DE2849367A1

DE2849367A1 - Vorrichtung zur regelung der glucosekonzentration im blutstrom einer person

Info

Publication number: DE2849367A1
Application number: DE19782849367
Authority: DE
Inventors: Anton Hubert Clemens
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-14
Publication date: 1979-05-31
Also published as: SE7812146L; IT7852043A0; JPS5717539B2; JPS5482885A; CA1121243A; GB2009460B; FR2409741B1; NL7811583A; IT1106148B; US4151845A; DE2849367B2; GB2009460A; FR2409741A1

Description

HOFFMANN · EITLE & PAÄTNER

PATENTANWÄLTE O O / OOC7

IciHcJob /

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL.-I NG. W.EITLE · DR. RER. NAT. K. HO FFMAN N . Dl PL.-ING. W. LEH N

DIPL.-1NG. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE A (STERN HAUS) · D-8000 MD NCH EN 81 - TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)

31 318 s/wa

MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA/USA

Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person

Die Erfindung betrifft generell Glucose-Überwachungssysteme und insbesondere eine Vorrichtung zur Regelung der Blut-Glucosekonzentrationen in einer Person, mittels wahlweiser Insulininfusion.

Insulin ist ein in der Bauspeicheldrüse erzeugtes Hormon, das wesentlich für einen ordnungsgemässen Glucose-Metabolismus im Blut ist. Ein Versagen der Insulinerzeugung in den erforderlichen Mengen führt zum Ausbruch von Diabetes mellitus.

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Seit den ersten Jahren dieses Jahrhunderts wurden Diabetes-Erscheinungen durch periodische Injektionen von Insulin in Verbindung mit Diät und Gymnastik behandelt. Man war zunächst der Meinung, dass.eine derartige Behandlung zur vollständigen Kontrolle eines diabetischen Zustandes verwendet werden könnte. Es ist jedoch schwierig, eine über- oder Unterkonzentration zu vermeiden, da eine Insulininjektion im allgemeinen zeitlich nicht auf eine Kohlehydrateinnahme abgestellt werden kann. Somit sind Zustände vorhanden, bei denen die vorhandene Insulinmenge entweder oberhalb oder unterhalb der erforderlichen Menge für einen spezifischen Blutglucosewert zu einem beliebigen Zeitpunkt ist. Derartige Zustände sind besonders schwerwiegend, wenn sich eine Person mit Diabetes in einem Stresszustand befindet, beispielsweise während einer Operation oder im Laufe einer Geburt.

Es ist allgmein bekannt, dass verschiedene Personen nicht gleichmässig auf Insulinbehandlungen ansprechen und dass einige Patienten besser durch kurzzeitig wirkendes Insulin (reguläres oder Semilente) behandelt werden, welches mehrere Injektionen am Tag erfordert, v/ährend andere Patienten besser mit einem mittellang wirkenden (Globin NPH oder Lente) oder einem lang wirkenden Insulin (Protaminzink oder Ultralente) behandelt werden, das weniger häufige Injektionen erfordert. Weder ein kurzzeitig noch ein langzeitig wirkendes Insulin kann die Blutglucosekonzentration eines Patienten genau auf den jeweils vorhandenen Bedarf regulieren, was durch die unterschiedlichen Anforderungen durch die Nahrung und Bewegung bedingt ist. Nur durch die Einhaltung einer ausgeglichenen Diät und Bewegung kann ein Patient plötzliche und sehr starke Änderungen im Insulinbedarf verhindern. Eine derartige Lebensweise hält die Blutglucosekonzentration eines Patienten unterhalb eines annehmbaren oberen Wertes, so dass die Möglichkeit

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einer Überzuckerung begrenzt wird, und oberhalb eines sicheren unteren Wertes, um die Möglichkeit einer Unterzuckerung zu begrenzen. Bedauerlicherweise kann eine gefährlich niedrige Blutglucosekonzentration sich auch durch die Verwendung grösserer Insulininfusionen ergeben, die zur Bekämpfung einer ansteigenden Konzentration an Blutglucose gegeben wurden. Dies ist dadurch bedingt, dass ein überschiessen eintritt, wenn die Konzentration der Blutglucose nicht mehr ansteigt oder tatsächlich abfällt und die Anwesenheit des Insulins einen rapiden Abfall der Blutglucosekonzentration auf eine unterhalb des sicheren Grenzwertes liegende Konzentration verursacht. Die dabei entstehende Unterzuckerung kann in einigen Fällen tödlich sein.

Es wurden bereits verschiedene Systeme und Vorrichtungen vorgeschlagen, um die Blutglucosekonzentration zu ermitteln und Insulin oder Glucose, abhängig von einer derartigen Ermittlung, zu infundieren, um den Blutglucosewert innerhalb gewünschter Grenzen einzuregeln. Bei einer Verfahrensweise, die als Grenzwertverfahren bezeichnet wird, erfolgt eine kontinuierliche Überwachung der Blutglucosekonzentration eines Patienten und Einstellung derselben durch Zuführung von Insulin, wenn die Konzentration einen oberen Grenzwert erreicht und durch Zuführung von Dextrose, wenn die Blutglucosekonzentration auf einen unteren Grenzwert abfällt. Das Grenzwertverfahren wirft jedoch verschiedene Probleme auf, da es möglich ist, sowohl den oberen Grenzwert als auch den unteren Grenzwert zu überschreiten. Das System ist nicht in der Lage, plötzliche Änderungen in der Blutglucosekonzentration zu beherrschen. Ein weiterer Versuch besteht darin, eine Proportionalregelung zu verwenden, indem lediglich die Infusionsmenge des Insulins auf die Blutglucosekonzentration gemäss einer linearen Beziehung abgestellt wird. In diesem Fall kann auch eine Unterzuckerung auftreten, falls ein grosser Bedarf an Insulin besteht,

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worauf sich eine natürliche Verringerung der Blutglucosekonzentration anschliesst.

Eine weitere Verfahrensweise ist in Diabetes 23 (5), 389-404 (1974) beschrieben, wo auf eine Vorrichtung Bezug genommen wird, die einen Computer aufweist, der eine Infusionspumpe zum Infundieren von Insulin oder Glucose, abhängig von analytischen Blutglucosewerten, in Tätigkeit setzt. Der Computer erhält sein Ausgangssignal für den Betrieb der Pumpe aus einem Algorithmus, der auf hyperbolischen Tangensfunktionen beruht. Diese bekannte Computerregelung hat zwar Vorteile, jedoch auch den eindeutigen Nachteil, dass das erhaltene Ansprechen nicht immer zufriedenstellend eine ausreichende Regelung ergibt. Darüber hinaus hat die Vorrichtung nur eine begrenzte Flexibilität bezüglich der Auswahl der spezifischen Betriebszustände für den einzelnen Patienten, dessen Blutglucosekonzentration von der Vorrichtung geregelt wird.

Die Entwicklung eines schnell arbeitenden Glucose-Analysators mit einer gesamten Ansprechzeit von weniger als 2 Minuten hat die verwendeten Systeme und Vorrichtungen merklich beeinflusst. Es ist nicht mehr erforderlich, zu rechnen und einen im voraus ermittelten Glucosewert zu verwenden, der auf einer Mittelwertsbildung vorangegangener Glucosewerte basiert, unabhängig davon, ob der Mittelwert ein arithmetisches Mittel oder ein bewertetes Mittel ist, um eine längere Verzögerungszeit des Analysators auszugleichen, da die Ansprechzeit eines schnell arbeitenden Analysators näherungsweise· dem physiologischen Ansprechen einer gesunden Person entspricht. Dieser Umstand hat es gestattet, eine verbesserte Vorrichtung zur Überwachung und Regelung der Blutglucosewerte zu entwickeln.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine

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Vorrichtung zur genauen überwachung des Blutglucosewertes einer Person zu schaffen. Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur genauen Regelung der einer Person zugeführten Insulinmenge zu schaffen, abhängig von einem durch einen Algorithmus gesteuerten Computersignal.

Schliesslich ist die Erfindung darauf gerichtet, eine Insulininfusionsvorrichtung zur Verfugung zu stellen, die eine hohe Flexibilität bei der Auswahl spezifischer Betriebszustände für die jeweilige Person gestattet, deren Blutglucosekonzentrationen von der Vorrichtung geregelt werden.

Durch die Erfindung wird eine Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom eines Patienten mittels geregelter Insulininfusion am Patienten, abhängig von der Glucosekonzentration des Blutstromes, zur Verfügung gestellt, wobei die Vorrichtung die Gesamtheit folgender Einrichtungen aufweist: eine Einrichtung zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen, die den seriellen Werten entsprechen, einen mit der erstgenannten Einrichtung verbundenen Computer, der Ausgangssignale, abhängig von den genannten Eingangssignalen liefert, und eine mit dem Computer und einer Insulinquelle verbundenen Infusionseinrichtung, die auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer so programmiert ist, um abhängig von den Eingangssignalen Ausgangssignale zu erzeugen, welche die Infusionseinrichtung veranlassen, das Insulin dem Blutstrom in einer Menge zuzuführen, die durch die folgende Gleichung gegeben ist:

TD ~ r»T /^* "~ BI . * » Π. , _T,dG

IR - RI ( + η + K₃^

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worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI, G = letzter Glucosewert,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration,

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert, K = vorgewählter, personenabhängiger Wert,der

davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_R) oder abfällt

(Kp)/

t = Zeit, und

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

Weitere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich für den Fachmann aus der anschliessenden Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den anliegenden Zeichnungen. Es zeigen:

Fig. 1 eine schematische Ansicht der erfindungsgemässen, an einen Diabetiker angeschlossenen Vorrichtung,

Fig. 2 eine Kurvenschar, die den Betrieb der erfindungsgemässen Vorrichtung nach einer ersten Regelungsart darstellt, im Vergleich zu einer Kurve, welche die Infusionsmenge abhängig von der Blutglucosekonzentration ausserhalb des Bereichs des beanspruchten Betriebs angibt,

Fig. 3-5 Kurvenscharen, die den Betrieb der erfindungsgemässen Vorrichtung gemäss der ersten Regelungsart darstellen, wobei die Kurven die Insulininfusionsmenge, abhängig von der Blutglucosekonzentration für mehrere basale oder Gleichsgewichtszustand-Glucosekonζentrationen bei Werten von η von jeweils 1,2 und 3 angeben,

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- 22 -

Fig. 6-8 Kurvenscharen, die den Betrieb der erfindungsgemässen Vorrichtung gemäss der ersten Regelungsart darstellen, wobei die Kurven die Insulininfusionsmenge, abhängig von den Blutglucosekonzentrationen für mehrere gewünschte basale Infusionsmengen bei einem Wert von η von jeweils 1, 2 oder 3 angeben,

Fig. 9-11 Kurvenscharen, die den Betrieb der erfindungsgemässen Vorrichtung gemäss der ersten Regelungsart angeben, wobei die Kurven die Insulininfusionsmenge, abhängig von der Blutglucosekonzentration für mehrere Werte von QI bei einem Wert von η von jeweils 1, 2 und 3 angeben, und

Fig. 12-14 Kurvenscharen, die den Betrieb der erfindungsgemässen Vorrichtung gemäss einer zweiten Regelungsart darstellen, wobei die Kurven die Insulininfusionsmenge, abhängig von der Blutglucosekonzentration für Werte von m bei unterschiedlichen Werten von K_n und

κ.

K_p angeben.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin, abhängig von der A'nderungsgeschwindigkeit der GIucosekonzentration im Blutstrom, ist durch eine Einrichtung zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen entsprechend diesen seriellen Werten gekennzeichnet, sowie durch einen mit der genannten ersten Einrichtung gekoppelten Computer, der abhängig,von den EingangsSignalen, Ausgangssignale liefert, und durch eine Infusionseinrichtung, die mit dem Computer und mit einer Insulinquelle verbunden ist und auf

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die Ausgangssignale anspricht, um Insulin der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale vorgegebenen Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen,Ausgangssignale liefert, durch welche die Infusionseinrichtung veranlasst wird, dem Blutstrom Insulin in einer Menge, abhängig von folgender Gleichung zuzuführen:

« - ^EI ^Hr¹ ⁺ "^{n + K}i

worin: IR = Insulininfusionsmenge, RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI, G = letzter Glucosewert,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration,

QI ■= vorgewählter, personenabhängiger Wert,

K = vorgewählter, personenabhängiger Wert, der davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K„) oder abfällt

(Kp) ,

t = Zeit, und

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

Wie aus Fig. 1 schematisch ersichtlich ist, wird das Blut dem Blutstrom einer Person durch eine geeignete Vorrichtung entnommen, beispielsweise mittels eines nicht dargestellten, mit einen Doppellumen ausgestatteten Katheters,der ferner ein gerinnungshemmendes Mittel, wie beispielsweise Heparin, in die Leitung 12 einführt, das mit dem aus der Person austretenden Blut vermischt wird, wodurch das durch die Leitung 13 strömende Blut verdünnt wird. Das gerinnungshemmende Mittel wird im Behälter 14 gespeichert und wird zum Katheter

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über die Leitungen 16 und 12 mittels einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise einer peristaltischen Pumpe 18, gepumpt, durch welche auch verdünntes Blut in entgegengesetzter Richtung vom Katheter durch die Leitung 13 gefördert wird. Die Pumpe 18 läuft kontinuierlich, um das verdünnte Blut aus der Leitung 13 zum Glucoseanalysator 22 zu fördern.

Der Glucoseanalysator 22 kann unterschiedlich ausgebildet sein. Wird beispielsweise ein Colorimeter-Verfahren verwendet, so tritt verdünntes Blut in den Analysator 22 ein und wird weiter mit einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt, bevor es mit Luft in diskrete Proben unterteilt wird, die unter Verwendung eines farberzeugenden, aus Glucose-Oxidase-Peroxidase bestehenden Reaktionsmittels dialysiert warden.Die Anwesenheit von Blutglucose ändert die Farbe des Reaktionsmittels in spezifischer Weise und die optische Dichte der erhaltenen Farbe wird durch ein Colorimeter gemessen, welches ein entsprechendes Ausgangssignal liefert. Das erhaltene Signal wird dann einem Analog/Digital-Wandler 26 zugeführt, der das Eingangssignal für den digitalen Computer 28 erzeugt»

Gemäss eine bevorzugten Ausführungsform besteht der Glucoseanalysator 22 aus einer eine Membran aufweisenden polarografisehen Anordnung, die den Glucosepegel des verdünnten Blutes misst und ein entsprechendes Signal erzeugt, das dem Analog/Digital-Wandler 26 zugeführt wird, der das Eingangssignal für den digitalen Computer 28 liefert. Eine geeignete, mit einer Membran ausgestattete polarografische Einrichtung ist beispielsweise in der US-Patentanmeldung 683 807 vom 6. Mai 1976 beschrieben. Gemäss dieser US-Patentanmeldung enthält eine Membran Glucoseoxidase und wandelt Glucose in Wasserstoffperoxid um, welches in der polarografischen Anordnung

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durch eine elektrische Potentialdifferenz ermittelt wird.

Der Analog/Digital-Wandler 26 führt das dem Blutglucosepegel entsprechende digitale Eingangssignal dem Computer 28 zu, welcher entsprechend einem an späterer Stelle erörterten Algorithmus programmiert ist. Abhängig von den aus dem Analysator 22 kommenden Signalen bestimmt der Computer die Infusionsmenge für die jeweilige Person durch Verwendung des in den Computer eingegebenen Algorithmus. Sobald die von der jeweiligen Person benötigte Infusionsmenge bestimmt wurde, werden.digitale Signale vom Computer 28 der Pumpenschnittstelle 32 zugeführt, welche die Infusionspumpe steuert, die anschliessend beschrieben wird. Die mit der Schnittstelle 32 verbundene Pumpe 34 erhält vom Behälter 36 über eine Leitung 38 Insulin und führt das Insulin den Leitungen 39 und 40 zu. Die Leitung 42 erhält Kochsalzlösung von der Pumpe 44, welche diese Lösung von einem Behälter 46 ansaugt. Entsprechend wird Insulin vom Behälter 36 bei seiner Förderung in die Leitung 40 mit Kochsalzlösung gemischt und die erhaltene Lösung wird über einen nicht dargestellten Katheter in den Blutstrom einer Person 10 eingeführt. Somit ist ein geschlossener Kreislauf vorhanden, der die Person 10 einschliesst.

Zwar ist die Verwendung eines digitalen Computers bevorzugt, jedoch können der Wandler 26 und der Computer 28 durch einen Analog-Computer ersetzt werden, falls dies gewünscht wäre. Die Pumpe 34 würde dann analog statt digital angetrieben.

Wie ersichtlich, hängt die von der in Verbindung mit Fig. 1 beschriebene Regelung von dem in den Computer eingebbaren Algorithmus ab. Im Idealfall sollten die Algorithmen in der Lage sein, den Insulinbedarf soweit zu interpretieren, dass die Blutglucosekonzentration einer Person im wesentlichen

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konstant auf einem Wert gehalten wird, der für die in Frage stehende Person als normal anzusehen ist. Ein insulinabhängiger Diabetiker erfordert eine statische Insulinfreigabe, die durch eine dynamische Regelungsfunktion ergänzt wird.

Es wurden Algorithmen entwickelt, welche es gestatten, das vorliegende System für folgenden Zweck zu verwenden:

(1) statische Regelung - eine Betriebsweise, bei welcher die Insulinfreigabe von dem statischen Wert des Blutglucosepegels abhängt;

(2) dynamische Regelung - eine Regelungsweise, bei welcher die Insulininfusion einzig durch die Änderung der Blutglucosewerte geregelt wird; und

(3) statische und dynamische Regelung - eine Regelungsweise, bei welcher eine dynamische und eine statische Regelung zur Regelung der"Insulininfusion kombiniert werden.

Im Laufe der Entwicklung der zur Regelung vewendeten Algorithmen wurde die statische Regelung optimiert, so dass ein erhöhter Glucosewert asymptotisch in den normalen Bereich ohne Übersteuerung in den ünterzuckerungszustand verringert werden kann. Darüber hinaus gestattet der Algorithmus für die statische Regelung die direkte Auswahl der Regelungskonstanten für den physiologisch bedeutsamen Bereich, wie beispielsweise die basale Insulininfusionsmenge, den Glucosepegel bei dem die basale Insulinmenge auftritt, und den "Gewinn" der Regelungsfunktion, wie er durch folgenden Ausdruck gegeben ist:

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— O *7 ■—

PT ( ^G - ^BI + <Mⁿ ^{RI (} QI ^{+ 1)}

Somit hat im Gegensatz zu früheren Algorithmen unter Verwendung eines "Tangens-Hyperbolicus" der erfindungsgemäss für die statische Regelung verwendete Algorithmus keine Regelkonstanten, die in erster Linie den zentralen Abschnitt der Regelkurve betreffen und nur - in zweiter Linie den kritischen Regelbereich,der am physiologischen Bereich und geringfügig darüber liegt. Darüber hinaus verwendet das vorliegende System anstelle festliegender Beziehungen für die dynamischen -Regelbedingungen getrennte Regelkonstanten, während der dynamischen Regelung für . die Erhöhung und das Absenken der Blutglucosepegel.

In der Vergangenheit wurde eine einfache Mittelwertsbildung der jüngsten Blutglucosekonzentrationswerte (BG) zur Voraussage des nächsten BG-Wertes verwendet. Eine einfache Mittelwertsbildung hat jedoch keine befriedigenden Ergebnisse geliefert. Unbefriedigende Ergebnisse wurden ferner erhalten, wenn versucht wurde, einen BG-Wert unter Verwendung einer bewerteten Skala vorauszusagen, in welcher eine Anzahl vorausgehender, vom Computer empfangener BG-Signale bewertet wurde, wobei die höchste Bewertung der letzten Ablesung zugeordnet wurde.

Wie bereits erwähnt, eignet sich die erfindungsgemässe Vorrichtung zum Betrieb in mehreren Arten, entsprechend dem Wunsch der Bedienungsperson, Bei der ersten oder sogenannten statischen Regelungsweise wird Insulin dem Blutstrom einer Person in einer Menge zugeführt, die vom statischen Wert der Blutglucosekonzentration abhängt. Bei dieser ersten Betriebsweise wird der Computer programmiert, um abhängig von seriellen

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Eingangssignalen Ausgangssignale zu liefern, die eine Insu lininfusion in einer Menge entsprechend der folgenden Glei chung veranlassen:

IR = RI ( + Dⁿ

worin: IR = Insulininf us ionsnienge, RI = gewünschte basale Insulininfusionsmenge bei BI, G = letzter Glucosewert, BI = gewünschte basale (Gleichsgewichtszustands)

Glucosekonzentration,

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert, und η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

Um einen genauen Wert zu erhalten und gleichzeitig ein "Rauschen" als Folge kleiner sich ständig ändernder Ausgangsschwankungen des Analysators zu vermeiden, wurde erfindungsgemäss ein bevorzugter Algorithmus unter Verwendung einer nach der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie entwickelt. Für diese bevorzugte Ausführungsform wird der Anstieg m von fünf aufeinanderfolgenden Glucosewerten G₀ bis G , wobei G der jüngste Glucosewert ist, durch folgende Beziehung dargestellt:

_2Gq

rti =

10

und für den letzten Glucosewert (Gy) ergibt sich nach einer Korrektur zur Anpassung an die Regressionslinie:

G + G₁ + G + G + Gy = 2m + ~ ! -

Substituiert man Gy für G, so erhält man für die erste Regelungsweise die bevorzugte Gleichung:

_IR-HI

Bei der zweiten oder dynamischen Betriebsweise wird Insulin in einer Menge zugeführt, die einzig von der Änderungsgeschwindigkeit der Blutglucosepegel abhängt und der Computer wird programmiert, um abhängig von den seriellen Eingangssignalen Ausgangssignale zu liefern, die eine Infusion von Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung veranlassen:

= Kf

wobei: IR = Insulininfusionsmenge, K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_R) oder abfällt (K_F),

G = letzter Glucosewert, und t = Zeit.

Diese Gleichung wird gemäss einer bevorzugten Ausführungsform abgeändert, um einen Anstieg der nach der Methode der klein-' sten Quadrate ermittelten Regressionslinie zu berücksichtigen, der für den jüngsten Blutglucosewert folgenden Wert hat:

909822/0592 -30-

IR = Km

Wird diese Gleichung abgeändert, um einen Faktor aufzunehmen, der der Differenz zwischen dem tatsächlichen und dem gewünschten Glucosewert proportional ist,so erhält man die Gleichung IR = Km (G - BI), ausser wenn G kleiner als BI ist, in welchem Falle IR gleich Null wird. Unter Verwendung von Gy anstelle von G wird die endgültige bevorzugte Gleichung für die zweite Regelungsweise:

IR = Km (Gy - BI)

es sei denn, Gy ist kleiner als BI, in welchem Falle IR gleich Null wird. Zur Vereinfachung der Rechnung kann diese Gleichung wie folgt geschrieben werden:

IR = f§ (Gy - BI)

indem die Werte von K um einen Faktor 10 vergrössert werden.

Bei der dritten oder statischen und dynamischen Regelungsweise wird Insulin in einer Menge infundiert, die sowohl von der ersten und zweiten Betriebsweise abhängt, und der Computer wird programmiert, um abhängig von seriellen EingangsSignalen Ausgangssignale zu erzeugen, die eine Infusion von Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung verursachen:

_IR = _RI (^G ^

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und vorzugsweise:

IR = RI ( + 1)ⁿ + Km (Gy - BI)

es sei denn, Gy ist kleiner als BI, in welchem Falle die Menge von folgender Gleichung abgeleitet wird:

_{= RI}

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

Gy = letzter Glucosewert, berichtigt entsprechend der durch die Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie,

BI = gewünschte basale (Gleichgewichts) Glucosekonzentration,

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert, K = vorgewählter, personenabhängiger Wert, der

m = Anstieg der entsprechend der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte, beispielsweise für die letzten fünf Blutglucosewerte, und

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

In obigen Gleichungen sind IR und RI in Insulin-Millieinheiten je Infusionsminute ausgedrückt. BI und QI sind in Milligramm-Prozent Glucose angegeben, was auch als Milligramm je Deziliter

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(mg/dl) ausgedrückt werden kann. BI stellt die gewählte oder gewünschte basale Blutglucosekonzentration dar, die üblicherweise im Ruhezustand bei einer normalen Person vorhanden wäre. RI stellt die gewünschte basale Insulininfusionsmenge dar, die vom Körper einer normalen Person unter solchen Bedingungen geliefert wird und die typischerweise etwa 10 Millieinheiten je Minute bei einer Person mit einem Gewicht von 50 kg beträgt. Wird somit die erfindungsgemässe Vorrichtung bei einer Person mit einem Gewicht von 70 kg verwendet, so ist RI typischerweise etwa 14 Millieinheiten Insulin je Minute. BI ist etwa 80 mg/dl Glucose. Ein nominaler QI-Wert entspricht etwa 30 mg/dl Glucose, wobei die QI-Werte im Bereich von etwa 5 bis etwa 30 liegen. K hat einen Nominalwert (K_R) von näherungsweise 30, wenn der Blutglucosepegel ansteigt, und einen Nominalwert (K„) von näherungsweise 8, wenn der Glucosepegel abfällt, falls der Ausdruck -ttc (Gy - BI) verwendet wird.

Es hat sich gezeigt, dass zur Verhinderung einer zu grossen Insulininfusion bei Überzuckerungszuständen die Infusionsmengen für Insulin einen geregelten Maximalwert haben sollten. Eine maximale Insulininfusionsmenge von etwa 500 Millieinheiten je Minute oder weniger, hat sich als brauchbar erwiesen.

Typische Betriebszustände für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G),sind für die erste Regelungsweise in Fig. 2 dargestellt, wobei die Regelung bei Betriebszuständen erfolgt, die ausserhalb des Bereiches des beanspruchten Betriebs liegen. RI und BI werden bei typischen Werten von jeweils 10 Millieinheiten je Minute und 80 mg/dl konstant gehalten. QI wird jeweils auf Werten von 7/ 30, 57 und 85 mg/dl gehalten, entsprechend jeweils einem Wert von η gleich 1, 2, 3 und 4. Der berechnete IR-Wert wird anschliessend aus der

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entsprechenden Kurve abhängig von der gemessenen Blutglucoseanzeige (G) und dem von der Bedienungsperson gewählten Wert für η erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche Werte von η erhalten werden.

Typische Betriebszustände für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G), sind für die erste Regelungsweise in den Fig. 3 bis 5 dargestellt. RI wird auf einem typischen Wert von 10 mE/min konstant gehalten. QI wird bei 7 mg/dl für η gleich 1 gehalten, auf 30 mg/dl für η gleich 2 und auf 57 mg/dl für η gleich 3. BI ist für drei typische Werte von 60, 80 und 100 mg/dl dargestellt. Der berechnete IR-Wert wird dann aus der entsprechenden Kurve, abhängig von der gemessenen Blutglucoseanzeige (G) und dem entsprechenden von der Bedienungsperson gewählten BI-Wert erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche BI-Werte erhalten werden.

Typische Betriebszustände für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G), sind für die erste Betriebsweise in den Fig. 6 bis 8 dargestellt. BI wird konstant bei 80 mg/dl gehalten. QI wird bei 7 mg/dl für η gleich 1 gehalten, bei 30 mg/dl für η gleich 2 und bei 57 mg/dl für η gleich 3. RI wird für drei Werte dargestellt. Der berechnete IR-Wert wird aus der entsprechenden Kurve, abhängig von der gemessenen Blutglucoseanzeige (G) und dem geeigneten von der Bedienungsperson ausgewählten RI-Wert erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche RI-Werte erhalten werden.

Typische Betriebsbedingungen für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR), abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G) sind für die erste Betriebsweise

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auch in den Fig. 9 bis 11 angegeben. BI und RI werden jeweils bei typischen Werten von 80 mg/dl und 10 Millieinheiten je Minute konstant gehalten. QI ist für die Werte von 5, 7 und 9 mg/dl für η gleich 1_f 20, 30 und 40 mg/dl für η gleich 2 und 47, 57 und 67 mg/dl für η gleich 3 dargestellt. Der berechnete IR-Wert wird dann aus der entsprechenden Kurve, abhängig von der gemessenen Blutglucosekonzentration (G) und dem geeigneten,von der Bedienungsperson gewählten QI-Wert erhalten. Vergleichbare Kurven können auch für unterschiedliche QI-Werte erhalten werden.

Typische Betriebsbedingungen für computergesteuerte Insulininfusionsmengen (IR) , abhängig von gemessenen seriellen Blutglucosekonzentrationen (G), sind für die zweite Betriebsweise für verschiedene m-Werte in den Fig. 12 bis 14 dargestellt. BI wird bei 80 mg/dl konstant gehalten. Der berechnete IR-Wert wird aus der entsprechenden Kurve, abhängig von den gemessenem Blutglucosewert (G) für unterschiedliche Werte von K_R und K_p erhalten. Unter Verwendung der hier beschriebenen dritten Betriebsweise wurde die Insulininfusionsmenge für einen Menschen ermittelt. Tabelle I zeigt die kalkulierten IR-Werte, abhängig von den bei einem Menschen erhaltenen Glucosepegeln. Die folgenden vorgewählten Werte wurden verwendet :

RI = 18 Millieinheiten/Minute (mE/min), BI = 80 mg/dl,

QI = 30 mg/dl,

K_R =30, wenn die Blutglucosekonzentration der

Person anstieg,
Kp = 8, wenn die Blutglucosekonzentration der

Person abfiel,

wobei der Ausdruck — (Gy - BI) zugrundegelegt ist.

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Tabelle I

IR

100 69 102 84

101 . 85

101 " 58

102 73 101 50

101 52

102 59 1O2 60

102 · 74

103 83 102 61

104 85

107 147

108 191 107 187

109 156

111 154

112 190 114 255 114 218

113 143

114 112 116 126

116 162

117 201 116 114

115 80

9G9822/0S92

Tabelle I (Fortsetzung)

IR

114 66

113 52

110 39

108 27

106 19

107 29 107 48 103 41 101 - 29 100 17

100 22

101 42 100 48 100 50 100 48

96 31

96 26

95 28

94 33

94 31

94 32

94 36

93 35

94 36 93 35 93 34 93 35

95 47

909822/0592

Tabelle I (Forsetzung)

G IR

92 37

91 30

92 28 92 - 28

In der Vorrichtung nach Fig. 1 kann jede beliebige Fühlereinrichtung zur Messung der Blutglucosekonzentration der vom Patienten erhaltenen Blutproben verwendet werden. Ebenso kann jede geeignete Pumpe in der Insulininfusionsvorrichtung eingesetzt werden. Die Einzelheiten des Fühlers 22, des Computers 28 oder der Pumpen 18, 34 und 44 bilden keinen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

Obwohl dies keinen Teil der Erfindung darstellt, ist es offensichtlich, dass die zur Infusion von Insulin verwendete Vorrichtung auch zur Infusion von Glucose verwendet werden kann, wenn eine Glucoseinfusion erforderlich ist, um die gewünschte Blutglucosekonzentration aufrechtzuerhalten. Ein geeigneter Algorithmus zur Regelung der Zuführung von Glucose ist in der US-Patentanmeldung 685 881 vom 7. Mai 1976 beschrieben.

Die beschriebene Vorrichtung kann so ausgestaltet sein, dass sie einen Alarm abgibt, wenn physiologische Pegel überschritten wurden. Beispielsweise kann der Alarm dazu dienen, eine Unterzuckerung oder Uberzuckerung in einer Person anzuzeigen.

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Sicherheitsvorrichtungen, wie beispielsweise zum selbsttätigen Abschalten einer Insulininfusion bei vorbestimmten Betriebs zuständen, können, falls erwünscht, ebenfalls eingebaut sein.

Aus obigem ist ersichtlich, dass durch die Erfindung alle genannten Aufgabenstellungen gelöst, sowie weitere offensichtliche und dem System inhärente Vorteile erreicht werden. Aus der obigen Erörterung ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Vorrichtung der Bedienungsperson eine beträchtliche Flexibilität gibt, um nicht nur die gewünschte spezifische Betriebsweise auszuwählen, sondern auch bezüglich gewünschter Regelungsgrössen in der Betriebsgleichung des Rechners für die gewählte Betriebsweise. Die Bedeutung der Trennung der verschiedenen Regelungsweisen 1,2 und 3 ist besonders in der Forschung offensichtlich. Zwar trifft es zu, dass der insulinabhängige Diabetiker die Betriebsweise 3 benötigt, doch trägt die Verfügbarkeit einer "reinen" Ableitungssteuerung, wie z.B. gemäss Betriebsweise 2, dazu bei, die wichtige Frage zu klären, ob ein beginnender Alters-Diabetes die Folge des Mangels einer Abgabe "erster Phase" ist oder eine Folge einer verringerten Anzahl oder verringerten Sensivität der Insulinrezeptoren oder beides.

Im Gegensatz zu bekannten Algorithmen auf der Basis einer biquadratischen (=4.Potenz-) Funktion für eine"statische Regelung" verwendet die Betriebsweise 1 eine Exponentialfunktion, bei welcher der Exponent von 1 bis 3 variieren kann. Ein Vorteil eines Algorithmus für eine "statische" Regelung als Exponentialfunktion, bei welcher der Exponent sich von 1 bis 3 ändern kann, gegenüber einer biquadratischen Funktion, besteht in einer Verkleinerung des statischen Gewinns für den erhöhten

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Glucosebereich, einer Erhöhung des Gewinns in dem Bereich unmittelbar oberhalb des BI-Pegels und einer Verringerung des Gewinns unterhalb des BI-Glucosepegels. Dies ergibt eine Vergrösserung der Glucosestabilisierungswirkung des statischen Regelungsalgorithmus um den BI-Glucosepegel, während gleichzeitig die statische Insulinabgabe bei erheblich erhöhtem Glucosepegeln, wie ernsten Überzuckerungszuständen, verringert wird. Darüber hinaus vermeiden die verwendeten Algorithmen einen ernsten Nachteil bekannter Algorithmen, nämlich die Empfindlichkeit des Rückkopplungsregelungsausgangs gegenüber einem eingangsseitigen Rauschsignal, insbesondere einem Rauschsignal als Folge von kleinen,sich ständig ändernden Schwankungen der Analysatorausgangsgrosse. Es ist offensichtlich, dass "n" in den Algorithmen gemäss der vorliegenden Erfindung die ganze Zahl 1, 2 oder 3 und vorzugsweise 1 oder 2, darstellt, jedoch auch eine beliebige Dezimalzahl zwischen 1 und 3 sein kann.

Viele andere Abänderungen der vorausgehend beschriebenen Erfindung sind im Rahmen der Ansprüche möglich und werden von diesen mit umfasst.

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Claims

HOFJP¹MANN · EITLK <& PARTNER 0 ft Λ Q ^ R

PATENTANWÄLTE £ Q H V >? Ό /

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMAN N · Dl PL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FCJCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABCLLASTCASSE 4 (STERNHAUS) . D-8000 MÖNCHEN El . TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29019 (PATHE)

31 318 s/wa

MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA/USA

Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person

PATENTANSPRÜCHE

1.) Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person mittels geregelter Zufuhr von Insulin zum Blutstrom, abhängig sowohl von der Glucosekonzentration als auch deren Änderungsgeschwindigkeit im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von diesen seriellen Werten entsprechenden Computereingangssignalen, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer zur Lieferung von Ausgangssignalen, abhängig von den Eingangssignalen, und eine Infusionsvorrichtung (34)_/die mit dem

— 2 —

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Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer abhängig von den Eingangssignalen derart programmiert ist, dass er Ausgangssignale liefert, durch welche die Infusionsvorrichtung veranlasst wird, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

wobei: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

G = letzter Glucosewert,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand - Glucosekonzentration,

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert,

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_R) oder abfällt (K_F),

t = Zeit, und

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

2. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den Blutstrom, abhängig sowohl von der Glucosekonzentration und der Änderungsgeschwindigkeit derselben im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von diesen seriellen Werten entsprechenden Computereingangssignalen; einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der

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Ausgangssignale abhängig von den Eingangssignalen liefert, und eine mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbundene Infusionsvorrichtung (34), um abhängig von den Ausgangssignalen Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, um abhängig von den Eingangssignalen Ausgangssignale zu erzeugen, die die Infusionsvorrichtung (34) veranlassen,.dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = RI ( + 1)ⁿ + Km (Gy - BI)

es sei denn, Gy ist kleiner als BI, in welchem Falle die Menge durch folgende Gleichung bestimmt wird:

IR=RI (SLi-SU 1)ⁿ

worin: IR = Insulininfusionsmenge RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

Gy = letzter Glucosewert, berichtigt entsprechend einer nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration,

QI = vorgegebener, personenabhängiger Wert, K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration ansteigt (K_R) oder abfällt (Kp),

m = Anstieg der entsprechend der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucose werte, und

η = eine Zahl im Bereich von 1 bis 3.

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3. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in in den Blutstrom, abhängig sowohl von der Glucosekonzentration als auch deren Änderungsgeschwindigkeit im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der Ausgangssignale, abhängig von den Eingangssignalen, liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34),die mit dem Computer und einer Insulinquelle (36) verbunden ist und auf die AusgangsSignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, um abhängig von den Eingangssignalen Ausgangssignale zu liefern, die die Infusionsvorrichtung (34) veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = RI (^T¹ + D² + k||

worin: IR = Insulininfusionsmenge

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

G = letzte Glucosemenge,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration,

QI = vorgegebener, personenabhängiger Wert,

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekon-' zentration ansteigt (K_R) oder abfällt (Kp), und

t = Zeit.

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4. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den Blutstrom, abhängig sowohl von der Glucosekonzentration und der Änderungsgeschwindigkeit im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen entsprechend den seriellen. Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28) , der Ausgangssignale, abhängig von den Eingangssignalen, liefert, und eine mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbundenen Infusionsvorrichtung (34), die auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangsignale liefert, die die Infusionsvorrichtung (34) veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = RI ( + 1)² + Km (Gy - BI)

es sei denn, Gy ist kleiner als BI, in welchem Falle die Menge durch folgende Gleichung gegeben wird:

IR = RI ( + 1)²

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI, Gy = letzter Glucosewert, der entsprechend einer mittels der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie berichtigt ist,

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BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration,

QI = vorgegebener, personenabhängiger Wert,

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_R) oder abfällt (K_F), und

m = Anstieg der entsprechend der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte.

5. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin zum Blutstrom, abhängig von der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von CompurereingangsSignalen entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der abhängig von den Eingangssignalen Ausgangssignale liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34), die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen. Insulin dem Blutsrom in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = RI ( + 1)

9G9822/OS92

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

G = letzter Glucosewert,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-

-Glucosekonzentration, QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert,

6. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin zum Blutstrom, abhängig von der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Lieferung von Computereingangssignalen, entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34), die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist, und auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den EingagsSignalen, Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung (34) veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = RI

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI, G = letzter Glucosewert,

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BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszu-

stand-Glucosekonzentration, QI = vorgewählter personenabhängiger Wert.

Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin zum Blutstrom, abhängig von der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der abhängig von den Eingangssignalen Ausgangssignale liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34) , die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den EingangsSignalen Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, Insulin dem Blutstrom in einer Menge entsprechend der folgenden Gleichung zuzuführen:

IR = RI (

+ 1)

worin: IR = Insulininfusionsmenge, RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei

BI,
G = letzter Glucosewert,

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BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszu-

stand-Glucosekonzentration, QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert.

8. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den Blutstrom, abhängig von der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Blutglucosekonzentrationswerte im Blutstrom einer Person und zur Lieferung von Computereingangssignalen entsprechend den seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der Ausgangssignale, abhängig von den Eingangssignalen, liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34), die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = RI

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

Gy = letzter Glucosewert,der entsprechend einer

nach der Methode der kleinsten Quadrate erhal tenen Regressionslinie berichtigt ist,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration, und

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert.

909822/0592 " ¹⁰ "

9. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den Blutstrom, abhängig von der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen, entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer, der Ausgangssignale, abhängig von den Eingangssignalen liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34) , die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer, durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend der folgenden Gleichung zuzuführen:

IR= RI ( + 1)²

worin: IR = Insuüninfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

Gy = letzter Glucosewert,der entsprechend einer

nach der Methode der kleinsten Quadrate erhaltenen Regressionslinie berichtigt ist,

BI = gewünschte basaie oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration, und

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert.

10. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den

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Blutstrom, abhängig von der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von ComputereingangsSignalen entsprechend diesen seriellen Werten, einen Computer (28), der mit der genannten Einrichtung (22) verbunden ist und,abhängig von den genannten Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, und eine mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbundene Infusionsvorrichtung (34), um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale gegebenen Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

RI = erforderliche basale Infusionsmenge bei BI,

Gy = letzter Glucosewert, der entsprechend einer

nach der Methode der kleinsten Quadrate erhal tenen Regressionslinie berichtigt ist,

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration, und

QI = vorgewählter, personenabhängiger Wert.

11. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den Blutstrom, abhängig von der Änderungsgeschwindigkeit der

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Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von ComputereingangsSignalen entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28), der, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, und eine mit dem Computer (28) und mit einer Insulinquelle (36) verbundene Infusionsvorrichtung (34), die auf die Ausgangssignale anspricht, um dem Blutstrom Insulin aus der Insulinquelle in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, Insulin dem Blutstrom in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

worin: IR = Insulininfusionsrate,

K = vorgewählter, personenabhängiger Wert, der ferner davon abhängit, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_R) oder abfällt (K_F),

G = letzter Glucosewert, und

t = Zeit.

12. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin in den Blutstrom, abhängig von der Änderungsgeschwindigkeit der Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet

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durch eine Einrichtung (22) zur Bestimmung serieller Werte der Blutglucosekonzentratxon im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen, entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung
(22) verbundenen Computer (28), der, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34), die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er in Abhängigkeit von den Eingangssignalen Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, dem Blutstrom
Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen:

IR = Km

worin: IR = Insulininfusionsmenge,

K = vorgegebener, personenabhängiger Wert, der
ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_D) oder abfällt (K„), und

m = Anstieg der entsprechend der Methode der

kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte.

13. Vorrichtung zur Regelung der Glucosekonzentration im Blutstrom einer Person durch geregelte Zufuhr von Insulin zum
Blutstrom, abhängig von der Änderungsgeschwindigkeit der

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Glucosekonzentration im Blutstrom, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (22) zur Ermittlung serieller Werte der Blutglucosekonzentration im Blutstrom einer Person und zur Abgabe von Computereingangssignalen entsprechend diesen seriellen Werten, einen mit der genannten Einrichtung (22) verbundenen Computer (28) , der Ausgangssignale, abhängig von den Eingangssignalen, liefert, und eine Infusionsvorrichtung (34), die mit dem Computer (28) und einer Insulinquelle (36) verbunden ist und auf die Ausgangssignale anspricht, um Insulin aus der Insulinquelle dem Blutstrom in einer durch die Ausgangssignale bestimmten Menge zuzuführen, wobei der Computer derart programmiert ist, dass er, abhängig von den Eingangssignalen, Ausgangssignale liefert, die die Infusionsvorrichtung veranlassen, dem Blutstrom Insulin in einer Menge entsprechend folgender Gleichung zuzuführen :

IR = Km (G - BI)

es sei denn, Gy ist kleiner als BI, in welchem Falle RI gleich Null ist,

worin: IR = Insulininfusionsmenge, K = vorgewählter, personenabhängiger Wert, der

ferner davon abhängt, ob die Blutglucosekonzentration der Person ansteigt (K_R) oder abfällt (K_F),

m = Anstieg der nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie für die jüngsten aufeinanderfolgenden Blutglucosewerte,

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Gy = letzter Glucosewert,der entsprechend der nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelten Regressionslinie berichtigt ist, und

BI = gewünschte basale oder Gleichgewichtszustand-Glucosekonzentration.

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