DE2844960A1

DE2844960A1 - Verwendung von formbaren, thermoplastischen polymerisaten zum befestigen von prothesen an knochen

Info

Publication number: DE2844960A1
Application number: DE19782844960
Authority: DE
Inventors: Zale Oser
Original assignee: Codman and Shurtleff Inc
Current assignee: Codman and Shurtleff Inc
Priority date: 1977-10-19
Filing date: 1978-10-16
Publication date: 1979-05-10
Also published as: JPS6236695B2; DE2844960C2; GB2009200A; US4200939A; CA1124931A; JPS5464897A; GB2009200B

Description

- 3 »IPX.-ING, HANS W. GROENING

PATENTANWALT

J/CO 10-159

Codman & Shurtleff, Inc.

Randolph, Massa.

USA

Verwendung von formbaren, thermoplastischen Polymerisaten zum Befestigen von Prothesen an Knochen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Polymerisaten z.um chirurgischen Befestigen von Prothesen an gebrochenen, erkrankten oder nekrotischen Knochen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von sterilen, bioverträglichen, biologisch nicht abbaubaren, hochmolekularen, atoxischen, inelastischen, thermoplastischen Polymerisaten, die im Bereich von etwa 45 bis etwa 75°C schmelzen und bei Temperaturen unterhalb von etwa 42⁰C einen starren Peststoff darstellen, zum Befestigen von Prothesen a,n Knochen, beispielsweise bei chirurgischen Eingriffen ajn. Hüftgelenk, bei Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, traumatischer Arthritis, gefäßloser Nekrose, schlechter Frakturheilung des Oberschenkelhalsknochens bei. älteren Patienten, wobei ein prothetischer Ersatz angewendet wird, und bei instabilen Frakturen bei Personen mit metastatischen, bösartigen Erkrankungen.

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SIEBEHTSTH. * · 8000 MÜNCHEN 8β ■ FOB 860810 · KABSIi: RHEINPATENT TEL. (089) 4710 79 · TELEX 0-22859

Die Befestigung von Endoprothesen im verkalkten Gewebe spielt in der orthopädischen Chirurgie eine wichtige Rolle. Ideale Produkte für derartige Zwecke sollen so gewählt werden, daß sie sich in Bezug auf Handhabbarkeit und physikalische und chemische Eigenschaften genau für diesen Zweck eignen. Beispielsweise soll das gebrauchsfertige Material nicht am Handschuh des Chirurgen haften. Ferner soll es in Anwesenheit von Feuchtigkeit leicht aufzutragen sein und rasch ohne Dimensionsänderungen oder Bildung von übermäßiger Wärme aushärten.

Sehr wichtig ist es, daß Materialien, die bei der Befestigung von Prothesen verwendet sind, biover— träglichj nicht-absorbierbar, bei der Körpertemperatur starr und sterilisierbar sind und ferner eine geringe Gewebetoxidität und keine karzinogene Wirkung aufweisen»

Zur Befestigung von Prothesen an Knochen wurden in den letzten Jahren von den Chirurgen eine Anzahl von Polymermassen verwendet. Am häufigsten wurde PoIymethylmethacrylat eingesetzt. Jedoch bringt dieses Material viele Schwierigkeiten mit sich, sowohl für den Chirurgen als auch für den Patienten. Da das monomere Produkt stark flüchtig und entflammbar ist, muß der Operationsraum eine ausreichende Luftzirkulation aufweisen. In der Praxis muß das Monomere mit Methylmethacrylat-Styrol-Copolymerisat vermischt werden, so daß die gewünschten zementartigen Eigenschaften entstehen. Während des Mischvorgangs muß ein übermäßiger Kontakt mit den Monomerdämpfen verhindert nrerden, die Reizungen des Atmungstrakts, der Augen und möglicherweise der Leber hervorrufen können.

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Ein -weiterer Nachteil von Methylmethacrylat besteht darin, daß es ein starkes Lipidlösungsmittel darstellt. Es soll nicht in direkten Kontakt mit empfindlichen Geweben kommen oder vom Körper absorbiert werden, da das Monomere vermutlich toxisch ist. Ferner kann der unkontrollierte Hitzeanstieg aufgrund der Polymerisationsreaktion eine Nekrose des Knochens hervorrufen.

Beispiele für weitere, zum Befestigen an Knochen empfohlene Materialien sind verschiedene Derivate von cZ-Cyanoacrylat, wie: ü-loi;hyl-«-cyanoacrylat _r monomere s Alkoxyalkyl-2-cyanoacrylate,o( -Cyanoacrylatester und Massen, die diese Verbindungen zusammen mit anderen Zusätzen unter Einschluß von Polymerisaten enthalten. Wie bei Polymethyl-methacrylaten macht auch die Verwendung dieser Materialien die Einführung von Monomeren in den Knochenbereich erforderlich. Die Monomeren polymerisieren in situ unter Bildung einer dauerhaften polymeren Masse.

Aufgabe der Erfindung ist es, Materialien zum Befestigen von Prothesen an Knochen zur Verfügung zu stellen, die die vorgenannten Nachteile nicht aufweisen.

Erfindungsgemäß werden zum Befestigen von Prothescm an Knochengewebe Polymerisate verwendet, die leicht und zweckmäßig anwendbar sind, für Chirurg und Patienten nicht toxisch sind. Außerdem ist das Verfahren zum Befestigen von Prothesen an Knochen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Polymerisate reversibel. Erfindungsgemäß ist es nicht erforderlich, Polymerisationsreaktionen in situ durchzuführen. Ferner entfällt die Herstellung von Massen unter Einsatz von flüchtigen Monomeren oder Lösungsmitteln. Schließlich bietet die Verwendung der erfindungsgemäßen Polymerisate die Möglichkeit, die Prothesen zu beliebiger.

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Zeit durch einfache 3 Erwärmen auf einen Temperaturbereich, der für den Patienten nicht gefährlich ist, zu entfernen.

Erfindungsgemäß werden bioverträgliche, vorgeformte, thermoplastische Polymerisate mit einem Schmelzpunkt im Bereich von etwa 45⁰C und 75⁰C, die bei Körpertemperatur einen starren Feststoff darstellen, zur Befestigung von künstlichen Prothesen an Knochen verwendet. Der Knochen wird zur Aufnahme der Prothese auf an sich übliche Weise vorbereitet, beispielsweise tuf die gleiche Weise wie bei der Verwendung eines Polymet-hylmethacrylat-Zejnents. Das eifindungsgemäß verwendete thermoplastische Polymerisat wird erwärmt, bis es weich und verformbar wird, und sodann in die die Prothese aufnehmende Öffnung im Knochen gegeben« Sodann wird die Prothese in den Knochen eingeführt, während das Polymerisat noch weich ist. Das überschüssige Polymerisat, das aus der öffnung austritt, wird entfernt. Die Prothese wird bis zum Abkühlen und. Härten des Polymerisats unbeweglich gehalten«. Anschließend wird die Operation auf übliche Weise beendet. Sollte es erforderlich werden, die Prothese zn entfernen, so wird sie leicht erwärmt, bis das umgebende Polymerisat erweicht. Zu diesem Zeitpunkt läßt sich die Prothese leicht entfernen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein bioverträgliches, nicht-absorbierbares, vorgetormtes Polymerisat, dessen Schmelzpunkt im Bereich von etwa 45 bis etwa 75°C liegt und das bei Körpertemperatur unter etwa 42⁰C einen starren Feststoff darstellt, in eine übliche Standard-Wegwerfspritze

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(Toomeytype} mit einer weiten öffnung und einem geeigneten Passungsvermögen von etwa 50 - 100 ml gegeben. Die gefüllte Spritze wird in eine Abschälpackung (peel-apart package) zur sterilen Abgabe gegeben und mit Kobaltstrahlen oder Hitze sterilisiert, wobei das Erstere bevorzugt wird» Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Polymerisat in eine zusammendrückbare Flasche mit entsprechendem Fassungsvermögen und einer Schlitzöffnung zu geben.

Bei der praktischen Anwendung schält der Chirurg einfach die sterile Packung aus und erwärmt die Spritze unter sterilen Bedingungen in einem Autoklaven, um das Polymerisat zu schmelzen und das Material für die Anwendung vorzubereiten. Das Polymerisat wird sodann in geschmolzenem Zustand in die vorbereitete Vertiefung des Intermedullajkanals des offenen Knochens gedrückt. Anschließend wird die Prothese eingesetzt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Polymerisat aus der Spritze in geschmolzener Form in kaltes steriles Wasser zu drücken, wodurch eine bearbeitbare Masse en1 -· steht, die mit den Fingern bearbeitet werden kanu und beispielsweise in die Hüftgelenkf?pfanne odor den Oberschenkel gebracht werden kann. Bei chirurgischer Behandlung von Hüftgelenken, Kn.ion odor Ellenbogen wird ein ähnliches Verfahren am Ende des anliegenden Knochens durchgeführt. Währond einer kurzen Zeitspanne, beispielsweise etwa 5 Minuten, kühlt das Polymerisat zu einer zähon, f;t;uron Masse ab, wonach der Chirurg die Operation zu IJndo führt.

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Vorzugsweise wird erfindungsgemäß ein einziges Homopolymerisat oder ein Copolymerisat verwendet. Es können jedoch auch Gemische von Polymerisaten verwendet werden, die speziell so ausgewählt sind, daß eine niedrigschmelzende eutektische Masse entsteht.

Erfindungsgemäß können die verschiedenartigsten Polymerisate, die die erforderlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften aufweisen, verwendet werden. Vorzugsweise wird Polycaprolacton als Polymerisat verwendet. Dieses Produkt wird von dei; Union Carbide Corporation vertrieben. Es wird auf das Firmenmerkblatt Information Bulletin F44221, Polycaprolactone Polymer PCL-700 verwiesen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate weisen vorzugsweise minimale Festigkeitseigenschaften auf, die mindestens genauso groß sind wie die von Acryl-Knochenzementen. Die vorgeschlagene ASTM-Beschreibung für Methacrylsäureester zur Verwendung als Knochenzemente (vgl. J. Biomed. Mater. Res. Symp., Bd 6 (1975), S. 105 - 117) erwähnt die folgenden bei 25^PC bestimmten mechanischen Eigenschaften« Die Bestimmungsverfahren sind im vorgenannten Artikel aufgeführt.

Druckfestigkeit, MPa 80 min. Härte (indentation), mm 0,11 max.

Regenerierung, % 60 min.

Das erfindungsgemäß als Polymerisat bevorzugte Polycaprolacton weist bei 25⁰C folgende Eigenschaften auf:

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Druckfestigkeit, HPa 19 300 Härte (indentation), mm 0,089 Regenerierung, % 84,4

Bei Polycaprolacton handelt es sich um einen linearen Polyester, der durch Ringöffnung von monomeren! f - Oaprolacton gebildet wird. Polycaprolacton ist ein kristallines, thermoplastisches Harz, das leicht bei mäßigen Temperaturen unter Bildung von zähen, durchscheinenden Produkten verformt werden kann. Sein kristalliner Schmelzpunkt liegt bei etwa 60⁰C, was für die erfi.n~ dungsgemäße Anwendung eine theoretische, obere 'J'emperaturgrenze darstellt. Oberhalb seines Schmelzpunkts zeigt das Material ein hohes Ausmaß an Anpaßbarkeit und Bearbeitbarkeit. Weitere Polymerisate, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind nachstehend aufgeführt:

Starre thermoplastische Materialien mit Schmelzbereichen von 45 - 75⁰C

Polymerisatklasse Polymerstruktur Produzent und Code-Nr.

Polyurethane

K. J. Quinn PA 93

K. J. Quinn PA 01

MDI + OH-endständiger PoIycaprolactonester

MDI + OH-endständige Polycaprolacton— + Adipatester

MDI + Adipatester Hooker Chemical P-250

MDI + Adipatester Mobay Chemical + OH-Kettenver- Desmocoll E4 39T längerungsmittel (kurzkettiges Glycol)

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Polyurethane TDI + OH-endstän- Moby Chemical

diger Adipatester Desmocoll 400T

MDI + OH-endstän- B. F, Goodrich Chemical diger Adipatester Estane 5711

Polyamide C36~Dimer-(gesät- Emery Industries

tigt)--Säure + EM 1553 äthylendiamin + Kaprolactam

TDI = Toluol-2,4-diisocyanat

MDI = Methylen-bLs-(4-phenylisocyanat)

Ferner können erfindungsgemäß auch andere Polymerisate/ wie Poly--(dodecen-1) und Transpolyisopren verwendet werden. Alle diese Polymerisate sind bei Raumtemperatur kristallin, bei etwa 70⁰C nicht-kristallin und weisen eine relativ rasche Kristallisationsgeschwindigkeit auf, wenn sie auf Körpertemperatur abgekühlt werden. Diese Polymerisate kristallisieren nicht wie einfache Verbindungen, so daß sich eine vernünftige zeitliche Verzögerung nach dem Erreichen der Körpertemperatur durch das Polymerisat von dem vollständigen Eintritt der Kristallisation ergibt. Somit steht genügend Zeit zur Verfügung, um die Prothese in den Knochen einzusetzen/ wobei das Polymerisat noch biegsam bzw. verformbar ist.

Gegebenenfalls kann das Polymerisat auch mit anderen Substanzen, wie Antibiotika, antibakteriellen Wirkstoffen und fung/isiden Mitteln vermischt werden. Beispiele für antomikrobielle Mittel, die verwendet werden können, sind Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Neomycin, Erithromycin und dessen Derivate, Bacitracin, Streptomycin, Rifampicin und dessen Derivate, wie N-P.imethylrifampicin, Kanamycin und Chlormycetin. Beispiele für entsprechende fungizide Mittel sind Griseofulvin, MycostatLn, Miconazol und dessen Derivate

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(vgl. US PS 3 717 655), Bisdiguanide, wie Chlorhexidin, und insbesondere quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Domiphenbromid, Domiphenchlorid, Domiphenfluorid, Benzalkoniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid, Dequaliniuinchlorid, das cis-Isomere von 1-(3-Chlorallyl)-3,5 ,7-triaza-i-azoniaadamantanchlorid (Handelsprodukt Dowicil 200 der Dow Chemical Company) und dessen analoge Produkte (vgl. US PS 3 288 828), Cetyl-trimethylammoniumbromid, Benzethoniumchlorid und Methylbenzethoniumchlorxd (vgl. US PS 2 170 111, 2 115 250 und 2 229 024), Carbanilide und Slicylanili.de, wie 3 ,4 ,4'-Trichlorcarbanilid und 3,4 ' ,5-Tribronisalicylanilid, Hydroxydiphenyle, wie Dichlorophen, Tetrachlorophen, Hexachlorophen und 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenyläther sowie Organometall- und Hallogenantiseptika, wie Zinkpyrithion, Silbersulfadiazon, Silberuracil, Jod und von nicht-ionogenen oberflächenaktiven Mitteln abgeleitete Oodophore (vgl. US-PSen 2 710 277 und 2 977 315) und von Polyvinylpyrrolidon abgeleitete Jodophore (vgl. US-PSen 2 706 701, 2 826 532 und 2 900 305,

Toxi zJ-tät sunter suchungen

Männliche, Swiss Webster Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 - 28 g werden für diese Untersuchung verwendet. Die Tiere werden vor ihrem Einsatz eine Woche akklimatisiert und in Gruppen von fünf Tieren pro Käfig gehalten. Sie haben ständig freien Zugang zu Nahrung und Wasser.

Um die PCL-700 Polycaprolacton-Pellets zu einem feinen Pulver zu zerkleinern, wird das Material mit Trockeneis in einer Hochgeschwindigkeitsmikromühle (Janke & Kunkel) gemahlen und sodann durch ein

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Sieb #80 (lichte Maschenweite 0,177 mm) gegeben. Sodann wird eine 15%ige (Gew./Vol.) Suspension von Polycaprolacton in einer 2%igen Pectinlösung (0,9% Kochsalz) hergestellt.

Die untersuchte maximale Dosis beträgt bei intraperitonealer und subkutaner Verabreichung 10 g/kg. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhalten bei intraperitonealer Verabfolgung 67 mg/kg 2%ige Pectinlösung. Die Tiere werden am Verabfolgungstag häufig und während der 14 folgenden Tage täglich überprüft. Zu diesem Zeitpunkt werden die überlebenden Tiere getötet und auf starke pathoü ogische Veränderungen untersucht.

Der LD5Q-Wert von PCL-700 bei intraperitonialer oder subkutaner Verabfolgung liegt über 10 g/kg. Nachstehend sind die untersuchten Dosen und die Ergebnisse zusammengestellt:

Verabfolgungsweg intraperitoneal

intraperitoneal

subkutan 10 g/kg . 0/10

Bei der Obduktion zeigen sich in den peritonealen Hohlräumen der Mäuse zahlreiche Ablagerungen von Polycaprolactonpulver. Bei einigen Ablagerungen handelt es sich um dünnwandige Kapseln und bei anderen um Kapseln mit dickeren Wänden. Diese haften in unterschiedlicher Weise an Leber, Pankreas, Magen,

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PCL-700 Dose	Sterblichkeit
5 g/kg	0/10
10 g/kg	0/10
keine (2% Pectin) (67 ml/kg)	0/10

Milz., Darm und Mesenterium. Die vorderen Flächen der Leber weisen fleckige, trübe Stellen auf. Teile der Leber haften hartnäckig am Diaphragma.

Bei subkutaner Injektion von 10 g/kg Polycaprolacton ergeben sich keine offensichtlichen toxischen Wirkungen. Bei der Obduktion ist das Pulver in der Unterhaut in einer mäßig dickwandigen Kapsel enthalten. Das benachbarte Gewebe macht einen normalen Eindruck.

Die einzigen offenkundigen Symptome, die nach intraperitonealer Injektion von Polycaprolacton auftreten, sind gelegentliche Episcde-n von abdominalen Krümmungen und Dehnungen. Die behandelten Mäuse zeigen zwei Tage nach der Injektion einen Körpergewichtsverlust von 3 bis 9%, während die Kontrollmäuse (2% Pectin) einen GewichtsZuwachs aufweisen. Anschließend ist der Gewichts Zuwachs der Versuchstiere ähnlich dem der Kontrolltiere .

Hydrolyseuntersuchunqen

Die Hydrolyse von Caprolacton in Natriumphosphatpuffer vom. pH-Wert 7,25 wird 100 Tage bei 37,5°C untersucht. Etwa 0,2 g Polymerisat werden in einen 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben, der 200 ml sterile Pufferlösung enthält, gegeben. Anschließend wird der Kolben verschlossen und bei 37,5°C im Inkubator stehengelassen. In entsprechender Weise werden drei weitere Proben hergestellt und verschieden lang im Inkubator behandelt. Am. Ende der jeweiligen Zeitspanne wird der Kolben entnommen. Das Polymerisat wird abfiltriert, mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen und sodann über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Das Endgewicht des trockenen Polymerisats wird gemessen. Der Gewichtsverlust wird berechnet. Um das Ausmaß der Hydro-

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lyse des Polymerisats festzustellen, wird die inhärente Viskosität am Ende einer jeden Zeitspanne in Chloroform (o,1g/dl) bei 26°C gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.

Probe	Zeit, Tage	Gewichtsverlust	Inhärente Viskosität
1	0		0,94
2	21	0%	0,88
3	62	0,17%	-
4	100	0,95%	0,80
Lf)	204	1,7%	0,68

Nach 100 Tagen wird ein Gewichtsverlust von etwa 1% festgestellt. Während dieser Zeitspanne ergibt sich eine 15%ige Abnahme der inhärenten Viskosität, was auf einen gewissen Abbau der Polymerkette hindeutet. Auch nach 204 Tagen ergibt sich nur ein geringer Gewichtsverlust. Es läßt sich keine signifikante Veränderung des physikalischen Zustands des Polymerisats visuell feststellen, d.h. die Polymerpellets sind intakt.

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Claims

DIPL.-ING. HANS W. GROEiVING

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Codman & Shurtleff, Ine» Randolph, Mas sa. USA

Verwendung von formbaren, thermoplastischen Polymerisaten zum Befestigen von Prothesen an Knochen

Ansprüche

t. Verwendung von formbaren, thermoplastischen Polymerisaten mit einer Schmelztemperatur von etwa 45 bis etwa 75°C, die bei Temperaturen unter etwa 42°C fest sind, zum Befestigen von Prothesen an Knochen.
2. Ausfuhrungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat bei 25°C folgende mechanischen Eigenschaften aufweist:

Druckfestigkeit, MPa 80 min. Härte (indentation), mm 0,11 max. Regenerierung, % 60 min.

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SIEBERTSTH. 4 · 8000 MÜNCHEN 86 · POB 860 810 · KABEL·: RHEINPATENT TEB. <O80) 4710 79 · TELEX 3·82β5Β

ORIGINAL INSPECTED

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3. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisat Polycaprolacton verwendet wird.
4. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisat Poly-(dodecen-i) verwendet wird.
5. Sterile Packung, enthaltend ein nicht-toxisches, bioverträgliches, nicht-absorbierbares Polymerisat mit einer Schmelztemperatur von etwa 45 bis etwa 75°C, das bei einer Temperatur unter etwa 42⁰C fest ist und sich zum Befestigen von Prothesen an Knochengewebe eignet.
6. Packung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat bei 25°C folgende mechanische Eigenschaften aufweist;·

Druckfestigkeit, MPa 80 min. Härte (indentation), mm. 0,11 max. Regenerierung, % 60 min.
7. Packung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polymerisat Polycaprolacton enthält.
8. Packung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polymerisat Poly-(dodecen-l) enthält.

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