DE2844960C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Polymerisaten zum chirurgischen Befestigen von Pro­ thesen an gebrochenen, erkrankten oder nekrotischen Knochen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von sterilen, bioverträglichen, biologisch nicht abbaubaren, hochmolekularen, atoxischen, in­ elastischen, thermoplastischen Polymerisaten, die im Bereich von 45 bis 75°C schmelzen und bei Temperaturen unterhalb von 42°C einen starren Feststoff darstellen, zum Befestigen von Prothesen an Knochen, beispielsweise bei chirurgischen Eingriffen am Hüftgelenk, bei Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, traumatischer Arthritis, gefäßloser Nekrose, schlechter Frakturheilung des Oberschenkelhalsknochens bei älteren Patienten, wobei ein prothetischer Ersatz angewendet wird, und bei instabilen Frakturen bei Personen mit metastatischen, bösartigen Erkrankungen.

Die Befestigung von Endoprothesen im verkalkten Gewebe spielt in der orthopädischen Chirurgie eine wichtige Rolle. Ideale Produkte für derartige Zwecke sollen so gewählt werden, daß sie sich in bezug auf Handhabbarkeit und physikalische und chemische Eigen­ schaften genau für diesen Zweck eignen. Beispielsweise soll das gebrauchsfertige Material nicht am Handschuh des Chirurgen haften. Ferner soll es in Anwesenheit von Feuchtigkeit leicht aufzutragen sein und rasch ohne Dimensionsänderungen oder Bildung von übermäßiger Wärme aushärten.

Sehr wichtig ist es, daß Materialien, die bei der Befestigung von Prothesen verwendet sind, biover­ träglich, nicht-absorbierbar, bei der Körpertemperatur starr und sterilisierbar sind und ferner eine geringe Gewebetoxizität und keine karzinogene Wirkung auf­ weisen.

Zur Befestigung von Prothesen an Knochen wurden in den letzten Jahren von den Chirurgen eine Anzahl von Polymermassen verwendet. Am häufigsten wurde Poly­ methylmethacrylat eingesetzt. Jedoch bringt dieses Material viele Schwierigkeiten mit sich, sowohl für den Chirurgen als auch für den Patienten. Da das monomere Produkt stark flüchtig und entflammbar ist, muß der Operationsraum eine ausreichende Luftzirkulation aufweisen. In der Praxis muß das Monomere mit Methylmethacrylat-Styrol-Copolymerisat vermischt werden, so daß die gewünschten zementartigen Eigen­ schaften entstehen. Während des Mischvorgangs muß ein übermäßiger Kontakt mit den Monomerdämpfen verhindert werden, die Reizungen des Atmungstrakts, der Augen und möglicherweise der Leber hervorrufen können.

Ein weiterer Nachteil von Methylmethacrylat besteht darin, daß es ein starkes Lipidlösungsmittel darstellt. Es soll nicht in direktem Kontakt mit empfind­ lichen Geweben kommen oder vom Körper absorbiert werden, da das Monomere vermutlich toxisch ist. Ferner kann der unkontrollierte Hitzeanstieg auf Grund der Polymerisationsreaktion eine Nekrose des Knochens hervorrufen.

Beispiele für weitere, zum Befestigen an Knochen empfohlene Materialien sind verschiedene Derivate von α-Cyanoacrylat, wie Methyl-α-cyanoacrylat, mono­ meres Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate, α-cyanoacrylatester und Massen, die diese Verbindungen zusammen mit anderen Zusätzen unter Einschluß von Polymerisaten enthalten. Wie bei Polymethyl-methacrylaten macht auch die Ver­ wendung dieser Materialien die Einführung von Mono­ meren in den Knochenbereich erforderlich. Die Mono­ meren polymerisieren in situ unter Bildung einer dauer­ haften polymeren Masse.

In der GB-PS 4 33 278 ist ausschließlich ein Material zur Befestigung einer Zahnprothese beschrieben, welche nicht direkt am Knochen, sondern an der Schleimhaut des Gaumens, haftet. Als Material mit Haftvermögen an der Schleimhaut wird Balata, Gutta Percha und Kautschuk eingesetzt, d. h. ein Material, welches nicht thermoplastisch ist. Das Haft­ material für die Prothese soll im Temperaturbereich von 45 bis 70°C lediglich biegsam sein.

Die US-PS 30 30 951 betrifft ein Material für die Befesti­ gung einer Prothese am Knochengewebe, beispielsweise einer Hüftprothese im Oberschenkelknochen. Dabei werden sogenannte Polyurethan-Prepolymere verwendet, die in nicht fertig polymerisierter Form in den Knochenhohlraum eingebracht werden. Erst im Knochenhohlraum wird die Reaktion des reaktiven Propolymeren unter Bildung des fertigen Polyurethans und unter Aufschäumung durchgeführt.

Dieses bekannte Verfahren hat ähnliche Nachteile wie die Ver­ wendung von Methacrylat-Polymeren als Knochenzement. Bekannt­ lich sind Verbindungen mit Isocyanat-Endgruppen, die gemäß dieser Vorveröffentlichung eingesetzt werden, toxisch und ver­ ursachen Gewebe-Irritationen. Darüber hinaus wird bei der Reaktion Wärme frei, die ebenfalls einen ungünstigen Einfluß auf das Knochengewebe hat. Außerdem sind Katalysatoren erforderlich, die z. T. toxisch, z. T. nicht unbedenklich sind. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die Reaktion von Ure­ than-Prepolymeren äußerst empfindlich ist und eine sehr exakte Einstellung der Reaktionsbedingungen erfordert, was im Opera­ tionssaal kaum durchführbar ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein nicht-toxisches, bio-verträgliches und nicht durch das Körpergewebe absor­ bierbares Befestigungsmaterial zur Verfügung zu stellen, welches die Befestigung von sogenannten Endoprothesen unmittelbar am Knochengewebe ermöglicht. Das wichtigste Anwendungsgebiet für derartige Prothesen sind künstliche Hüftgelenke. Dabei wird die Prothese implantiert, indem der obere Teil des Ober­ schenkelknochens entfernt und eine Bohrung in den Oberschenkel­ knochen gebohrt wird, die den Schaft der Hüftprothese aufnehmen kann. Normalerweise wird in die Öffnung des Knochens ein Knochenzement eingefüllt, um den Schaft der Prothese zu befestigen.

Die vorstehend angegebene Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung dadurch gelöst, daß ein vorgebildetes Polymeres zur Befestigung eingesetzt wird, welches eine Schmelztemperatur im Bereich von 45 bis 75°C hat, jedoch bei einer Temperatur unter 42°C fest ist und dieses Polymere unter Polycapro­ laton oder Poly-(dodecen-1) ausgewählt wird.

Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate sind leicht und zweckmäßig anwendbar sowie für Chirurg und Patienten nicht toxisch. Außerdem ist das Verfahren zum Befestigen von Prothesen an Knochen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Poly­ merisate reversibel. So ist es nicht erforderlich, Polymeri­ sationsreaktionen in situ durchzuführen. Ferner entfällt die Herstellung von Massen und der Einsatz von flüchtigen Monomeren oder Lösungsmitteln. Schließlich bietet die Ver­ wendung der erfindungsgemäßen Polymerisate die Möglichkeit, die Prothesen zu beliebiger Zeit durch einfaches Erwärmen auf einen Temperaturbereich zu entfernen, der für den Patienten nicht gefährlich ist.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen, bei Körpertemperatur einen starren Feststoff bildenden Polymerisate wird der Knochen zur Aufnahme der Prothese auf an sich übliche Weise vorbereitet, z. B. wie bei der Verwendung eines Polymethyl­ methacrylat-Zements. Das erfindungsgemäß verwendete thermo­ plastische Polymerisat wird erwärmt, bis es weich und verformbar wird, und sodann in die die Prothese aufnehmende Öffnung im Knochen gegeben. Sodann wird die Prothese in den Knochen eingeführt, während das Polymerisat noch weich ist. Das über­ schüssige Polymerisat, das aus der Öffnung austritt, wird entfernt. Die Prothese wird bis zum Abkühlen und Härten des Polymerisats unbeweglich gehalten. Anschließend wird die Operation auf übliche Weise beendet. Sollte es erforderlich werden, die Prothese zu entfernen, so wird sie leicht erwärmt, bis das umgebende Polymerisat erweicht. Zu diesem Zeitpunkt läßt sich die Prothese leicht entfernen.

Das Polymerisat wird bevorzugt in eine übliche Standard- Wegwerfspritze mit einer weiten Öffnung und einem geeigneten Fassungsvermögen von 50 bis 100 ml gegeben. Die gefüllte Spritze wird in eine Abschälpackung zur sterilen Abgabe gegeben und mit Kobaltstrahlen oder Hitze sterilisiert, wobei das erstere bevorzugt wird. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß Polymerisat in eine zusammendrückbare Flasche mit entsprechendem Fassungsvermögen und einer Schlitz­ öffnung zu geben.

Bei der praktischen Anwendung schält der Chirurg einfach die sterile Packung aus und erwärmt die Spritze unter sterilen Bedingungen in einem Auto­ klaven, um das Polymerisat zu schmelzen und das Material für die Anwendung vorzubereiten. Das Poly­ merisat wird sodann in geschmolzenem Zustand in die vorbereitete Vertiefung des Intermedullarkanals des offenen Knochens gedrückt. Anschließend wird die Prothese eingesetzt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Polymerisat aus der Spritze in geschmolzener Form in kaltes steriles Wasser zu drücken, wodurch eine bearbeitbare Masse entsteht, die mit den Fingern bearbeitet werden kann und beispielsweise in die Hüftgelenkspfanne oder den Oberschenkel gebracht werden kann. Bei chirur­ gischer Behandlung von Hüftgelenken, Knien oder Ellenbogen wird ein ähnliches Verfahren am Ende des anliegenden Knochens durchgeführt. Während einer kurzen Zeitspanne, beispielsweise etwa 5 Minuten, kühlt das Polymerisat zu einer zähen, starren Masse ab, wonach der Chirurg die Operation zu Ende führt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate weisen vorzugsweise minimale Festigkeitseigenschaften auf, die mindestens genauso groß sind wie die von Acryl- Knochenzementen. Die vorgeschlagene ASTM-Beschreibung für Methacrylsäureester zur Verwendung als Knochen­ zemente (vgl. J. Biomed. Mater. Res. Symp., Bd 6 (1975), S. 105-117) erwähnt die folgenden bei 25°C bestimmten mechanischen Eigenschaften. Die Bestimmungsverfahren sind im vorgenannten Artikel aufgeführt.

Druckfestigkeit, MPa80 min. Härte, mm0,11 max. Regenerierung, %60 min.

Das erfindungsgemäß als Polymerisat bevorzugte Poly­ caprolacton weist bei 25°C folgende Eigenschaften auf:

Druckfestigkeit, MPa19 300 Härte, mm0,089 Regenerierung, %84,4

Bei Polycaprolacton handelt es sich um einen linearen Polyester, der durch Ringöffnung von monomerem ε-Capro­ lacton gebildet wird. Polycaprolacton ist ein kristallines, thermoplastisches Harz, das leicht bei mäßigen Temperaturen unter Bildung von zähen, durchscheinenden Produkten verformt werden kann. Sein kristalliner Schmelzpunkt liegt bei etwa 60°C, was für die erfin­ dungsgemäße Anwendung eine theoretische, obere Tempe­ raturgrenze darstellt. Oberhalb seines Schmelzpunkts zeigt das Material ein hohes Ausmaß an Anpaßbarkeit und Bearbeitbarkeit.

Ferner können erfindungsgemäß auch andere Polymerisate, wie Poly-(dodecen-1) und Transpolyisopren ver­ wendet werden. Alle diese Polymerisate sind bei Raum­ temperatur kristallin, bei 70°C nicht-kristallin und weisen eine relativ rasche Kristallisationsge­ schwindigkeit auf, wenn sie auf Körpertemperatur abge­ kühlt werden. Diese Polymerisate kristallisieren nicht wie einfache Verbindungen, so daß sich eine vernünftige zeitliche Verzögerung nach dem Erreichen der Körper­ temperatur durch das Polymerisat von dem vollständigen Eintritt der Kristallisation ergibt. Somit steht genügend Zeit zur Verfügung, um die Prothese in den Knochen einzusetzen, wobei das Polymerisat noch biegsam bzw. verformbar ist.

Gegebenenfalls kann das Polymerisat auch mit anderen Substanzen, wie Antibiotika, antibakteriellen Wirkstoffen und fungiziden Mitteln vermischt werden. Beispiele für antimikrobielle Mittel, die verwendet werden können, sind Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Neomycin, Erithromycin und dessen Derivate, Bacitracin, Streptomycin, Rifampicin und dessen Derivate, wie N-Dimethylrifampicin, Kanamycin und Chlormycetin. Beispiele für entsprechende fungizide Mittel sind Griseo­ fulvin, Mycostatin, Miconazol und dessen Derivate (vgl. US-PS 37 17 655), Bisdiguanide, wie Chlor­ hexidin, und insbesondere quaternäre Ammoniumver­ bindungen, wie Domiphenbromid, Domiphenchlorid, Domiphenfluorid, Benzalkoniumchlorid, Cetyl-pyri­ diniumchlorid, Dequaliniumchlorid, das cis-Isomere von 1-(3-Chlorallyl)-3,5,7-triaza-1-azoniaadamantan­ chlorid und dessen analoge Produkte (vgl. US-PS 32 88 828), Cetyl-trimethylammoniumbromid, Benz­ ethoniumchlorid und Methylbenzethoniumchlorid (vgl. US-PS 21 70 111, 21 15 250 und 22 29 024), Carbanilide und Slicylanilide, wie 3,4,4′-Trichlorcarbanilid und 3,4′,5-Tribromsalicylanilid, Hydroxydiphenyle, wie Dichlorophen, Tetrachlorophen, Hexachlorophen und 2,4,4′-Trichlor-2′-hydroxydiphenyläther sowie Organometall- und Hallogenantiseptika, wie Zinkpyri­ thion, Silbersulfadiazon, Silberuracil, Jod und von nicht-ionogenen oberflächenaktiven Mitteln abgeleitete Jodophore (vgl. US-PSen 27 10 277 und 29 77 315) und von Polyvinylpyrrolidon abgeleitete Jodophore (vgl. US-PSen 27 06 701, 28 26 532 und 29 00 305).

Toxizitätsuntersuchungen

Männliche Swiss Webster Mäuse mit einem Körpergewicht von 22-28 g werden für diese Untersuchung verwendet. Die Tiere werden vor ihrem Einsatz eine Woche akklimatisiert und in Gruppen von fünf Tieren pro Käfig gehalten. Sie haben ständig freien Zugang zu Nahrung und Wasser.

Um die Polycaprolacton-Pellets zu einem feinen Pulver zu zerkleinern, wird das Material mit Trockeneis in einer Hochgeschwindigkeitsmikro­ mühle gemahlen und sodann durch ein Sieb (lichte Maschenweite 0,177 mm) gegeben. Sodann wird eine 15%ige (Gew./Vol.) Suspension von Polycaprolacton in einer 2%igen Pectinlösung (0,9% Kochsalz) hergestellt.

Die untersuchte maximale Dosis beträgt bei intraperitonealer und subkutaner Verabreichung 10 g/kg. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhalten bei intraperitonealer Verabfolgung 67 mg/kg 2%ige Pectinlösung. Die Tiere werden am Verabfolgungstag häufig und während der 14 folgenden Tage täglich überprüft. Zu diesem Zeitpunkt werden die über­ lebenden Tiere getötet und auf starke pathologische Veränderungen untersucht.

Der LD₅₀-Wert von Polycaprolacton-Pellets bei intraperitonialer oder subkutaner Verabfolgung liegt über 10 g/kg. Nach­ stehend sind die untersuchten Dosen und die Ergebnisse zusammengestellt:

Bei der Obduktion zeigen sich in den peritonealen Hohlräumen der Mäuse zahlreiche Ablagerungen von Polycaprolactonpulver. Bei einigen Ablagerungen handelt es sich um dünnwandige Kapseln und bei anderen um Kapseln mit dickeren Wänden. Diese haften in unterschiedlicher Weise an Leber, Pankreas, Magen, Milz, Darm und Mesenterium. Die vorderen Flächen der Leber weisen fleckige, trübe Stellen auf. Teile der Leber haften hartnäckig am Diaphragma.

Bei subkutaner Injektion von 10 g/kg Polycaprolacton ergeben sich keine offensichtlichen toxischen Wirkungen. Bei der Obduktion ist das Pulver in der Unter­ haut in einer mäßig dickwandigen Kapsel enthalten. Das benachbarte Gewebe macht einen normalen Eindruck.

Die einzigen offenkundigen Symptome, die nach intra­ peritonealer Injektion von Polycaprolacton auftreten, sind gelegentliche Episoden von abdominalen Krümmungen und Dehnungen. Die behandelten Mäuse zeigen zwei Tage nach der Injektion einen Körpergewichtsverlust von 3 bis 9%, während die Kontrollmäuse (2% Pectin) einen Gewichtszuwachs aufweisen. Anschließend ist der Gewichtszuwachs der Versuchstiere ähnlich dem der Kontrolltiere.

Hydrolyseuntersuchungen

Die Hydrolyse von Caprolacton in Natriumphosphatpuffer vom pH-Wert 7,25 wird 100 Tage bei 37,5°C untersucht. Etwa 0,2 g Polymerisat werden in einen 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben, der 200 ml sterile Pufferlösung enthält, gegeben. Anschließend wird der Kolben ver­ schlossen und bei 37,5°C im Inkubator stehengelassen. In entsprechender Weise werden drei weitere Proben hergestellt und verschieden lang im Inkubator behandelt. Am Ende der jeweiligen Zeitspanne wird der Kolben entnommen. Der Polymerisat wird abfiltriert, mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen und sodann über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Das Endge­ wicht des trockenen Polymerisats wird gemessen. Der Gewichtsverlust wird berechnet. Um das Ausmaß der Hydro­ lyse des Polymerisats festzustellen, wird die inhärente Viskosität am Ende einer jeden Zeitspanne in Chloroform (0,1 g/dl) bei 26°C gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.

Nach 100 Tagen wird ein Gewichtsverlust von etwa 1% festgestellt. Während dieser Zeitspanne ergibt sich eine 15%ige Abnahme der inhärenten Viskosität, was auf einen gewissen Abbau der Polymerkette hindeutet. Auch nach 204 Tagen ergibt sich nur ein geringer Gewichtsverlust. Es läßt sich keine signifikante Ver­ änderung des physikalischen Zustands des Polymerisats visuell feststellen, d. h. die Polymerpellets sind intakt.

Claims (3)

1. Verwendung von Polycaprolacton oder Poly-(dodecen-1) in vorgebildeter Form als formbares, thermoplastisches Polymerisat mit einer Schmelztemperatur von 45 bis 75°C, das bei Temperaturen unter 42°C fest ist, zum Befestigen von Prothesen am Knochengewebe.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat nicht-toxisch, bio-verträglich und nicht-absorbierbar ist.

3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat bei 25°C folgende mechanische Eigenschaften aufweist: Druckfestigkeit, MPa80 min. Härte, mm0,11 max. Regenerierung, %60 min.