DE2834308A1 - Verfahren zur wasserabspaltung aus einer kolloidalen lipsomen-dispersion - Google Patents
Verfahren zur wasserabspaltung aus einer kolloidalen lipsomen-dispersionInfo
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- A61K9/127—Liposomes
Description
PATENTANWÄLTE
ifferkörnerά Qp>ey
3
D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE
D-B MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 49
BATTELLE MEMORIAL INSTITUTE
BERLIN: DIPI INS. R. MÜLLER-BÖRNER
MÜNCHEN: D1PL.-ING. HANS-HEINRICH WEY
DIPL-ING. EKKEHARD KÖRNER
Berlin, den 3.August 1978
einer kolloidalen Liposomen-Dispersion
(Schweiz Nr. 9615/77 vom 5.August 1977)
9 Seiten Beschreibung mit 4 Patentansprüchen
Se - 27 359
909807/0996
BERLIN: TELEFON (O3O) 8312Ο88
KABEL: PROPINDUS -TELEX O1 84Ο57
MÜNCHEN: TELEFON (089)225585
KABEL: PROPINDUS ■ TELEX Ο524244
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Konservierung der
eine kolloidale Dispersion in einem wässrigen Flüssigtnilieu darstellenden Liposome.
Wie bekannt, wird der Ausdruck "Liposome" üblicherweise
verwendet, um die mikroskopischen Bläschen zu bezeichnen, die eine Flüssigkeit umgeben und aus Lipiden mit der allgemeinen
Formel X-Y gebildet werden, in der X eine polare hydrophile Gruppe und Y eine nicht polare hydrophobe Gruppe
ist.
Man kann beispielsweise einerseits aus den polaren Gruppen X als besonders in Frage kommend die Radikale Phosphat,
Carboxyl, Sulfat, Amino, Hydroxyl, oder Cholin nennen. Andererseits kann die nicht polare Gruppe Y ein gesättigtes
oder nicht gesättigtes Kohlenwasserstoff-Radikal sein, wie beispielsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alinyl-Radikal,
das erforderlichenfalls durch ein zykloaliphatisch.es Radikal
ersetzt werden kann.
Wie außerdem bekannt, weisen die Liposome wesentliche Vorteile für die Einkapselung biologisch aktiver Substanzen auf.
In diesem Fall können sie vorteilhaft aus Phospholipiden wie Lecithin, aus Phosphatidyl-Äthanolamin, aus Phosphatidyl-Serin
oder phosphatid!scher Säure gebildet werden.
Angesichts der unvorhers-ehbaren und recht begrenzten Stabilität
liposomenhaltiger Dispersionen ist es allgemein erforderlich,
sie in den ersten Monaten nach ihrer Herstellung zu verwerten, um jede unerwünschte Veränderung der Liposome im Verlauf der
Zeit zu vermeiden.
Trotz zahlreicher interessanter Anwendungen, die für die Liposome in Betracht kommen, ist ihr Anwendungsgebiet bisher
i;e;;en ihrer relativ beschrankten La ge rungs dauer begrenzt
l'Te'"Gsen- 909807/0996
-Jf-
Es wäre daher offensichtlich wünschenswert, die
Dauer der Konservierung der Liposome wesentlich zu erhöhen, um ihr Anwendungsgebiet als Mittel zur
Einkapselung erweitern zu können.
Dies stellt jedoch vor erhebliche Probleme angesichts
der relativ instabilen Struktur der Liposome,
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Konservierungsdauer
der Liposome erheblich zu verlängern und sie in einem stabilen Zustand zu erhalten, der
ihre Weiterverwendung auf wirkungsvolle Veise ermöglicht
Zur Lösung dieser Aufgabe wird bei einem Verfahren zur
Wasserabspaltung aus einer kolloidalen Liposomen-Dispersion
in einem wässrigen Flüssigmilieu erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß man eine hydrophile
Zusammensetzung mit der Liposomen-Dispersion vermischt
und die derart erhaltene Mischung einer Wasserabspaltungsbehandlung unterwirft, durch die die Liposome
in Form eines stabilen Pulvers erhalten werden, das ihre verlängerte Lagerung und die letztliche
Rückbildung der Liposomen-Dispersion ausgehend von diesem Pulver und einem wässrigen Milieu ermöglicht.
Vorzugsweise wird die Wasserabspaltung entsprechend
diesem Verfahren durch eine Lyophilisierung durchgeführt,
die darin besteht, die Mischung einem Gefrieren zu unterwerfen, auf das eine Verdampfung
unter Vakuum folgt. Dies ermöglicht, auf diese Weise das wässrige Milieu durch einen unmittelbaren Durchlauf
vom festen Zustand in den gasförmigen Zustand zu trennen und zwar, ohne die Liposome einer Schock-
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behandlung irgendwelcher Art zu unterwerfen, die sie erheblich beschädigen könnte.
Das derart erhaltene Liposomenpulver ist sehr stabil
bei einer Lagerung unter Feuchtigkeitsabschluß und bei Umgebungstemperatur in einem dichten Behälter,
beispielsweise in einer Vakuumverpackung,
Dieses Pulver kann so für eine längere Dauer gelagert und dann wiederverwendet werden, indem es erneut in
einem geeigneten wässrigen Milieu dispergiert wird, um die Liposomen-Dispersion wiederherzustellen.
Die vorherige Mischung einer hydrophilen Zusammensetzung stellt einen unverzichtbaren Vorgang des erfindungsgemäßen
Verfahrens dar, weil der Vorgang der Wasserabspaltung für sich allein nicht ausreicht.
Die Erfahrung hat gezeigt, daß eine einfache Wasserabspaltung der liposomenhaltigen Dispersion durch
Lyophilisierung Liposomen in Form einer fetten haftenden Ablagerung erzeugt, die praktisch im
Wasser unlöslich und damit zur Wiederherstellung der liposomenhaltigen Dispersion, um eine Anwendung
der Liposomen zu ermöglichen,nicht verwendbar ist.
Infolgedessen erlaubt das Verfahren entsprechend der
Erfindung nicht nur die verlängerte Lagerung der Liposomen, sondern gwährleistet auch ihre Rückgewinnung
in einer geeigneten Form, die ihre Weiterverwendung erlaubt.
Die hydrophile Zusammensetzung, die man zur Durch-
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führung der vorliegenden Erfindung verwendet, kann vorteilhaft aus verschiedenen Zusammensetzungen mit
erhöhtem Molekulargewicht ausgewählt werden.
So hat man zufriedenstellende Ergebnisse durch Verwendung
verschiedener hydrophiler Polymere wie beispielsweise Dextran, Rindereiweiß, Polyvinylalkohol
(APV) und Gummi Arabicum erzielt.
Man kann im übrigen auch die Verwendung hydrophiler Zusammensetzungen mit weniger hohem Molekulargewicht
wie beispielsweise Sucrose in Aussicht nehmen.
Diese hydrophile Zusammensetzung stellt damit auch
ein Stabilisierungsmittel dar, das es ermöglicht, die das entwässerte Erzeugnis darstellenden Liposome
in einem Zustand zu konservieren, der ihre Weiterverwendung ermöglicht. Das Vorhandensein einer solchen
hydrophilen Zusammensetzung in dem entsprechend der vorliegenden Erfindung erhaltenen Liposomenpulver
braucht keinen besonderen Nachteil darzustellen, insbesondere wenn man ein natürliches, aus den vorerwähnten
Polymeren ausgewähltes Polymer verwendet.
Beispielsweise ermöglicht das Dextran jede Weiterverwendung
des entsprechend der Erfindung gewonnenen Liposomenpulvers. In dem Fall, wo die derart konservierten
Liposome ins Blut injiziert werden sollen, verwendet man vorzugsweise Dextran oder Polyvinylpyrrolidon
als hydrophile Zusammensetzung, Wenn dagegen
diese Liposome zu einer oralen Eingabe bestimmt sind, kann man jede hydrophile Zusammensetzung verwenden,
die aus den verschiedenen, beispielsweise vor-
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erwähnten Zusammensetzungen ausgewählt ist.
Was die Qualität der hydrophilen Zusammensetzung angeht,
die man mit der liposomenhaltigen Dispersion vor der Wasserabspaltung entsprechend der vorliegenden
Erfindung vermischt, so entspricht diese vorzugsweise der Menge der Substanz, die die in der Dispersion
enthaltenen Liposome darstellt. Die Menge der verwendeten hydrophilen Zusammensetzung kann sich aber
in einem relativ weiten Ausmaß bei der Durchführung der Erfindung ändern.
Die vorliegende Erfindung kann mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert werden:
Zuerst wurde eine kolloidale Liposomen-Dispersion im
Wasser hergestellt. Diese Liposome werden aus Lecithin in einer Menge gebildet, die 25 mg pro Milliliter entspricht,
und sie schließen eine wässrige Insulin-Lösung (100 mg Insulin pro Milliliter) ein.
Dann wurden der kolloidalen Dispersion 25 mg/ml Dextran (Pharmacia Τ7θ) als Stabilisierungsmittel zugefügt, das
man gut mit der Dispersion in einem Behälter vermischt.
Der die derart gewonnene flüssige Mischung enthaltende Behälter wurde dann bei - 30 C eine Stunde lang in
eine Gefrierkammer gestellt, um diese Mischung zu
gefrieren. Dann wurde er in eine Kammer unter Vakuum (absoluter Druck 0,1 mm Ug) verbracht, in dem das ge»
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-erWasser der kolloidalen. Dispersion sich
innerhalb mehrerer Stunden sublimierte.
Auf diese Weise erhielt man ein feines Pulver, das das lyophilisierte Erzeugnis bildete, welches man
unter Vakuum konservierte.
Von diesem Erzeugnis wurden einerseits direkt nach der Lyophilisierung und andererseits in gegebenen
Abständen, nämlich 15 Tagen, einem Monat, zwei Monaten, sechs Monaten, zwölf Monaten und achtzehn
Monaten Lagerung unter Vakuum, Proben von 100 mg entnommen.
Die auf diese Weise entnommenen Proben wurden leicht
in Wasser aufgelöst, um die kolloidale Lösung wiederherzustellen, die man danach einer Ultafiltration
unterwarf, die es erlaubte, die Liposome zurückzugewinnen. Dieser Vorgang ermöglichte so, die Menge
der unbeschädigten in der dispergierten Phase enthaltenen
Liposome zu bestimmen, und zwar mit Hilfe einer Dosierung von in dem Ultrafiltrat enthaltenem
freien Insulin.
Die nach diesen Maßnahmen erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß eine anfängliche Zerstörung von ungefähr 30$ der
Liposome infolge der Lyophilisierungsbehandlung stattfindet. Dagegen erleben die unbeschädigt bleibenden
Liposome in dem lyophiliserten Erzeugnis von etwa 70 *$>
keinerlei wesentlichen Zerfall während Monaten, wie dies im übrigen aus der nachstehenden
Tabelle 1 ersichtlich ist, die den Prozentsatz der Liposome als Funktion der Zeit angibt.
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Zustand | Prozentsatz der unbeschädig |
ten Liposome | |
ursprüngliche Dispersion | 100% |
nach Wasserabspaltung | 63,2% |
nach 15 Tagen | 71,5% |
nach 1 Monat | 64,8% |
nach 2 Monaten | 66,6% |
nach 6 Monaten | 67,5% |
nach 12 Monaten | 70,4% |
nach 18 Monaten | 65,2% |
Es handelt sich dort also um eine Veränderung von - 5 % im Verlauf der Zeit in bezug auf den Mittelwert, was der
Präzision der Messung entspricht.
Es wurde in gleicher Weise vorgegangen wie in Beispiel 1, nur wurde das Dextran durch eine gleiche Menge Gummi
Arabicum als Stabilisierungsmittel ersetzt. Nach der Wasserabspaltung enthielt das durch Lyophilisierung
erhaltene Pulver eine Liposomenmengθ entsprechend 71,5%
der ursprünglich in der kolloidalen Lösung enthaltenen Menge der Liposome, die der Lyophilisierung unterworfen
wurde, Nach zwei Monaten Lagerung dieses Pulvers enthielt es 70,2% der ursprünglichen Menge an Liposome vor
der Wasserabspaltung, d.h. man hat keinen wesentlichen
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- 10 -
Zerfall infolge dieser Lagerung feststellen können.
Die derart erhaltenen Ergebnisse mit Gummi Arabicum als Stabilisierungsmittel entsprechen etwa denjenigen,
die im Beispiel 1 gegeben wurden.
Man hat Vergleichstests entsprechend den in den obigen Beispielen 1 und 2 beschriebenen durchgeführt, bei denen
man Rinderfett, Gummi Arabicum, Dextran, AVP (Polyvinylalkohol) oder PVP (Polyvinylpyrrolidon) als Stabilisierungsmittel
verwandte, und zwar in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 einerseits und ^f : 1 andererseits
in bezug auf das Gewicht des Lecithin, das die Liposome in der kolloidalen Dispersion bildete, die dann der
Wasserabspaltung unterworfen wurde.
Aufgrund dieser Versuche kann der Schluß gezogen werden, daß die vorerwähnten Stabilisierungsmittel etwa äquivalent
sind und daß eine Erhöhung ihrer Menge es erlaubte, bessere Ergebnisse zu erreichen, beispielsweise
eine Rückgewinnung von 76,2$ der Liposome nach
der Lyophilisierung, wenn man das Gewichtsverhältnis zwischen dem Gummi Arabicum und dem Lecithin auf einen
Wert von k : 1 erhöhte.
Wie sich aus Vorstehendem ergibt, kann das Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung auf relativ
einfache und schnelle Weise durchgeführt werden.
Die Wasserabspaltung durch Lyophilisierung wie beschrieben ist besonders vorteilhaft, da sie eine sorgsame Behandlung
darstellt, die einen relativ geringen Verlust
_ 11 _
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an der Wasserabspaltung unterworfenen Liposome
hervorruft. Man kann aber auch andere Verfahren zur Wasserabspaltung vorsehen, beispielsweise eine
Trocknung- an Luft bei einer relativ schwachen Temperatur, die es erlaubt, eine thermische Beschädigung
der Liposome zu vermeiden.
Se/u - 27 359
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Claims (3)
1. Verfahren zur Wasserabspaltung aus einer kolloidalen
Liposomen-Dispersion in einem wässrigen Flüssigmilieu, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine hydrophile Zusammensetzung mit der Liposomen-Dispersion vermischt
und die derart erhaltene Mischung einer Wasserabspaltungsbehandlung unterwirft, durch
die die Liposomen in Form eines stabilen Pulvers erhalten werden, das ihre verlängerte Lagerung
und die spätere Rückbildung der Liposomen-Dispersion ausgehend von diesem Pulver und einem
wässrigen Milieu ermöglicht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Mischung der hydrophilen Zusammensetzung mit der Liposomen-Dispersion
einer Behandlung unterwirft, die darin besteht, diese Mischung zu gefrieren und anschließend unter Vakuum zu entwässern, um
das Lipsomenpulver zu erhalten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man der kolloidalen
Dispersion eine Menge der hydrophilen Zusammensetzung
beimengt, die zumindest derjenigen der Substanz entspricht, die die Liposome in dieser
Dispersion darstellt.
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-Z-
k. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3i dadurch
ge kennzeichne t , daß die hydrophile
Zusammensetzung aus Dextran besteht.
/u - 27 35:'
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