i g. 9 bis 11 Kurvenscharen, die den Betrieb der Vorrichtung gemäß der ersten Regelungsart angeben, wobei die Kurven tie Insulininfusionsmenge, abhängig von der Blutglucosekonzentration für mehrere Werte von QI angeben, denen jeweils ein Wert von /J = 1,2 oder 3 zugeordnet ist und

Fig. 12 bis 14 Kurvenscharen, die den Betrieb der Vorrichtung gemäß einer zweiten Regelungsart darstel-

t-i len, wobei die Kurzen die Insulininfusionsmenge, abhängig von der Blutglucosekonzentration für verschiedene Werte von m angeben, denen unterschiedliche Werte von Kr und Kfzugeordnet sind, mit

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration ansteigt (Kn) oder abfällt (Ki), und

m = die Steigung der entsprechend der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte.

In den Kurvenscharen steht »mE/min« für Millieinheiten Insulin je Infusionsminute.

Wie aus Fig. I schematisch ersichtlich ist. wird das Blut oem Blutstrom einer Person durch eine geeignete Vorrichtung entnommen, beispielsweise mittels eines nicht dargestellten, mit einem Doppellumen ausgestatteten Katheters, der ferner ein gerinnungshemmendes Mittel, wie beispielsweise Heparin, in die Leitung 12 einführt, das mit dem aus der Person austretenden Blut vermischt wird, wodurch das durch die Leitung 13 strömende Blut verdünnt wird. Das gerinnungshemmende Mittel wird im Behälter 14 gespeichert und wird zum Katheter über die Leitungen 16 und 12 mittels einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise einer peristaltischen Pumpe 18, gepumpt, durch welche auch verdünntes Blut in entgegengesetzter Richtung vom Katheter durch die Leitung 13 gefördert wird. Die Pumpe 18 läuft kontinuierlich, um das verdünnte Blut aus der Leitung 13 zum Glucoseanalysator 22 zu fördern.

Der Glucoseanalysator 22 kann unterschiedlich ausgebildet sein. Wird beispielsweise ein Colorimeter-Verfahren verwendet, so tritt verdünntes Blut in den Analysator 22 ein und wird weiter mit einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt, bevor es mit Luft in diskrete Proben unterteilt wird, die unter Verwendung eines farberzeugenden, aus Glucose-Oxidase-Peroxidase bestehenden Reaktionsmittels analysiert werden. Die Anwesenheit von Blutglucose ändert die Farbe des Reaktionsmittels in spezifischer Weise, und die optische Dichte der erhaltenen Farbe wird durch ein Colorimeter gemessen, welches ein entsprechendes Ausgangssignal liefert. Das erhaltene Signal wird dann einem Analog/Digital-Wandler 26 zugeführt, der das Eingangssignal für den digitalen Computer 28 erzeugt.

Der Glucoseanalysator 22 besteht zweckmäßigerweise aus einer eine Membran aufweisenden polarografischen Anordnung, die den Glucosepegel des verdünnten Blutes mißt und ein entsprechendes Signal erzeugt, das dem Analog/Digital-Wandler 26 zugeführt wird, der das Eingangssignal für den digitalen Computer 28 liefert.

Der Analog/Digital-Wandler 26 führt das dem Blutglucosepegel entsprechende digitale Eingangssignal dem Computer 28 zu, welcher entsprechend einem an späterer Stelle erörterten Algorithmus programmiert ist. Abhängig von den aus dem Analysator 22 kommenden Signalen bestimmt der Computer die Infusionsmenge für die jeweilige Person durch Verwendung des in den Computer eingegebenen Algorithmus. Sobald die von der jeweiligen Person benötigte Infusionsmenge bestimmt wurde, werden digitale Signale vom Computer 28 einer Schaltung 32 zugeführt, welche die Infusionspumpe steuert, die anschließend beschrieben wird. Die mit der Schaltung 32 verbundene Pumpe 34 erhält vom Behälter 36 über eine Leitung 38 Insulin und führt das Insulin den Leitungen 39 und 40 zu. Die Leitung 42 erhält Kochsalzlösung von der Pumpe 44, weiche diese Lösung von einem Behälter 46 ansaugt Entsprechend wird Insulin vom Behälter 36 bei seiner Förderung in die Leitung 40 mit Kochsalzlösuni gemischt, und die erhaltene Lösung wird über einei nicht dargestellten Katheter in den Blutstrom eine Person 10 eingeführt. Somit ist ein geschlossene Kreislauf vorhanden, der die Person 10 einschließt.

An Stelle eines digitalen Computers können de Wandler 26 und der Computer 28 durch einei Analog-Computer ersetzt werden, falls dies gewünsch wäre. Die Pumpe 34 würde dann analog statt digita angetrieben.

Wie ersichtlich, hängt die von der in Verbindung mi F i g. 1 beschriebene Regelung von dem in der Computer eingegebenen Algorithmus ab. Im Idealfal sollten die Algorithmen in der Lage sein, der Insulinbedarf soweit zu interpretieren, daß die Blutglu cosekonzentration einer Person im wesentlichen kon stant auf einem Wert gehalten wird, der für die in Frag( stehende Person als normal anzusehen ist. Eir insulinabhängiger Diabetiker braucht eine statisch« Insulinfreigabe, die durch eine dynamisch geregelt« Insulinfreigabe ergänzt wird.

Es wurden Algorithmen entwickelt, welche e: gestatten, das vorliegende System für folgenden Zwecl zu verwenden:

(1) statische Regelung — eine Betriebsweise, be welcher die Insulinfreigabe von dem statischer Wert des Blutglucosepegels abhängt;

(2) dyi.-aiTiische Regelung — eine Regelungsweise, be welcher die Insulininfusion einzig durch dif Änderung der Blutglucosewerte geregelt wird, und

(3) statische und dynamische Regelung — ein< Regelungsweise, bei welcher eine dynamische unc eine statische Regelung zur Regelung der Insulinin iusion kombiniert werden.

Im Laufe der Entwicklung der zur Regelung verwendeten Algorithmen wurde die statische Rege lung optimiert, so daß ein erhöhter Glucosewer asymptotisch in den normalen Bereich ohne Übersteue rung in den Unterzuckerungszustand verringert werder kann. Darüber hinaus gestattet der Algorithmus für die statische Regelung die direkte Auswahl der Regelungs konstanten für den physiologisch bedeutsamen Bereich wie beispielsweise die basale Insulininfusionsmenge, der Glucosepegel bei dem die basale Insulinmenge auftritt und den »Gewinn« der Regelungsfunktion, wie er durch folgenden Ausdruck gegeben ist:

G-BI χ

Somit hat im Gegensatz zu früheren Algorithmer unter Verwendung eines »Tangens-Hyperbolicus« dei hier für die statische Regelung verwendete Algorithmu!

keine Regelkonstanten, die in erster Linie den zentraler Abschnitt der Regelkurve betreffen und nur in zweiter Linie den kritischen Regelbereich, der am physiologischen Bereich und geringfügig darüber liegt Darübei hinaus verwendet das vorliegende System anstellt

en festliegender Beziehungen für die dynamischen Regelbedingungen getrennte Regelkonstanten während der dynamischen Regelung für die Erhöhung und da; Absenken der Blutglucosepegel.

In der Vergangenheit wurde eine einfache Mittei-

b5 wertsbildung der jüngsten Blutglucosekonzentrationswerte (BG) zur Voraussage des nächsten BG-Werte5 verwendet Eine einfache Mittelwertsbildung hat jedoch keine befriedigenden Ergebnisse geliefert Unbefriedi-

gendc Ergebnisse wurden ferner erhalten, wenn versucht wurde, einen BG-Wert unter Verwendung einer bewerteten .Skala vorauszusagen, in welcher eine Anzahl vorausgehender, vom Computer empfangener BG-Signale bewertet wurde, wobei die höchste Bewertung der letzten Ablesung zugeordnet wurde.

Wie bereits erwähnt, eignet sich die vorliegende Vomrhtung zum Betrieb in mehreren Arten, entsprechend .lern Wunsch der Bedienungsperson. Bei der ersten oder sogenannten statischen Regellingsweise wird Insulin dem ßlulstrom einer Person in einer Menge zugeführt, die vom statischen Wert der Blutglucosekonzentration abhängt. Bei dieser ersten Betriebsweise wird der Compuier programmiert, um abhängig von seriellen Eingangssignalen Ausgangssignale zu liefern, die eint- Insulininfusion in einer Menge entsprechend der folgenden Gleichung veranlassen:

IR = RI

G - Bl

Λ"

worin:

IR Rl G Bl

Insulininfusionsmenge.

gewünschte basale Insulininfusionsmenge bei Bl.

letzter Glucosewert.

gewünschte basale oder Gleichgewichtszustands-Glucosekonzentration,

vorgewählter, personenabhängiger Wert, und

eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

Um einen genauen Wert zu erhalten und gleichzeitig ein »F luschen« als Folge kleiner sich ständig ändernder Ausgangsschwankungen des Analysators zu vermeiden, wurde ein bevorzugter Algorithmus unter Verwendung einer nach der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie entwickelt. Für diese Ausführungsform wird der Anstieg m von fünf aufeinanderfolgenden Glucosewerten Go bis Gt, woboi G₀ der jüngste Glucosewert ist, durch folgende Beziehung dargestellt:

2G₀ -I- G₁ - G₃ - 2G₄

^m - lö

und für den letzten Glucosewert (Gy) ergibt sich nach einer Korrektur zur Anpassung an die Regressicnslinie:

Gy = 2m

^G" ^{+ G}'

Substituiert man Gy für G, so erhält man für die erste Regelungsweise die bevorzugte Gleichung:

Gv - BI

Bei der zweiten oder dynamischen Betriebsweise wird Insulin in einer Menge zugeführt, die einzig von der Änderungsgeschwindigkeit des Blutglucosepegels abhängt und der Computer wird programmiert, um abhängig von den seriellen Eingangssignalen Ausgangssignale zu liefern, die eine Infusion von Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung veranlassen:

IR = K
wobei:

dG
dt

IR = Insulininfusionsmenge,

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die BlutglueoNekortzentration der Person ansteigt (Kr) oder abfällt (Ki),

= letzter Glucosewert und

= Zeit.

Diese Gleichung wird gemäß einer bevorzugten Ausfülimngsform abgeändert, um einen Anstieg der nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie zu berücksichtigen, der für den jüngsten Blutglucosewert folgenden Wert hat:

IR = Km

Wird diese Gleichung abgeändert, um die Differenz zwischen dem tatsächlichen und dem gewünschten Glucosewert zu berücksichtigen, so erhält man die Gleichung

IR = Km(G-BI).

al

_'n gleich Null wird. Unter Verwendung von Cm anstelle von G wird die endgültige Gleichung für die zweite Regelungsweise:

IR = Km(Gy-BI)

außer Gy ist kleiner als Bl. in welchem Falle IR gleich Null wird. Zur Vereinfachung der Rechnung kann diese Gleichung wie folgt geschrieben werden:

IR =

(Gv-ö/1.

indem die Werte von K um einen Faktor 10 vergrößert werden.

Bei der dritten oder statischen und dynamischen Regelungsweise wird Insulin in einer Menge infundiert, die sowohl von der ersten und zweiten Betriebsweise abhängt, und der Computer wird programmiert, um abhängig von seriellen Eingangssignalen Ausgangssignale zu erzeugen, die eine Infusion von Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung verursachen:

Qi

und vorzugsweise:

IR = Rl (~

-Qf^- +

dG
"dt

Km[Gy-BI)

es sei denn, Gy ist kleiner als BI, in welchem Falle die Menge von folgender Gleichung abgeleitet wird:

- BI \"

worin:

IR = Insulininfusionsmenge,

Rl = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

Gy = letzter Glucosewert, berichtigt entsprechend der durch die Methode der kleinsten Quadrate

erhaltenen Regressionslinie,
BI = gewünschte basale oder Gleichgewichts-GIucosekonzentration.

Ql — vorgewählter, personenabhängiger Wert,

K = vorgewählter, personenabhängiger Wen, der ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekon/.entrationder Person ansteigt (Kk) oder abfällt (Ki).

m = Steigung der entsprechend der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte, beispielsweise für die letzten fünf Blutglucosewerte, und

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis J.

In obigen Gleichungen sind IR und Rl in Millicinheiten Insulin je Infusionsminute ausgedrückt. Bl und Ql sind in Milligrammprozent Glucose oder in Milligramm je Deziliter (mg/dl) angegeben. Bl stellt die gewählte oder gewünschte basale Blutglucosekonzentnttion dar, die üblicherweise im Ruhezustand bei einer normalen Person vorhanden wäre.

/7/ctoIlt /"ItO fTOIIii'mrnliln Uinr-n\n ΙηΓιιΙίηίηΓιιρίηηηπηηπη

dar, die vom Körper einer normalen Person unter solchen Bedingungen geliefert wird und die typischerweise etwa IO Millieinheiten je Minute bei einer Person mit einem Gewicht von 50 kg beträgt. Wird somit die Vorrichtung bei einer Person mit einem Gewicht von 70 kg verwendet, so ist Rl typischerweise etwa 14 Millieinheiten Insulin je Minute. Bl ist etwa 80 mg/dl Glucose. Ein nominaler (?/-Wert entspricht etwa 30 mg/dl Glucose, wobei die Ql- Werte im Bereich von etwa 5 bis etwa 30 liegen. K hat einen Nominalwert (Kh) von näherungsweise 30, wenn der Blutglucosepegel ansteigt, und einen Nominalwert (Ki) von näherungsweise 8, wenn der Glucosepegel abfällt, falls der Ausdruck

ACm
IO

- (Gy - BI)

verwendet wird.

Es hat sich gezeigt, daß zur Verhinderung einer zu großen Insulininfusion bei Überzuckerungszuständen die Infusionsmengen für Insulin einen Maximalwert haben sollten. Eine maximale Insulininfusionsmenge von etwa 500 Millieinheiten je Minute oder weniger, hat sich als brauchbar erwiesen.

Typische Betriebszustände für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G). sind für die erste Regelungsweise in Fig. 2 dargestellt, wobei die Regelung bei Betriebszuständen erfolgt, die außerhalb des Bereiches des Betriebs vorliegender Anordnung liegen. Rl und Bl werden bei typischen Werten von jeweils 10 Millieinheiten Insulin je Minute und 80 mg/dl konstant gehalten. QI wird jeweils auf Werten von 7,30, 57 und 85 mg/dl gehalten, entsprechend jeweils einem Wert von η gleich 1,2,3 und 4. Der berechnete /Ä-Wert wird anschließend aus der entsprechenden Kurve abhängig von der gemessenen Blutglucoseanzeige (G) und dem von der Bedienungsperson gewählten Wert für π erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche Werte von η erhalten werden.

Typische Betriebszustände für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G), sind für die erste Regeiungsweise in den F i g. 3 bis 5 dargestellt RI wird auf einem typischen Wert von 10 m E/min konstant gehalten. QI wird bei 7 mg/dl für π gleich 1 geboten, auf 30 mg/dl für η gleich 2 und auf 57 mg/dl für π gleich 3. BI ist für drev typische Werte von 60, 80 und 100 mg/dl dargestellt. Der berechnete /Af-Wert wird dann aus der entsprechenden kurve, abhängig von der gemessenen Blutglucoseanzeige (G) und dem entsprechenden von der Bedienungsperson gewählten 0/Wert erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche Bl- Werte erhalten werden.

Typische Betriebszustände für computergesteuerte Insiilininfusionsmengen (IR). abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G). sind für die erste Betriebsweise in den Fig. 6 bis 8 dargestellt. Bl wird konstant bei 80 mg/dl gehalten. QIwWd bei 7 mg/dl für η gleich I gehalten, bei 30 mg/dl für π gleich 2 und bei 57 mg/dl für η gleich 3. Rl wird für drei Werte dargestellt. Der berechnete IR-Werl wird aus der entspre£henden Kurve, abhängig von der gemessenen Blutglucoseanzeige (G) und dem geeigneten von de.· Bedienungsperson ausgewählten /?/-Wert erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche Di u/jj-.j, jp^;;|;c^ werde"

Typische Betriebsbedingungen für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR). abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G) sind für die erste Betriebsweise auch in den Fig.9 bis Il angegeben. Bl und Rl werden jeweils bei typischen Werten von 80 mg/dl und 10 Millieinheiten Insulin je Minute konstant gehalten. Ql ist für die Werte von 5. 7 und 9 mg/dl für η gleich 1, 20, 30 und 40 mg/dl für π gleich 2 und 47, 57 und 67 mg/dl für η gleich 3 dargestellt. Der berechnete //?-Wert wird dann aus der entsprechenden Kurve, abhängig von der gemessenen Blutglucosekonzentration (G) und dem geeigneten, von der Bedienungsperson gewählten (?/-Wert erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche Ql- Werte erhalten werden.

Typische Betriebsbedingungen für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G), sind für die zweite Betriebsweise für verschiedene m-Werte in den Fig. 12 bis 14 dargestellt. Bl wird bei 80 mg/dl konstant gehalten. Der berechnete //f-Wert wird aus der entsprechenden Kurve, abhängig von den: gemessenen Blutglucosewert (G,) für unterschiedliche Werte von Krund Kh erhalten.

Unter Verwendung der beschriebenen dritten Betriebsweise wurde die Insulininfusionsmenge für einen Menschen ermittelt. Die Tabelle zeigt die kalkulierten //?-Werte, abhängig von den bei einem Menschen erhaltenen Glucosepegeln. Die folgenden vorgewählten Werte wurden verwendet:

RI =	18 Millieinheiten/Minute (mE/min),	Blutglucosekonzentration der	'(Gy- Bl)zugrunde gelegt ist.
Bl =	80 mg/dl,
QI =	30 mg/dl,	8, wenn die Blutglucosekonzentration der Person	IR (mE/min)
Kr =	30, wenn die	abfiel,	69
	Person anstieg.	wobei der Ausdruck -^	84
Kf =			85




Tabelle
G (mg/dl)
100
102
101

Il

!•'oitsL't/unt!	IR (iiiK/niin)
(ι inig/cll)	58
101	73
102	50
101	52
101	59
102	60
102	74
102	83
lO.t	61
102	85
104	147
107	191
108	187
107	156
109	154
i i i	190
112	255
IK	218
114	143
113	112
114	126
116	162
116	201
117	114
116	80
115	66
114	52
113	39
110	27
108	19
106	29
107	48
107	41
103	29
101	17
100	22
100	42
101	48
100	50
100	48
100	31
96	26
96	26
96	28
95	33
94	31
94	32
94	36
94	35
93	36
94	35
93	34
93	35
93	47
95	37
92	30
91	28
92	28
92

In der Vorrichtung nach F i g. 1 kann jede beliebige Meßeinrichtung zur Messung der Blutglucosekonzentration der vom Patienten erhaltenen Blutproben verwendet werden. Ebenso kdnn jede geeignete Pumpe in der Insulininliisionsvorrichtung eingesetzt werden. Die Einzelheiten des Fühlers 22, des Computers 28 oder der Pumpen 18, 34 und 44 bilden keinen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

Dies stellt keinen Teil der Erfindung dar und es ist offensichtlich, daß die zur Infusion son Insulin verwendete Vorrichtung auch zur Infusion von Glucose verwendet werden kann, wenn eine Glucoseinfusion erforderlich ist, um die gewünschte Blutglucosekonzentration aufrechtzuerhalten. Ein geeigneter Algorithmus zur Regelung der Zuführung von Glucose ist in der US-PS40 55 175 beschrieben.

Für die kontinuierliche Blutglucoscüberwachung kann ein Katheter mit Doppellumen in eine Vene eingeführt werden, dessen anderes Ende mit einem selbsttätig arbeitenden Analysegerät verbunden ist. Dabei wird eine sterile I leparinlösung (0.3 cm'/min) durch das innere Lumen bis kurz vor das Katheterende gepumpt, mischt sich mit dem Biut des Patienten, und das Gemisch wird durch das äußere Lumen dem Analysegerat zugeführt. Im Analysegerät wird der Glucosegehalt mittels einer Kaliumferricyanid-Oxidation-Reduktionsreaktion ermittelt. Eine gelbe Lösung von Kaüumferricyanid wird dabei in farbloses Ferrocsanid reduziert und die Stärke der gelben Farbe uird gemessen.

Die beschriebene Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration kann so ausgestaltet sein, daß sie einen Alarm abgibt, wenn physiologische Pegel überschritten wurden. Beispielsweise kann der Alarm dazu dienen, eine Unterzuckerung oder Über/uckerung in einer Person anzuzeigen.

Sicherheitsvorrichtungen, wie beispielsweise zum selbsttätigen Abschalten einer Insulininfusion bei vorbestimmten Betriebszusiänden. können, falls erwünscht, ebenfalls eingebaut sein.

Aus der obigen Erörterung ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung der Bedienungsperson eine beträchtliche Flexibiliü gibt, um nicht nur die gewünschte spezifische Betriebsweise auszuu ahlen. sondern auch bezüglich gewünschter Regelungsgrößen in der Betriebsgleichung des Rechners für die gewählte Betriebsweise. Die Bedeutung der Trennt:·,τ cer verschiedenen Rep "esweisen 1.2 und 3 ist besonders in der Forschung o,.> htlich. Zwar trifft es zu. daß der insulinabhängige Diabetiker die Betriebsweise 3 benötigt, doch trägt die Verfügbarkeit einer »reinen« Ableitungssteuerung, wie z. B. gemäß Betriebsweise ?.. dazu bei. die wichtige Frage zu klären, ob ein beginnender Alters-Diabetes die Folge des Mangels einer Abgabe »erster Phase« ist oder eine Folge einer verringerten Anzahl oder verringerten Sensivität der Insulinrezeptoren oder beides.

Im Gegensatz zu bekannten Algorithmen auf der Basis einer biquadratischen Funktion für eine »statische Regelung« verwendet die Betriebsweise 1 eine Exponentialfunktion, bei welcher der Exponent von 1 bis 3 variieren kann. Ein Vorteil eines Algorithmus für eine »statische« Regelung als Exponentialfunktion, bei welcher der Exponent sich von 1 bis 3 ändern kann, gegenüber einer biquadratischen Funktion, besteht in einer Verkleinerung des statischen Gewinns für den erhöhten Glucosebereich, einer Erhöhung des Gewinns in dem Bereich unmittelbar oberhalb des 5/-Pegels und einer Verringerung des Gewinns unterhalb des Bf-Pegels. Dies ergibt eine Vergrößerung der Glucosestabilisierungswirkung des statischen Regelungsalgorithmus um den SZ-GIucosepegel, während gleichzeitig die

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statische Insulinabgabe bei erheblich erhöhten Glucose- lungsregelungsausgangs gegenüber einem eingangsseipegeln, wie ernsten Überzuckerungszuständen, verrin- tigen Rauschsignal, insbesondere einem Rauschsignal gen wird. Darüber hinaus vermeiden oie verwendeten als Folge von kleinen, sich ständig ändernden Schwan-Algorithmen einen ernsten Nachteil bekannter Algo- kungen der Analysatorausgangsgröße.
rühmen, nämlich die Empfindlichkeit des Ruckkopp- s

Hierzu 14 Blnii Zeichnungen

Claims

Patentanspreche;

1. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person mittels geregelter Zufuhr von Insulin zum Blutstrom, abhängig sowohl von der Glucosekonzentration als auch deren Änderungsgeschwindigkeit im Blutstrom, mit einer Einrichtung zur seriell erfolgenden Bestimmung des Blutglucosekonzentrationswerts im Blutstrom der Person und zur Abgabe von diesen Werten entsprechenden Computereingangssignalen, mit einem mit der genannten Einrichtung verbundenen Computer zur Lieferung von Ausgangssignalen, die abhängig von den Eingangssignalen sind, und mit ener Infusionsvorrichtung, die mit dem Computer und einer Insulinquelle verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht, dadurch gekennzeichnet, daß der Computer derart programmiert ist, daß ?r die Infusionsvorrichtung veranlaßt, dem Blutstrowr Insulin in einer Menge zuzuführen, die zumindest einem der beiden Glieder der rechten Seite folgender Gleichung entspricht: