DE2828369B2

DE2828369B2 - Gefäßprothese zusammengesetzten Aufbaues sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2828369B2
Application number: DE2828369A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Osaka Mano (Japan)
Original assignee: Sumitomo Electric Industries Ltd
Current assignee: Sumitomo Electric Industries Ltd
Priority date: 1977-07-01
Filing date: 1978-06-28
Publication date: 1980-09-04
Also published as: FR2395740B1; DE2828369C3; NL177656C; SE423863B; JPS5413694A; FR2395740A1; SE7807436L; AU519350B2; IT7850119A0; GB2000978B; IT1105224B; NL7807024A; US4229838A; GB2000978A; DE2828369A1; BE868624A; JPS5650581B2; AU3766178A; NL177656B; CA1110402A

Description

Die Erfindung betrifft eine Gefäßprothese auf der Basis von porösem Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen.

Stoffprothesen aus gewirktem bzw. gewebtem Textilgut aus Polyäthylenglykolterephthalat bzw. Polytetrafluorethylen in Form eines Rohres mit inneren Durchmessern, welche relativ groß sind, werden gegenwärtig mit relativ guten Ergebnissen benutzt.

Insbesondere werden gute Ergebnisse atigemein erhalten mit herkömmlichen Gefäßprothesen für Arterien, welche einen Innendurchmesser von mindestens etwa 7 mm aufweisen. Trotzdem sind einige Arterien mit geringem inneren Durchmesser klinisch annehmbar. Bei venösen Anwendungen zeigen Prothesen mit geringem inneren Durchmesser eine niedrigere Öffnungsrate als bei arteriellen Anwendungen. Die Rate des Biutstromes in Venen ist geringer als in Arterien und um Thrombose zu verhindern, ist es wichtig, eine Plättchenhaftung an der inneren Oberfläche der künstlichen Adern zu inhibieren. Diesem Erfordernis werden die gegenwärtig zur Verfügung stehenden künstlichen Adern nicht voll gerecht.

Bei einigen bekannten Rohrmaterialien aus gestreck-

tem bzw. gedehntem Polytetrafluorethylen wurde demonstriert, daß sie als Gefäßprothesen für Arterien und Venen klinisch brauchbar sind. Dies ist beispielsweise beschrieben in Soyer und Mitarbeiter, »A New Venous Prosthesis«. Surgery, Bd. 72, Seite 864 (1972).

Voider und Mitarbeiter, »A-V Shunts Created in New Ways«, Trans. Amer. Soic. Arlif. Int. Organs, Bd. 19, Seite 38 (1973), M ltsumolo und Mitarbeiter, »A New Vascular Prosthesis for a Small Caliber Artery«, Surgery, Bd. 74, Seite 519 (1973), »Application of Expanded Polytetrafluorehtyleneto Artificial Vessels«, Artificial Organs, Bd. I, Seite 44 (1972X ibid, Bd. 2. Seile 262 (1973), und ibid, Bd. 3, Seite 337 (1974), Fujiwara und Mitarbeiter, »Use of Goretex Grafts for Replacement of the Superior and Inferior Venae Canal«, The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Bd. 67, Seile 774 (1974) und belgische Patentschrift 5 17 415.

Die Ergebnisse dieser veröffentlichten klinischen Versuche sind nachstehend zusammengestellt. Wenn eine geeignete poröse Prothese als Leitung innerhalb des arteriellen Systems implantiert ist, so werden die feinen Poren durch geronnenes Blut verstopft und die Innenseile der Prothese bedeckt sich mit einer Schi.ht aus geronnenem Blut.

Die Schicht geronnenen Blutes baut sich aus Fibrin

auf und die Dicke des Fibrins variiert beispielsweise gemäß dem Material und der Oberflächenstruktur der Prothese. Da die Dicke des Fibrins sich 0,5 bis 1 mm nähert, wenn ein gewirktes bzw. gewebtes Textilgut aus Dacron bzw. Polytetrafluorethylen als Prothese ver wendet wird, erzielt man einen Erfolg nur bei denjenigen Blutgefäßen, welche infolge dieser Steigerung der Wanddicke durch die Fibrinschicht (d. h. Arterien mit einem Innendurchmesser von 5 bis 6 mm oder mehr) nicht verschlossen werden. Im allgemeinen

(i5 sind gewirkte bzw. gewebte Prothesen mit kleineren Innendurchmessern nicht erfolgreich gewesen.

Kin herkömmliches Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen, welches gestreckt worden ist, besitzt eine

Mikrostruktur aus sehr feinen Fasern wnd Knoten, welche durch Fasern miteinander verbunden sindr Pie Durchmesser der Fasern variieren je nach den verschiedenen Streckbedingungen und können vie! kleiner gemacht werden als Fasern der oben erwähnten gewirkten und gewebten Textilgüter,

Wenn eine Struktur aus Fasern und Knoten zum Ausdruck gebracht wird durch Porengrößen und Porositäten oder durch Faserlängen und Knotenabmessungen, so ist klinisch bestätigt worden, daß ein Polytetrafluoräihylenmaterial mit einer Porengröße von etwa 2 μηπ bis etwa 30 μΐη (Porengrößen unterhalb etwa 2 μπι sind unerwünscht), mit einer Porosität von etwa 78% bis etwa 92%, mit einer Faserlänge von nicht mehr als etwa 34 μπι (Faserlängen von etwa 40 μΐη bis etwa 110 μπι sind unerwünscht), mit einer Knotenabmessung von nicht mehr als etwa 20 μπι und mit einer Wandstärke von etwa 03 mm bis etwa 1 mm, eine hohe öffiiungsrate bzw» einen hohen Offenzustand zeigt, ohne wesentlichen Verschluß durch Fibrinablagerung.

Es ist jedoch t«richtet worden, daß venöse Prothesen eine viel niedrigere Öffnungsrate zeigen als arterielie Prothesen und für Prothesenzwecke nicht vollkommen befriedigend befunden wurden.

Es ist auch berichtet worden, daß in dem Fall, wo eine Gefäßprothese eine zu hohe Porosität besitzt, ein Zerreißen der Prothese aufzutreten neigt, und zwar durch die Naht, welche angewandt wird, um die Prothese mit dem Gefäß des Patienten zu verbinden.

Beim Heilungsprozeß nach der Implantation entwikkelt sich zuerst das Bindegewebe auf dem äußeren Umfang des Pory.etrafluorälhylen-Rohrmaterials, und das Gewebe richtet sich ein, wonach die Fibrinschicht auf der inneren Oberfläche des Rohrmaterials sich einrichtet Zu dieser Zeit bildet sich ehe Kontinuität der Intima der Gefäße des Patienten mit der Neointima der inneren Oberfläche der Gefäßprothese aus und gleichzeitig wird die Fibrinschicht durch das fibröse Gewebe ersetzt, welches in die Prothese durch die feinen Poren vom Umfang der Prothese her eingetreten ist Ferner werden nach einer bestimmten Zeitdauer die Neointima an der inneren Oberfläche fest mit dem Bindegewebe verbunden, welches die Außenwandung der Prothese umkleidet, wodurch die Bildung einer Arterie vervollständigt wird. Es ist bekannt, daß diese Arterienbildung eine Zeitdauer von gewöhnlich etwa vier bis sechs Monaten erfordert. Andererseits isi bekannt, daß bei Gefäßprothesen, welche in Venen implantiert sind, die Rate des Eintretens des Bindegewebes vom Umfang her, langsamer ist als bei arterieller Implantation.

jedoch sind trotz dieser berichteten klinischen Ergebnisse, keine reproduzierbaren guten Ergebnisse erzielt worden.

Ein herkömmliches poröses Rohrmaierial aus Polytetrafluorethylen gestattet die Adsorption von Plasmaprotein. Plättchen haften am absorbierten Plasmaprotein an und bilden Fibrinfasern, welche Blutkörperchen einfangen und zu einer Fibrinablagenichicht werden. Von dieser abgelagerten Schicht wird erwartet, daß sie anschließend eine Pseudointima der Prothese bildet ledoch ist die Fibrinablagerschicht häufig zu dick und es erfolgt eine unzureichende Ernährung der Pseudointima bzw. Ncoinlima. Dies führt zu einer Abtrennung durch Nckrose oder zu einem Thrombenverschluß der inneren Oberfläche der Prothese.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabt: zugrunde, eine GefäDprothesc. welche die Nachteile der herkömmlichen Gefäßprothesen überwindet und insbesondere vorzügliche antithrombische Eigenschaften aufweist, zu schaffen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Gefäßprothese der eingangs genannten Art, welche gekennzeichnet ist durch einen zusammengesetzten Aufbau aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen mit Polyäthylenimin in den Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht worden

ίο ist, seine Aminogruppen quaternisiert sind und an diese Heparin ionisch gebunden sind.

Von der Funktion her wird die Oberfläche der Prothese hydrophob gemacht und gleichzeitig durch das Polytetrafluoräthylen, welches eine niedrige Oberflächenenergie besitzt, negativ aufgeladen, wodurch ein aritithrombischer Charakter erreicht wird. Polyäthylenimin, welches wasserunlöslich gemacht und quaternisiert ist und an welches Heparin ionisch gebunden ist, ist in den Poren des porösen Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen vorgesehen, und demzufolge bildet sich ein RIm von Wassermolekülen, welcher fest gebunden ist Dies verhindert die Adsorption von Piasmaprotein, welches ein Auslöser für die Fibrinablagerung darstellt Ferner werden in Verbindung mit der Antikoagulierwirkung des Heparins, antithrombische Eigenschaften erzielt In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Polytetrafluoräthylen der Prothese eine MikroStruktur aus Fasern und Knoien auf, welche mittels der Fasern miteinander verbunden sind, und die MikroStruktur der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials ist von der MikroStruktur der inneren Oberfläche des Rohrmaterials verschieden.

Ferner ist es bevorzugt, daß die äußere Oberfläche des porösen Rohrmaterials einen mittleren Faserdurchmesser aufweist, welcher mindestens zweimal größer ist als der mittlere Faserdurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials. Es ist somit möglich, die Dicke der Fibrinschicht an der inneren Oberfläche der Prothese herabzusetzen und den Eintritt von Fibroblasten von der Außenseite her zxs erleichtern. Ferner kann die Nahrungszufuhr zur Neointima, welche an der inneren Oberfläche der Prothese gebildet ist, ausreichend durch Kapillaren hindurch bewirkt werden, welche sich auf voll gewachsenen Fibroblasten dicht entwickeln. Daher ist es möglich, eine Verkalkung der Neointima stark herabzusetzen, welche sich aus Ernährungsmangel ergeben kann.

Weiter ist es bevorzugt, daß die Richtung der Faserausrichtung der inneren Oberfläche des porösen

so Rohrmaterials mehr radial verteilt ist, als die Richtung der Faserausrichtung der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

Hs ist zweckmäßig, daß die langen Achsen der Knoten an der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mindestens zweimal langer sind als die langen Achsen der Knoten an der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials. Bei diesen mikrofasrigen Strukturen ist die innere Oberfläche feiner und glatter als die äußere Oberfläche. Demzufolge steigert sich die Eintrittsrate des Bindegewebes von der Außenseite her nach der Implantation, und die Oberflächenhemmung des Blutstromes auf der inneren Oberfläche ist herabgesetzt.

Ebenso ist es zweckmäßig, daß der Porendurchmesser der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials

μ größer ist als der Porendurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials. Dadurch wird die Eintriltsrate des Bindegewebes von der Außenseite der Prothese her gesteigert. Durch das eben beschriebe-

ne Porengrößenveirnslinis der Süßeren zur inneren Oberfläche wird erreicht, daß das Bindegewebe von der Außenseite der Prothese her wachsen und sich voll entwickeln kann und demzufolge genügend Nahrung der auf der inneren Oberfläche gebildeten Neointima zugeführt· wird, so daß eine Verkalkung in der Prothesenwand verhindert wird, welche sonst infolge der degenerativen Veränderung im Laufe der Zeit auftreten bann, so daß die Öffnungsrate bzw. der Offenzustand der Prothese nach der Implantation gesteigert ist.

Das wasserunlöslich gemachte und quaternisierte Polyäthylenimin, an welches Heparin ionisch gebunden ist, kann nur teilweise in den Poren des porösen Polytetrafluoräthylenrohrmaterials vorgesehen sein, bei einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich das Polyäthylenimin nur in denjenigen Poren des porösen Rohrmaterials, weiche sich auf der inneren Oberfläche befinden. Hierbei ist das Blutausrinnen nach der Implantation herabgesetzt, und der innere Hohlraum der Prothese wird wegen der sonst antithrcrnbischcn Eigenschaften der inneren Oberfläche <i;s Rohrmaterials nicht verstopft Eine solche Prothese zeigt eine hohe Öffnungsrate, selbst im Falle der Anwendung auf kleinkalibrige Gefäße.

Die fasrige Struktur an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials ist weniger dicht als diejenige an der inneren Oberfläche und dies erzeugt verschiedene Wirkungen, wie sie nachstehend beschrieben sind.

Erstens dient dies zur Steigerung der mechanischen Festigkeit der aus solchem Rohrmaterial hergestellten Gefäßprothesen, was die Prothese daran hindert, in Längsrichtung durch die Naht während der Implantation zerrissen zu werden. Es ist nur für die innere Oberfläche der fasrigen Struktur des Rohrmaterials möglich, als beutelähnliches Gefäß für den Bluttransport zu wirken. Zur Anwendung bei Arterien jedoch muß das Rohrmaterial einem Blutdruck von etwa 0,16 Bar (120mmHg) standhielten und sollte durch elastische Fibroblajten, welche sich am äußeren Umfang entwikkeln, nicht zusammengedrückt werden. Außerdem muß das Rohrmaterial dem Nähen zur Zeit dps chirurgischen Eingriffes widerstehen. Die Kraft, welche erforderlich ist, die Fasern zu zeirschneiden, kann gesteigert werden durch Vergrößern der Durchmesser der Fasern an der äußeren Oberfläche des Rohmaterials und durch Erhöhen der Anzahl an Fasern, welche im rechten Winkel zur Richtung möglichen Zerreißens ausgerichtet sind. Insbesondere besitzt ein Rohmaterial, welches gestreckt und dann gedehnt worden ist, um den Faserdurchmesser zu steigern, verbesserte Zerreißfestigkeit.

Zweitens ist als Ergebnis des Herabsetzens Her Dimension der fasrigen Struktur an der inneren Oberfläche der aus Polytetrafluoräthylenrohrmaterial hergestellten Gefäßprothese, der Oberflächenwiderstand des Rohrmaterials gegen den Blutstrom herabgesetzt und demzufolge ist die Plättchenhaftung vermindert. Plättchen, welche mit der Oberfläche der Prothese in Berührung gekommen sind und ihr anhaften, schließen sich miteinander reversibel in Anwesenheit von Adenosin-diphosphat und Kalziumionen zusammen, nachdem sie irreversibel anhaften und zusammen mit Fibrin einen Thrombus bilden. Die Thrombusschicht wird dünner mit dem Abnehmen der Menge an anhaftenden Plättchen. Die Dicke der anfänglichen Thrombusschicht steigert sich mit dem Ablagern d:s Fibrins auf dieser und dies verursacht schließlich einen Verschluß. Deshalb ist es zur Erzielung von Prothesen, welche frei von Verschluß sind, wesentlich, die Dicke der anfänglichen Thrombusschicht zu verringern. Dieses Erfordernis ist ausgeprägter in Venen als in Arterien. Anders ausgedrückt kann eine Verminderung der Dicke der Neointima auf der inneren Oberfläche der Prothesen erwartet werden.

Als dritte Wirkung treten Fibroblasten rasch von der Außenseite der Prothese her in die Prothese ein und wachsen vollständig' als Ergebnis einer Steigerung der

ίο Abmessung der öffnungen in der äußeren Oberfläche der fasrigen Struktur der Prothese. Es ist bereits bekannt, daß Fibroblasten in eine Gefäßprothese aus gewirktem oder gewebtem Textilgut aus Dacron bzw. Polytetrafluorethylen usw. leicht eintreten, weil eine solche Prothese eine rohrförmige Wandung lockerer Struktur aufweist Jedoch erfolgt ein Aussickern durch die Wandung hindurch unmittelbar nach der Implantation und führt zu einer Steigerung der Dicke der Fibrinrchicht auf der inneren Oberfläche der Prothese.

Eine weitere Steigerung führ; .cur Verkalkung und zum Verschluß. Bei einer Prothese aus Polytetrafluorethylen mit den gleichen fasrigen Strukturen sowohl an der äußeren als auch an der inneren Oberfläche ist es wesentlich, die Dicke der Fibnnschicht, welche sich aus der Plättchenanhaftung ergibt, zu vermindern, indem man die Porengröße hinreichend klein macht, um ein Aussickern zu verhindern, und daher muß ein Verlust der Leichtigkeit des Eintretens von Fibroblasten von der Außenseite der Prothese her bis zu gewissem Ausmaß in Kauf genommen werden.

Bei arteriellen Prothesen kann die Ernährung nicht nur durch Kapillaren an den Fibroblasten bewirkt werden, sondern auch vom Blut innerhalb des Hohlraumes der Prothesen. Bei venösen Prothesen kann jedoch eine Ernährung vom Blut her kaum erwartet werden, und man muß sich ausschließlich auf die Kapillaren verlassen, welche auf d~n Fibroblasten anwesend sind und durch die Außenseite hindurch gekommen sind. Demgemäß ist das Eintreten von Fibroblasten von der Außenseite der Gefäßprothesen her nicht nur für die Bildung der Neointima wichtig, sondern auch zum Verhindern des Verkalkens der Neointima, welche infolge Nahrungsmangel nach der Implantation auftreten kann, und dadurch auch für die Steigerung der Öffnungsrate bzw. des Offenzustandes der Prothese nach der Operation. Dies ist wichtig bei venösen Prothesen.

Gefäßprothesen müssen Porenabmessungen aufweisen, welche klein genug sind, um das Blut während des Zirkulierens vom Ausrinnen durch die Rohrwandung hindurch abzuhalten, und welche groß genug sind, um das Eintreten von Fibroblasten von der äußeren Peripherie her, ohne ein Verstopfen, zu gestatten. Die erfindungsgemPße Prothese wird dieser Anforderung gerecht, und zwar nicht nur durch die Porosität (beispielsweise von etwa 78% bis etwa 92%), die Faserlänge (beispielsweise von nicht mehr als 34 μπι) und durch die Porengröße (beispielsweise von etwa 2 μπι bis etwa 30 μπι) des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials, sondern auch durch den Zustand des wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins mit ionisch gebundenem Heparin, welches in den Poren des Rohrmaterials vorgesehen ist.

hi Bei einem Pol/ietrafluoräthylenrohrmaterial welches als herkömmliche Prothese verwendet wird, aus welcher ein Aussickern des zirkulierenden Blutes durch die Wandung der Prothese hindurch wegen hohe, Porosität

usw. erfolgt, kann ebenfalls das ßfutaussickern, durch vollständiges Einfüllen eines mikroporös gequollenen Gels wasserunlöslich gemachten und quaternisicrten Polyäthylenimins mit daran ionisch gebundenem Heparin in die Poren des Rohrmaterials, verhindert werden. Fibroblasten können so nacheinander von der äußeren Peripherie der Prothese her in das gefüllte Polyäthylenimin eintreten und wachsen.

Die Wirkung des Schaffens des wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins mit daran ionisch gebundenem Heparin in einem erfindungsgemäßen Polytetrafluoräthylenrohrmaterial besteht darin, daß /ur Zeit der Berührung mit dem Blut das Adsorptionswasser des Polyäthylenimins die Adsorption von Plasmaprolein inhibiert, und somit ist es schwierig, daB sich eine Fibrinschicht ausbildet. In Verbindung mit der Antigcrinnungswirkung des Heparins schafft dieser Effekt eine Gefiißproihese mit Polyäthyienimin reagieren und als Vernetzungsmittel' wirken, zahlen Ketone. Carbonsäuren. Siiureanhydridc. Acylhalogenide, lsocyansäureester, Isothiocyansäureester und Epoxyde. zusätzliche zu den Aldehyden. Es ist bevorzugt, daß die chemische Reaktion des Wasserunlöslichmachens darin besteht, daß man das Polyäthyienimin mit einer carbonylgruppenhaltigen Verbindung umsetzt.

Die Wasserqucllbarkcit bzw. der Wassergehalt des Polyäthylenimins nach, dem Wasserunlöslichmachen variiert stark, je nach dem Rcaktionsablauf /um Wasserunlöslichmachcn und den angewandten Reaktionsbedingungen. Diese Faktoren können daher in Abhängigkeit des beabsichtigten Endzweckes ausgcwähl! werden. Wenn ein geeigneter Reaktionsablauf und geeignete Reaktionsbedingungen ausgewählt sind, so kann auch ein poröser zusammengesetzter Aufbau erhalten werden, welcher aus einem Polvtetrafluoräthv-

zusammengesetzte Gefäßprothese führt zu geringem _>o Gefäßverschluß infolge gesteigerter Dicke der Fibrinschicht nach der chirurgischen Operation, wodurch beschleunigtes Heilen der Patienten stallfindet, und verhindert die degenerative Veränderung der gebildeten Neoinlima. Demgemäß ist die erfindungsgemäße r> Prothese ein wertvoller Beitrag nicht nur für die Chirurgie, sondern auch für die Industrie.

Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gefäßprothese, durch Strecken eines Ruhrmaterials aus Polytetrafluor- in äthylen in mindestens einer axialen Richtung und Erhitzen des gestreckten Rohrmaterials auf mindestens 327 C. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Poren eines porösen Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen mit einer Lösung von Polyäthyienimin imprä- r> gniert. daß man die Aminogruppen des wasserunlöslich gemachten Polyäthylenimins im porösen Rohrmaterial chemisch quaternisiert. und daß man dann das quaternisierte Polyäthyienimin mit einer Heparinlösung in Berührung bringt, um das Heparin ionisch an das quaternisierte Polyäthylenimin zu binden.

Um das Polyäihylenimin wasserunlöslich zu machen, wird eine chemische Reaktion durchgeführt. Diese chemische Reaktion ist nicht besonders kritisch und kann frei gewählt werden, auch im Hinblick auf die ·>Tatsache, daß Polytetrafluoräthylen eine sehr gute chemische Beständigkeit und thermische Stabilität besitzt.

Polyäthylenimin ist ein sehr leicht wasserlösliches Polymeres. Das Wasserunlöslichmachen kann erreicht werden durch ein Vernetzen des Polyäthylenimins zu einer Netzstruktur. Die Reaktion des Polyäthylenimins mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd oder Glyoxal, ist ein typisches Beispiel für das Vernetzen. Wenn die Reaktion in einem einzigen Polyäthyieniminmolekül erfolgt, so verwandelt sich das lineare Molekül in ein zyklisches Molekül. Wenn die Reaktion zwischen zwei Polyäthyleniminmolekülen erfolgt, so verwandeln sich die Moleküle zu sternähnlichen Molekülen bzw. makrozykiischen Molekülen. Wenn die Vernetzungsreaktion weiter fortschreitet und viele Moleküle umfaßt, so ergibt sich eine dreidimensionale, quergebundene Netzstruktur. Mit dem Zunehmen des Polymerisationsgrades des Polyäthylenimins kann die Wasserunlöslichkeit des Polyäthylenimins vorteilhaft mit weniger Vernetzungsreaktionen erreicht werden. Ferner wird die Quellbarkeit des Polyäthylenimins mit Wasser größer. Zu Beispielen von Verbindungen, welche mit gelartigcn Polyäthyleniminproduki besteht, welches in den Poren des Rohrmaterials imprägniert ist. Is ist überraschend festzustellen, daß durch Variieren der oben beschriebenen Faktoren, die Porengrößc des mikroporös gequollenen Gels von ΙΟμπι bis 0.01 um oder sogar bis zu 0,001 μπι wechselt. Die Adsorption von Plasmaprotein kann so herabgesetzt werden, und die Oberfläche des inneren Hohlraumes des Rohrmaterials kann l> j zu einem Ausmaß glatt gemacht werden, daß der Strom des Blutflusses nicht gestört wird.

Nach der Reaktion des Wasserunlöslichmachens \\ ird die Quaternisierungsreaktion durchgeführt. Das wasserunlöslich gemachte Polyäthylenimin wird durch Quaternisieren in eine Verbindung umgewandelt, welche ein quaternäres bzw. quartäres Ammoniumkation als fixiertes lon aufweist.

Es ist bevorzugt, daß man das wasserunlöslich gemachte Polyäthyienimin mit einem Alkylhalogenid umsetzt. Die Anwendung einer überschüssigen Menge an Alkylhalogenid ist dabei günstig, um vollständige Quaternisierung zu gewährleisten. Beispiele geeigneter Alkylhalogenidc. welche angewandt werden können sind Äthylchlorid. Butylchlorid, Allylchlorid. Benzylchlorid.Äthylbromid. Propylbromid. Butylbromid. Methyljodid und Äthyljodid. Eine ähnliche Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung von Alkylsulfaten oder Alkylsulfonaten. welche diesen oben beschriebenen Halogeniden entsprechen.

Das Produkt wird dann einer weiteren Behandlung unterworfen, um an das fixierte Kation, welches als Ergebnis der Quaternisierung gebildet wurde. Heparin ionisch zu binden, so daß sich der zusammengesetzt Aufbau bildet. Heparin ist als Antikoaguliermittei für Blut bekannt. Die Erfindung schafft so eine antithrombische Gefäßprothese mit einer hohen Öffnungsrate, wodurch sich eine dünne Neoiniima auf der inneren Oberfläche der Prothese nach der Implantation bilden kann mit Versorgung hinreichender Ernährung der Neointima, wodurch eine Neointima ohne degenerative Veränderung und ohne Verschluß des inneren Hohlraums der Prothese beibehalten wird. Um dies zu erreichen, taucht man das Produkt in eine wäßrige Heparinlösung eine Stunde bis einige Tage bei Raumtemperatur (beispielsweise 10 bis 25° C) bis zu einer Temperatur von nicht mehr als etwa 100⁰C ein. Eine geeignete Heparinkonzentration. welche erfindungsgemäß angewandt werden kann, beträgt etwa 100 bis 10 000 Einheiten je ml. Die Heparinlösung kann auch eine wäßrige Lösung eines im Handel erhältlichen

Nainumheparins geeigneter Konzentration sein.

Diis Überziehen von Material, welches für medizinische Behandlungen verwendet werden soll bzw. das Vermischen von Heparin mit solchem Material wird bereits praktisch durchgeführt, um antilhrombisehc ■> (Eigenschaften zu erzielen, ledoch hat diese Methode den Nachteil, daß das Heparin leicht vom Material «ι!* cht. fEinc Methode, welche das kovalentc Binden von Heparin an das Material beinhaltet, wird ebenso praktiziert, hat jedoch keine guten antiihrombischen (Eigenschaften ergeben. In diesel Hinsicht wird die erfindungsgcmäßc ionische Rindung von Heparin als höchst wirksam zur Verleihung antithrombischer (■"igcnschaftcn erachtet.

Um wasserunlöslich gemachtes und quaternisicrtes π Polyäthylenimin mit ionisch gebundenem Heparin in denjenigen Poren vorzusehen, welche sich auf der inneren Oberflächenseite des porösen Rohrmaterials üCifiiüCn. λΓιμΠ UiO püiymiiyiCrtimiriiGSimj; ΓϊΊί" VOiI OCr inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials her imprägniert werden, und die nachfolgende Reaktion des Wasserunlöslichmachens sollte nur an der inneren Oberfläche begonnen werden. Die Reaktion sollte durch Waschen des Produktes mit Wasser nach einer angemessenen Zeitdauer beendet werden, bevor die »ϊ Reaktion die äußere Oberfläche des Rohrmaterials erreicht.

Um Rohrmatcrial aus Polytetrafluorethylen zu strecken und zu sintern, können die Methoden grundsätzlich angewandt werden, welche in der jo japanischen Patent Veröffentlichung 13 560/67 und in den US-Patentschriften 39 53 566 und 39 62 153 beschrieben sind. Zuerst vermischt man ein flüssiges Schmiermittel mit einem gesinterten Polytetrafluoriithylcnpulver und das Gemisch exirudiert man mittels r> eines Kolbenextruder zur Rohrform. Das Rohrmaterial streckt man mindestens monoaxial, während mm das Rohr bei einer Temperatur von weniger als etwa 327°C. der Sintertemperatur des Polytetrafluoräthylens. erhitzt. Dann erhitzt man das Rohr, während es fixiert ist, w so daß e? nicht schrumpft, auf eine Temperatur von mindestens etwa 327°C, um die gestreckte und gedehnte Struktur festzuhalten und um ein Rohrmaterial gesteigerter Festigkeit zu bilden. Irgendwelche Polytetrafluorethylene, beispielsweise Homopolymere, welche im 4 > Handel erhältlich sind, können bei dieser Erfindung verwendet werden, wobei diejenigen mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 1 χ 10*bisetwa 9 χ 10⁷ bevorzugt sind.

Polyäthylenimin, ein anderes Ausgangsmaterial, wird angewandt, um Heparin an das Polytetrafluoräthylenrohrmaterial zu binden, damit das Rohrmaterial antithrombisch wird und einen hydrophilen Film bildet Ein geeigneter Molekulargewichtsbereich für das Polyäthylenimin. welcher erfindungsgemäß angewandt werden kann, beträgt etwa 1 χ iO* bis 9 χ 10⁵. Zu diesem Zweck kann man irgendeine handelsübliche Qualität an Polyäthylenimin verwenden. Im Handel verfügbare Polyäthylenimine werden erhalten durch Polymerisation von Äthylenimin. Gewöhnlich sind sie bo keine linearen Polymeren hohen Molekulargewichts, sondern besitzen verzweigte Struktur und erhalten primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppen. Polyäthylenimin einer solchen Struktur reicht für die erfindungsgemäßen Zwecke aus und das Polyäthylenimin kann auch einen Substituenten enthalten. Kurz gesagt können Polyäthylenimine irgendeiner Struktur erfindungsgemäß verwendet werden. Da im Handel verfügbare Qualitäten verwendet werden können, ist deren Beschaffenheit konstant, beispielsweise hinsichtlich des Polymerisationsgrades. Beim erfindungsgemäßen Imprägnieren bzw. Aufbringen einer Polyäthyleniminlösung in und auf ein poröses Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen werden die Konzentration des Polvälhylenimins und die Methode des Unlöslichmachens, je nach der Porosität. Porengrößc usw. des porösen Rohrmaterials ausgewählt. Im allgemeinen kann das Polyäthylenimin in einer Konzentration von etwa 0.1 bis etwa 30 Gew. % angewandt werden.

Wasser ist als Lösungsmittel für Polyäthylenimin geeignet. Wenn die Porengrößc des Polytcirafluoräthylenrohrmaterials klein ist. so können die Poren des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials nicht direkt mit einer wäßrigen Lösung von Polyäthylenimin gefüllt werden. Aus diesem Grunde wird das Rohrmaterial zuerst in eine Flüssigkeit eingetaucht, welche im Wasser

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aufweist wie Methanol, Äthanol, Aceton und eine wäßrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels, anschließend wird in Wasser eingetaucht, um die Flüssigkeit in den Poren des Rohrmaterials durch Wasser zu ersetzen. Das Rohrmaterial wird dann in eine wäßrige Lösung von Polyäthylenimin eingetaucht, vorzugsweise bei einer Polyäthyleniminkonzentration von etwa 0,1 bis etwa 20Gew.-°/o. Da Polyäthylenimin auch in einem niederen Alkohol wie Methanol. Äthanol oder Äthylenglycol löslich ist, kann das Polyäthylenimin in einem solchen Lösungsmittel aufgelöst werden und man kann das poröse Rohrmalerial direkt mit einer solchen Lösung imprägnieren.

Um die Poren des porösen Rohrmaterials mit der wäßrigen Polyäthyleniminlösung einheitlich zu imprägnieren, läßt man nach dem Eintauchen eine ausreichende Zeitdauer für die Diffusion des Polyäthylenimins verstreichen, bevor man den nachfolgenden Schritt des Unlöslichmachens vollzieht. Es wurde gefunden, daß im allgemeinen eine Zeitdauer von etwa 0.1 bis etwa 20 Stunden für die Diffusion ausreichend ist. Eine andere Methode zum gleichmäßigen Verteilen des Polyäthylenimins in den Poren des Rohrmaterials besteht in der Wiederholung der Schritte des Eintauchens des porösen Rohrmaterials in die verdünnte Polyäthyleniminlösung und dem Trocknen des Rohrmaterials. Es hat sich gezeigt, daß durch wiederholtes Inberührungbringen des porösen Rohrmaterials mit der Polyäthyleniminlösung, welches mit Polyäthyleniminlösung imprägniert und dann getrocknet worden ist (beispielsweise bei Raumtemperatur (10 bis 25°C) bis etwa 10O⁰C, vorzugsweise bis zu 8O⁰C), die Lösung leicht in das Innere der Poren eindringt und die Polyäthyleniminkonzentration in den inneren Räumen der Poren sich in etwa verdoppelt Zum wiederholten Imprägnieren ist ein Trocknen zwischen den Imprägnierungen erwünscht jedoch nicht wesentlich. Ein Vakuumimprägnieren oder Druckimprägnieren kann, wenn gewünscht angewandt werden. Insbesondere können die Poren wirksam von dem inneren Hohlraum des porösen Rohrmaterials aus mit der Polyäthyleniminlösung imprägniert werden, indem man auf die Lösung Druck ausübt

Die erfindungsgemäße MikroStruktur wird erhalten durch Sintern des gestreckten Rohrmaterials bei einer Temperatur von mindestens etwa 327° C unter zwangsläufigem Abkühlen der inneren Oberfläche des Rohrmateriais, und Beginnen des Erhitzens von der Außenseite des Rohrmaterials.

Die Temperatur wird so eingestellt, daß der Har/tcil der inneren Oberfläche des Rohrmaterials sich bei einer Temperatur von mindestens etwa 327"C. der Sintertemperatur, befindet, während man kontinuierlich die innere Oberfläche des Rohrmaterials einem Kühlmittel wie etwa Luft aussei/l, indem man das Kühlmittel fortlaufend in den inneren Hohlraum des Rohrmaterials einführt, oder indem man den Druck des inneren Hohlraumes des Rohrmaterials fortlaufend herabsetzt.

Dies hat zum Ergebnis, daß die Harzfasern an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials für lange Zeit einer Temperatur von mindestens etwa 327°C ausgesetzt sind und zwei oder mehrere Fasern an der äußeren Oberfläche, welche ursprünglich die gleiche fasrige Struktur (insbesondere die gleiche Größe) wie die t» innere Oberfläche besitzen, verkleben und allmählich dicker werden. Wenn beispielsweise der Faserdurchmesser sich verdoppelt, so sind vier Fasern miteinander

Die Dicke des Strukturteiles der inneren Oberfläche des Rohrmaterials und die Dicke des Strukturteiles der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials wird variiert durch Ändern der Menge an Kühlmedium, welches durch den inneren Hohlraum des Rohrmaterials geht, und durch Ändern der Wärmemenge, welche von außen zugeführt wird. Wenn die Menge an Kühlmittel abnimmt und die Menge von außen zugeführter Wärme zunimmt, so steigen sich die Dicke des Strukturteiles der äußeren Oberfläche. Das Steigern der Kühlmittelmenge führt zu einer Dickezunahme des Strukturteiles jo an der inneren Oberfläche. Da in diesem Falle die Größe des Verknotungsteiles sich auch nicht ändert, ist die Knotenabmessung der äußeren Oberfläche etwa gleich derjenigen der inneren Oberfläche.

Wenn das Rohrmaterial längsgestreckt und dann in radialer Richtung gedehnt wird, so ändert sich die mikrofasrige Struktur der Fasern und Knoten plötzlich. Die Knoten eines Rohrmaterials, welches nur in Längsrichtung gestreckt worden ist, besitzen eine Gestalt, welche sich einem Ellipsoid nähert, und weisen eine relativ einheitliche Größe auf. Jedoch bei einem Rohrmaterial, welches in Längsrichtung gestreckt und dann in radialer Richtung ausgedehnt worden ist, teilen sich die in der Längsrichtung erzeugten Knoten in kleinere Teile, je nach dem Ausmaß der Dehnung, und es bilden sich wieder Fasern zwischen den Knoten. Die Gestalt der Knoten bzw. die Längsrichtung und Größe der Fasern variiert je nach den Streckverhältnissen in Längsrichtung und radialer Richtung. Jedenfalls ist es zu bemerken, daß die Gestalt der Knotenpunkte, die Länge, die Abmessung usw. der Fasern, abhängig sind vom Ausmaß der Dehnung in radialer Richtung und von der Gestalt, Länge, Größe usw, welche erhalten werden durch das Strecken des Rohrmaterials nur in der Längsrichtung, unterschiedlich sind.

Die am meisten bevorzugte Ausführungsform beinhaltet das Strecken des Rohrmaterials zuerst in der Längsrichtung und dann das Ausdehnen des Rohrmaterials in radialer Richtung. Durch das Erhitzen der äußeren Oberfläche des Rohres auf mindestens etwa 327° C, den Kristallschmelzpunkt des Polytetrafluorethylen*, jedoch Halten der inneren Oberfläche des Rohrmaterials unterhalb 327° C vor dem Ausdehnen in radialer Richtung, kann ein zusammengesetzter Aufbau erzeugt werden, bei welchem die äußere Oberfläche des Rohrmaterials eine mikrofasrige Struktur besi'zt, die durch Strecken nur in Längsrichtung gebildet ist, und die innere Oberfläche des Rohrmaterials eine biaxial gestreckte mikrofasrige Struktur besitzt, welche durch Strecken auch in radialer Richtung gebildet wurde. Es ist ebenso möglich die mikrofasrigen Strukturen von äußeren und inneren Oberflächen des Rohmaterials dadurch zu ändern, daß man zuerst das Rohrmaterial in radialer Richtung ausdehnt und dann das Rohrmaterial in Längsrichtung streckt. Eine eingehendere Beschreibung des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials und seiner Eigenschaften, welches erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist in den Patentanmeldungen P 27 02 51 3.4 und P 27 37 486.3 dargelegt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

In diesen Beispielen ist der »Blascnpunkt« der Druck, bei welchem die erste Luftblase durch das poröse Rohrmaterial hindurchgeht, wenn ein pneumatischer Druck auf die innere Oberfläche des in Isopropylalkohol eingetauchten Rohrmaterials ausgeübt wird. Wenn nichts anderes angegeben, beziehen sich alle Teilanga-

UOn. r i'u/.cnidMgducn, ν CMiariin^diigiiüCii üi'iu uei'gici-

chen auf das Gewicht.

Beispiel I

Line im Handel verfügbare 30%ige wäßrige Lösung von Polyäthylenimin (Molekulargewicht etwa 40 000) wird zur Herstellung einer 2%igen Lösung mit Isopropylalkohof verdünnt. Die Lösung drückt man in ein poröses Polytetrafluoräthylenrohrmaterial von der inneren Oberfläche des Rohrmaterials her. Das poröse Rohrmaterial ist hergestellt worden aus Polytetrafluoräthylen durch Strecken und Sintern und besitzt einen Innendurchmesser von 4,3 mm, eine Dicke von 0.40 mm, einen Blasenpunkt von 0,245 Bar (0.25 kg/cm²) und eine Porosität von 80%. Das poröse Rohrmaterial wird 2 Minuten bei 20°C an der Luft getrocknet und dann für 2 Minuten in eine 4%ige wäßrige Glyoxallösung eingetaucht, um das Polyäthylenimin wasserunlöslich zu machen. Das Rohrmaterial wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann 3 Stunden bei 20°C in ein. 50%ige äthanolische Lösung von Methyljodid eingetaucht, um das Polyäthylenimin zu quaternisieren. Das Rohrmaterial wäscht man mit Wasser, und erhitzt es 30 Minuten bei 90°C in destilliertem Wasser, um nicht umgesetzte Stoffe zu entfernen. Ferner wird das Rohrmaterial mit l%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit einer wäßrigen Lösung von Heparinnatrium in einer Konzentration von 1000 Einheiten je ml imprägniert, um das Heparin zu binden. Zwei Stunden später wird ein Teil des Rohrmaterials als Probe entnommen. Die Probe wäscht man mit Wasser und bringt sie dann mit einer Lösung von Toluidinblau-Indikator in Berührung, wobei dieser eine rötlich-violette Färbung annimmt Auf diese Weise wird die Bindung des Heparins bestätigt Das sich ergebende Rohrmaterial besitzt einen Blasenpunkt von 0284 Bar (0,29 kg/ cm²).

Beispiel 2

Eine im Handel erhältliche 30%ige wäßrige Lösung von Polyäthylenimin (Molekulargewicht etwa 50 000), •.vL-d zur Bereitung einer 7%igen Lösung mit Isopropylaikohol verdünnt. Die Lösung drückt man in die gleiche Art porösen Polytetrafluoräthylenrohrmaterials wie in Beispiel 1 beschrieben, und zwar von der inneren

Oberfläche des Rohrmatrrials her. Man trocknet 2 Minuten bei 20°C an der Luft und taucht für 2 Minuten in cir.r 5ⁿ/nige wäßrige Glyoxallösung ein. um das Polyäthylenimin wasserunlöslich zu machen. In der gleichen Weise wie in Beispiel I imterwirli man das

Rohrmaterial einer Quaternisierungsrcaktion und einer Behandlung /um Binden des Heparins. Die Bindung des Heparins wird in der gleichen Weise wie in Beispiel I bestätigt. Das sich ergebende Rohrmaterial besii/t einen Blascnpunkt von 0,432 Bar (0.44 kg/cm²).

Claims

Patentansprüche:

1. Gefäßprothese auf der Basis von porösem Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen, gekennzeichnet durch einen zusammengesetzten Aufbau aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen mit Polyäthylenimin in den Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht worden ist, seine Aminogruppen quaternisiert sind und an diese Heparin ionisch gebunden sind.

2. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polytetrafluorethylen eine Mikrostruktur aus Fasern und Knoten aufweist, welche mittels der Fasern miteinander verbunden sind, und daß die MikroStruktur der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials von der MikroStruktur der inneren Oberfläche des Rohrmaterials verschieden ist

3. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des porösen Rohrmaterials einen mittleren Faserdurchmesser aufweist, welcher mindestens zweimal größer ist als der mittlere Faserdurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

4. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Richtung der Faserausrichtung der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mehr radial verteilt ist als die Richtung der Faserausrichtung der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

5. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die langen Achsen der Knoten an der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mindestens zweimal länger sind als die langen Achsen der Knoten an der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

6. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Porendurchmesser der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmatcrials größer ist als der Porendurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

7. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenimin nur in denjenigen Poren des porösen Rohrmsterials vorhanden ist, welche sich auf der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaierials befinden.

8. Verfahren zur Herstellung der Gefäßprothese nach Anspruch 1 bis 7, durch Strecken eines Rohrmatcrials aus Polytetrafluorethylen in mindestcns einer axialen Richtung und Erhitzen des gestreckten Rohrmaterials auf mindestens 327°C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Poren eines porösen Rohrmatcrials aus Polytetrafluorethylen mit einer Lösung von Polyäthylcnimip imprägniert, daß man die Aminogruppen des wasserunlöslich gemachten Polyäthylcnimins im porösen Rohrmaterial chemisch quaternisiert, und daß man dann das quatcrnisierte Polyäthylenimin mit einer H.eparinlösung in Berührung bringt, um das Heparin ionisch an das quaiernisieric Polyälhylcnimin zu binden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die chemische Reaktion des Wasscrunlöslichmachcns darin besteht, daß man das Polyäthylenimin mit einer carbonylgruppcnhaltigcn Verbindung umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß die Quatcrnisierung darin besteht, daß man das wasserunlöslich gemachte Polyäthylenimin mit einem Alkylhalogentd umsetzt.