DE2828369A1

DE2828369A1 - Gefaessprothese zusammengesetzten aufbaues sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2828369A1
Application number: DE19782828369
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Mano
Original assignee: Sumitomo Electric Industries Ltd
Current assignee: Sumitomo Electric Industries Ltd
Priority date: 1977-07-01
Filing date: 1978-06-28
Publication date: 1979-01-11
Also published as: IT1105224B; AU519350B2; IT7850119A0; SE423863B; AU3766178A; DE2828369C3; NL177656C; BR7804126A; GB2000978B; JPS5413694A; SE7807436L; DE2828369B2; GB2000978A; FR2395740A1; US4229838A; BE868624A; FR2395740B1; JPS5650581B2; NL7807024A; NL177656B

Description

PATENTANWÄLTE·- A. GRUivlECKER

, Ζ828369 H. KINKELDEY

DFt-ING.

W. STOCKMAIR

DR-ING-AeEtCALTECH

K. SCHUMANN

P. H. JAKOB

DCPL-ING

G. BEZOLD

ORRERNAT-OIPL-CHEM

8 MÜNCHEN

MAXIMILIANSTRASSE

Gefäßprothese zusammengesetzten Aufbaues sowie Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung beinhaltet eine Gefäßprothese, gekennzeichnet durch einen zusammengesetzten Aufbau aus porösem Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylenj mit Polyäthylenimin in den Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht ist, die Aminogruppen quaternisiert sind und Heparin ionisch gebunden aufweisen.

Die Erfindung bezieht sich auf eine antithrombische Gefäßprothese aus Polytetrafluoräthylen und quaternisiertem Polyäthylenimin, welches Heparin an sich gebunden aufweist.

Stoffprothesen aus gewirktem bzw. gewebtem Textilgut aus Dacron bzw. Polytetrafluoräthylen in Form eines Rohres mit inneren Durchmessern, welche relativ groß sind, v/erden gegenwärtig mit relativ guten Ergebnissen benutzt. Insbesondere werden gute

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telefon (oao) naasea telex os-qosbo telebramme monapat telekopierer

Ergebnisse allgemein erhalten mit Gefäßprothesen für Arterien, welche einen Innendurchmesser von mindestens etwa 7 mm aufweisen. Trotzdem sind einige Arterien mit geringem inneren Durchmesser klinisch annehmbar. Bei venösen Anwendungen zeigen Prothesen mit geringem inneren Durchmesser eine niedrigere Öffnungsrate als bei arteriellen Anwendungen» Die Rate des Blutstromes in Venen ist geringer als in Arterien und um Thrombose zu verhindern, ist es wichtig, eine Plättchenhaftung an der inneren Oberfläche der künstlichen Adern zu Inhibieren. Diesem Erfordernis werden die gegenwärtig zur Verfügung stehenden künstlichen Adern nicht voll gerecht.

Bei einigen Rohrmaterialien aus gestrecktem bzw. gedehntem Polytetrafluoräthylen wurde demonstriert, daß .sie als Gefäßprothesen für Arterien und Venen klinisch brauchbar sind. Dies ist beispielsweise beschrieben in Soyer und Mitarbeiter, "A New Venous Prosthesis", Surgery, Bd. 72, Seite 864 (1972) , Voider und Mitarbeiter, "A-V Shunts Created in New Ways", Trans. Araer. Soc. Artif. Int. Organs, Bd. 19, Seite 38 (1973) , Matsumoto und Mitarbeiter, "A New Vascular Prosthesis for a Small Caliber Artery", Surgery, Bd. 74, Seite 519 (1973), "Application of Expanded Polytetrafluorethyleneto Artificial Vessels", Artificial Organs, Bd. 1, Seite 44 (1972), ibid., Bd. 2, Seite 262 (1973), und ibid., Bd. 3, Seite 337 (1974), Fujiwara und Mitarbeiter, "Use of Goretex Grafts for Replacement of the Superior and Inferior Venae Canal", The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Bd. 67, Seite 774 (1974) und belgische Patentschrift 517 415.

Die Ergebnisse dieser klinischen Versuche sind nachstehend zusammengestellt.

Wenn eine geeignete poröse Prothese als Leitung innerhalb des arteriellen Systems implantiert ist, so werden die feinen Poren durch geronnenes Blut verstopft und die Innenseite der Prothese bedeckt sich mit einer Schicht aus geronnenem Blut.

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Die Schicht geronnenen Blutes baut sich aus Fibrin auf und die Dicke des Fibrins variiert beispielsweise gemäß dem Material und der Oberflächenstruktur der Prothese. Da die Dicke des Fibrins sich 0,5 bis 1 mm nähert, wenn ein gewirktes bzw. gewebtes Textilgut aus Dacron bzw. Polytetrafluoräthylen als Prothese verwendet wird, erzielt man einen Erfolg nur bei denjenigen Blutgefäßen, welche infolge dieser Steigerung der Wanddicke durch die Fibrinschicht (d.h. Arterien mit einem Innendurchmesser von 5 bis 6 mm oder mehr) nicht verschlossen werden. Im allgemeinen sind gewirkte bzw. gewebte Prothesen mit kleineren Innendurchmessern nicht erfolgreich gewesen.

Ein Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen, welches gestreckt worden ist, besitzt eine Mikrostruktur aus sehr feinen Fasern und Knoten welche durch Fasern miteinander verbunden sind. Die Durchmesser der Fasern variieren je nach den verschiedenen Streckbedingungen und können viel kleiner gemacht werden als Fasern der oben erwähnten gewirkten und gewebten Textilgüter.

Wenn eine Struktur aus Fasern und Knoten zum Ausdruck gebracht wird durch Porengrößen und Porositäten oder durch Faserlängen und Knotenabmessungen, so ist klinisch bestätigt worden, daß ein Polytetrafluoräthylenmaterial mit einer Porengröße von etwa 2 ;u bis etwa 30 μ (Porengrößen unterhalb etwa 2 μ sind unerwünscht) , mit einer Porosität von etwa 78% bis etwa 92%, mit einer Faserlänge von nicht mehr als etwa 34 μ (Faserlängen von etwa 40 μ bis etwa 110 ^i sind unerwünscht) , mit einer Knotehabmessung von nicht mehr als etwa 20 ^i und mit einer Wandstärke von etwa 0,3 mm bis etwa 1 mm, eine hohe Öffnungsrate bzw. einen hohen Offenzustand zeigt, ohne wesentlichen Verschluß durch Fibrinablagerung.

Es ist jedoch berichtet worden, daß venöse Prothesen eine viel niedrigere Öffnungsrate zeigen als arterielle Prothesen und für Prothesenzwecke nicht vollkommen befriedigend befunden wurden.

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Es ist auch berichtet worden, daß in dem Fall, wo eine Gefäßprothese eine zu hohe Porosität besitzt, ein Zerreißen der Prothese aufzutreten neigt, und zwar durch die Naht, welche angewandt wird, um die Prothese mit dem Gefäß des Patienten zu verbinden.

Beim Heilungsprozeß nach der Implantation entwickelt sich zuerst das Bindegewebe auf dem äußeren Umfang des Polytetrafluoräthylen-Rohrmaterials und das Gewebe richtet sich ein, wonach die Fibrinschicht auf der inneren Oberfläche des Rohrmaterials sich einrichtet. Zu dieser Zeit bildet sich eine Kontinuität der Intima der Gefäße des Patienten mit der Neointima der inneren Oberfläche der Gefäßprothese aus und gleichzeitig wird die Fibrinschicht durch das fibröse Gewebe ersetzt, welches in die Prothese durch die feinen Poren vom Umfang der Prothese her eingetreten ist. Ferner werden nach einer bestimmten Zeitdauer die Neointima an der inneren Oberfläche fest mit dem Bindegewebe verbunden, welches die Außenwandung der Prothese umkleidet, wodurch die Bildung einer Arterie vervollständigt wird. Es ist bekannt, daß diese Arterienbildung eine Zeitdauer von gewöhnlich etwa vier bis sechs Monaten erfordert. Andererseits ist bekannt, daß bei Gefäßprothesen., welche in Venen implantiert sind, die Rate des Eintretens des Bindegewebes vom Umfang her, langsamer ist als bei arterieller Implantation.

Jedoch trotz dieser berichteten klinischen Ergebnisse, sind reproduzierbare gute Ergebnisse nicht erzielt worden.

Ein poröses Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen gestattet die Adsorption von Plasmaprotein. Plättchen haften am absorbierten Plasmaprotein an und bilden Fibrinfasern, welche Blutkörperchen einfangen und zu einer Fibrinablagerschicht werden. Von dieser abgelagerten Schicht wird erwartet, daß sie anschließend eine Pseudointima der Prothese bildet. Jedoch' ist die Fibrinablagerschicht häufig zu dick und es erfolgt eine unzureichende Ernährung der Pseudointima bzw. Neointima. Dies führt zu einer' Abtrennung durch Nekrose oder zu einem Thrombenverschluß der

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inneren Oberfläche der Prothese.

Erfindungsgemäß soll eine Gefäßprothese zusammengesetzten Aufbaues aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen und wasserunlöslich gemachtem und quaternisiertem Polyäthylenimin, an welches Heparin ionisch gebunden ist, geschaffen werden, wobei das Polyäthylenimin in den Poren des porösen Rohrmaterials vorgesehen ist. Funktionell wird die Oberfläche der Prothese hydrophob gemacht und gleichzeitig durch das Polytetrafluorethylen, welches eine niedrige Oberflächenenergie besitzt, negativ aufgeladen, wodurch ein antithrombischer Charakter erreicht wird. Polyäthylenimin, welches wasserunlöslich gemacht und quaternisiert ist und an welches Heparin ionisch gebunden ist, ist in den Poren des porösen Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen vorgesehen und demzufolge bildet sich ein Film von Wassermolekülen, welcher fest angebunden ist. Dies verhindert die Adsorption von Plasmaprotein, welches ein Auslöser für die Fibrinablagerung wird. Ferner werden, in Verbindung mit der Antikoagulierwirkung des Heparins, antithrombische Eigenschaften erzielt.

Ferner soll erfindungsgemäß eine Gefäßprothese aus gestrecktem Polytetrafluoräthylen-Rohrmaterial geschaffen werden, wobei die Porengröße der äußeren Oberfläche größer ist als diejenige der inneren Oberfläche, wodurch die Eintrittsrate des Bindegewebes vom äußeren Umfang der Prothese her gesteigert wird. Es wird angenommen, daß die geringere Abmessung der Poren der inneren Oberfläche, die Oberflächenhemmung des Blutstromes herabsetzt. Das Anhaften von Plättchen wird herabgemindert durch Schaffen wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins, an welches Heparin ionisch gebunden ist, in den Poren des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials. Dies hat zum Ergebnis, daß das Ausmaß an Thrombenbildung an der inneren Oberfläche herabgesetzt ist und die Fibrinschicht extrem dünn wird. Die Neointima auf der inneren Oberfläche ist daher dünner als bei ähnlich dimensionierten bisherigen Gefäßprothesen.

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Auch soll erfindungsgemäß eine Gefäßprothese aus gestrecktem polytetrafluoräthylenrohrmaterial geschaffen werden, wobei die Porengröße der äußeren Oberfläche größer ist als diejenige der inneren Oberfläche, wodurch das Bindegewebe vom äußeren Umfang der Prothese her wachsen und sich voll entwickeln kann und demzufolge genügend Nahrung der auf der inneren Oberfläche gebildeten Neointima zugeführt wird, so daß Verkalkung in der Prothesewand verhindert wird, welche sonst infolge der degenerativen Veränderung mit dem Verlaufe der Zeit auftreten kann, so daß die Öffnungsrate bzw. der Offenzustand der Prothese nach der Implantation gesteigert ist.

Erfindungsgemäß verwendet man als ein Ausgangsmaterial eine Mikrostruktur aus Fasern und Knoten, welche durch Strecken eines Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen in mindestens einer axialen Richtung, und Erhitzen des gestreckten Rohrmaterials auf mindestens 327°C erhalten wird. Dann werden die Poren der MikroStruktur mit einer Lösung von Polyäthylenimin gefüllt und das Polyäthylenimin wird einer Behandlung zum Wasserunlöslichmachen und einer Behandlung zum Quaternisieren unterworfen. Dann wird an das Polyäthylenimin Heparin ionisch gebunden, so daß sich der zusammengesetzte Aufbau bildet. Die Erfindung schafft so eine Gefäßprothese mit einer hohen Öffnungsrate, wodurch sich eine dünne Neointima auf der inneren Oberfläche der Prothese nach der Implantation bilden kann mit Schaffung hinreichender Ernährung der Neointima, wodurch eine Neointima ohne degenerative Veränderung und ohne Verschluß des inneren Hohlraums der Prothese beibehalten wird.

Um Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen zu strecken und zu sintern, können die Methoden grundsätzlich angewandt werden, welche in der japanischen Patentveröffentlichung 13560/67 und in den USA-Patentschriften 3 953 566 und 3 962 153 beschrieben sind. Zuerst vermischt man ein flüssiges Schmiermittel mit einem gesinterten Polytetrafluoräthylenpulver und das Gemisch extrudiert man mittels eines Kolbanextruders zur Rohr form. Das Rohmaterial

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streckt man mindestens monoaxial, während man das Rohr bei einer Temperatur von weniger als etwa 327°C, der Sintertemperatur des Polytetrafluoräthylens, erhitzt. Dann erhitzt man das Rohr, während es fixiert ist so daß es nicht schrumpft, auf eine Temperatur von mindestens etwa 327 C, um die gestreckte und gedehnte Struktur festzuhalten und um ein Rohrmaterial gesteigerter Festigkeit zu bilden. Irgendwelche Polytetrafluoräthylene, beispielsweise Homopolymere, welche im Handel erhältlich sind, können bei dieser Erfindung verwendet werden, wobei diejenigen mit einem

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Molekulargewicht im Bereich von etwa 1 χ 10 bis etwa 9 χ 10 bevorzugt sind.

Polyäthylenimin, ein anderes Ausgangsmaterial, wird angewandt, um Heparin an das Polytetrafluoräthylenrohrmaterial zu binden, damit das Rohrmaterial antithrombisch wird und einen hydrophilen Film bildet. Ein geeigneter Molekulargewichtsbereich für das Polyäthylenimin, welcher erfindungsgemäß angewandt werden kann,

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beträgt etwa 1 χ 10 bis 9 χ 10 . Zu diesem Zweck kann man irgendeine handelsübliche Qualität an Polyäthylenimin verwenden. Im Handel verfügbare Polyäthylenimine werden erhalten durch Polymerisation von Äthylenimin. Gewöhnlich sind sie keine linearen Polymeren hohen Molekulargewichts, sondern besitzen verzweigte Struktur und enthalten primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppen. Polyäthylenimin einer solchen Struktur reicht für die erfindungsgemäßen Zwecke aus und das Polyäthylenimin kann auch einen Substituenten enthalten. Kurz gesagt, können Polyäthylenimine irgendeiner Struktur erfindungsgemäß verwendet werden. Da im Handel verfügbare Qualitäten verwendet werden können, ist deren Beschaffenheit konstant, beispielsweise hinsichtlich des Polymerisationsgrades. Beim tatsächlichen Imprägnieren bzw. Aufbringen einer Polyäthyleniminlösung in und auf ein poröses Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen, werden die Konzentration des Polyäthylenimins und die Methode des ünlöslichmachens, je nach der Porosität, Porengröße usw. des porösen Rohrmaterials ausgewählt. Im allgemeinen kann das Polyäthylenimin in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-% angewandt v/erden.

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Wasser ist als Lösungsmittel für Polyäthylenimin geeignet. Wenn die Porengröße des -Polytetrafluoräthylenrohrmaterials klein ist, so können die Poren des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials nicht direkt mit einer wäßrigen Lösung von Polyäthylenimin gefüllt werden. Aus diesem Grunde wird das Rohrmaterial zuerst in eine Flüssigkeit eingetaucht, welche im Wasser löslich ist und eine geringe Oberflächenspannung aufweist wie Methanol, Äthanol, Aceton und eine wäßrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels, und dann wird in Wasser eingetaucht, um die Flüssigkeit in den Poren des Rohrmaterials durch Wasser zu ersetzen. Das Rohrmaterial wird dann in eine wäßrige Lösung von Polyäthylenimin eingetaucht, vorzugsweise bei einer Polyäthyleniminkonzentration von etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-%. Da Polyäthylenimin auch in einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Äthylenglycol löslich ist, kann das Polyäthylenirain in einem solchen Lösungsmittel aufgelöst werden und man kann das poröse Rohrmaterial direkt mit einer solchen Lösung imprägnieren.

Um die Poren des porösen Rohrmaterials mit der wäßrigen Polyäthylen iminlösung einheitlich zu imprägnieren, läßt man nach dem Eintauchen eine ausreichende Zeitdauer für das Stattfinden der Diffusion des Polyäthylenimins verstreichen, bevor man den nachfolgenden Schritt des Unlöslichmachens vollzieht. Es wurde gefunden, daß im allgemeinen eine ausreichende Zeitdauer für die Diffusion etwa 0,1 bis etwa 20 Stunden ist. Eine andere Methode zum gleichmäßigen Verteilen des Polyäthylenimins in den Poren des Rohrmaterials, besteht in der Wiederholung der Schritte des Eintauchens des porösen Rohrmaterials in die verdünnte Polyäthyleniminlösung und dem Trocknen des Rohrmaterials. Es ist festgestellt worden, daß durch wiederholtes Inberührungbringen des porösen Rohrmaterials, welches mit Polyäthyleniminlösung imprägniert und dann getrocknet worden ist (beispielsweise bei Raumtemperatur (IO bis 25°C) bis etwa 100⁰C, vorzugsweise bis zu 80°C) mit der Polyäthyleniminlösung, die Lösung leicht in das Innere der Poren eindringt und die Polyäthyleniminkonzentration in den inneren Räumen der Poren sich grob verdoppelt. Zum wiederholten Imprägnie-

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ren ist ein. Trocknen zwischen den Imprägnierungen erwünscht, jedoch nicht wesentlich. Ein Vakuumimprägnieren oder Druckimprägnieren kann, wenn gewünscht, angewandt werden. Insbesondere können die Poren wirksam mit der Polyäthyleniminlösung imprägniert v/erden von dem inneren Hohlraum des porösen Rohrmaterials aus, indem man auf die Lösung Druck ausübt.

Als nächster Schritt wird eine chemische Reaktion durchgeführt, um das Polyäthylenimin wasserunlöslich zu machen. Diese chemische Reaktion ist nicht besonders kritisch, solange das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht ist. Die Art der Reaktion kann frei gewählt werden, auch im Hinblick auf die Tatsache, daß das Material, aus welchem das poröse Rohrmaterial besteht, Polytetrafluoräthylen ist, welches eine sehr gute chemische Beständigkeit und thermische Stabilität besitzt.

Polyäthylenimin ist ein sehr leicht wasserlösliches Polymeres. Das Wasserunlöslichmachen kann erreicht werden durch ein Vernetzen des Polyäthylenimins zu einer Netzstruktur. Die Reaktion des Polyäthylenimins mit einem Aldehyd wie Formaldehyd oder Glyoxal, ist ein typisches Beispiel für das Vernetzen. Wenn die Reaktion in einem einzigen Polyäthyleniminmolekül· erfolgt, so verwandelt sich das lineare Molekül in ein zyklisches Molekül. Wenn die Reaktion zwischen zwei Eolyäthyleniminmolekülen erfolgt, so verwandeln sich die Moleküle zu sternähnlichen Molekülen bzw. makrozyklischen Molekülen. Wenn die Vernetzungsreaktion weiter fortschreitet und viele Moleküle umfaßt, so ergibt sich eine dreidimensionale, quergebundene Netzstruktur. Mit dem Zunehmen des Polymerisationsgrades des Polyäthylenimins, kann die Wasserunlöslichkeit des Polyäthylenimins vorteilhaft mit weniger Vernetzungsreaktionen erreicht werden. Ferner wird die Quellbarkeit des Polyäthylenimins mit Wasser größer. Zu Beispielen von Verbindungen, welche mit Polyäthylenimin reagieren und als Vernetzungsmittel wirken, zählen Ketone, Carbonsäuren, Säureanhydride, Acylhalogenide, Isocyansäureester, Isothiocyansäure-

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ester und Epoxyde, zusätzlich zu den Aldehyden. Reaktionen mit diesen Verbindungen, wovon carbonylgruppenhaltige Verbindungen bevorzugt sind, können .zum Wasserunlöslichmachen angewandt werden . : . . _: - ;

Die Wasserquellbarkeit bzw. der Wassergehalt des Polyäthylenimins nach dem Wasserunlöslichmachen variiert stark je nach dem Reaktionsablauf zum Wasserunlöslichmachen und den angewandten Reaktionsbedingungen. Diese Faktoren können daher in Abhängigkeit des beabsichtigten Endzweckes ausgewählt werden. Wenn ein geeigneter Reaktionsablauf und geeignete Reaktionsbedingungen ausgewählt sind, so kann auch ein poröser zusammengesetzter Aufbau erhalten werden, welcher aus einem Polytetrafluoräthylenrohrmaterial und einem mikroporös gequollenen, gelartigen Polyäthyleniminprodukt besteht, welches in den Poren des Rohrmaterials imprägniert ist. Es ist überraschend festzustellen, daß durch Variieren der oben beschriebenen Faktoren, die Porengröße des mikroporös gequollenen Gels von 10 .μ bis 0,01 p. oder sogar bis zu 0,001 μ wechselt. Die Adsorption von Plasmaprotein kann so herabgesetzt werden und die Oberfläche des inneren Hohlraumes des Rohrmaterials kann bis zu einem Ausmaß glatt gemacht werden, daß der Strom des Blutflusses nicht gestört wird. .

Nach der Reaktion des Wasserunlöslichmachens,wird die Quaterni-, sierungsreaktion durchgeführt. Das wasserunlöslich gemachte Polyäthylenimin wird durch Quaternisieren in eine Verbindung umgewandelt, welche ein quaternäres bzw, quartäres Ammoniumkation als fixiertes Ion aufweist. Ein typisches Beispiel einer Reaktion für diesen Zweck ist die Reaktion des wasserunlöslich gemachten Polyäthylenimins mit einem Alkylhalogenid. Die Anwendung einer überschüssigen Menge an Alkylhalogenid ist bevorzugt, um vollständige Quaternisierung z.u gewährleisten. Beispiele geeigneter Alky!halogenide, welche angewandt werden können, sind Äthylchlorid, Butylchlorid, Allylchlorid, Benzylchlorid, Äthylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Methyljodid und Äthyljodid. Eine ähnliche Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung von Alkylsulfaten oder Alkylsulfonaten, welche diesen oben be-

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schriebenen Halogeniden entsprechen.

Das Produkt wird dann einer Behandlung unterworfen, um an das fixierte Kation, welches als Ergebnis der Quaternisierung gebildet wurde, Heparin ionisch zu binden. Heparin ist als Anticoagüliermittel für Blut bekannt. Erfindungsgemäß kann eine Gefäßprothese mit antithrombischen Eigenschaften erzielt werden, indem man an das fixierte Kation Heparin ionisch bindet. Um dies zu erreichen,, taucht man das Produkt in eine wäßrige Heparinlösung

eine Stunde bis einige,Tage bei Raumtemperatür (beispielsweise 10 bis 25°C) bis zu einer Temperatur von nicht mehr als etwa 100 C ein. Eine geeignete Heparinkonzentration, weiche erfindungsgemäß angewandt werden kann, beträgt etwa 100 bis etwa 1O..000 je ml. Die Heparinlösung kann auch eine wäßrige Lösung einer geeigneten Konzentration im Handel erhältlichen Natriumheparins sein.

Das Überziehen von Material, welches für medizinische Behandlungen verwendet werden soll bzw. das Vermischen von Heparin mit solchem Material wird auch praktisch durchgeführt, um antithrombische Eigenschaften zu erzielen. Jedoch haftet dieser Methode der Fehler an, daß das Heparin leicht vom Material abgeht. Eine Methode, welche das covalente Binden von Heparin an das Material beinhaltet, wird auch praktiziert, hat jedoch keine guten antithrombischen Eigenschaften ergeben. In dieser Hinsicht wird die erfindungsgemäße ionische Bindung von Heparin als höchst wirksam zur Verleihung antithrömbischer Eigenschaften erachtet.

Das wasserunlöslich gemachte und quatemisierte Polyäthylenimin, an welches Heparin ionisch gebunden ist, kann in den Poren des porösen Polytetrafluoräthylenrohrmaterials nur teilweise vorgesehen sein. Insbesondere bei einer bevorzugten Ausführungsform einer Gefäßprothese aus porösem Tetrafluoräthylenrohrmaterial, bei welcher heparingebundenes Polyäthylenimin nur in denjenigen Poren vorgesehen ist, welche sich auf der inneren Oberfläche des

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Rohrmaterials befinden, ist das Blutausrinnen nach der Implantation herabgesetzt und der innere Hohlraum der Prothese wird nicht verstopft wegen der antithrombischen Eigenschaften der inneren Oberfläche des Rohrmaterials. Eine solche Prothese zeigt eine hohe Öffnungsrate, selbst im Falle der Anwendung auf kleinkalibrige Gefäße, bei denen die Öffnungsrate in der Vergangenheit als extrem niedrig betrachtet worden ist. Um wasserunlöslich gemachtes und quaternisiertes Polyäthylenimin mit ionisch angebundenem Heparin in denjenigen Poren vorzusehen, welche sich auf der inneren Oberflächenseite des porösen Rohrmaterials befinden, kann die Polyäthyleniminlösung nur von der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials her imprägniert werden und die nachfolgende Reaktion des Wasserunlöslichmachens sollte nur an der inneren Oberfläche begonnen werden. Die Reaktion sollte beendet werden durch Waschen des Produktes mit Wasser nach einer angemessenen Zeitdauer, bevor die Reaktion die äußere Oberfläche des Rohrmaterials 'erreicht.

Bei einer anderen bevorzugten. Ausführungsform der Erfindung, wird als Ausgangsmaterial ein Polytetrafluoräthylenrohrmaterial verwendet, dessen äußere und innere Oberfläche unterschiedliche Mikrofaserstrukturen aufweisen. Die Mikrofaserstruktur besteht aus Fasern und Knotenpunkten, welche untereinander durch Fasern verbunden sind. Ein solches Ausgangsmaterial besitzt erwünschtermaßen eine mikrofasrige Struktur, bei welcher die mittlere Fasergröße, der äußeren Oberfläche mindestens das Zweifache der mittleren Fasergröße der inneren Oberfläche ist.

Eine andere bevorzugte mikrofasrige Struktur ist eine solche, bei welcher die Faserrichtung der inneren Oberfläche mehr radial verteilt ist als die Faserrichtung der äußeren Oberfläche, bzw. die langen Achsen der Knoten an der äußeren Oberfläche mindestens zweimal länger sind als diejenigen der Knoten an der inneren Oberfläche.

Bei diesen mikrofasrigen Strukturen ist die innere Oberfläche

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feiner und glatter als die äußere Oberfläche. Demzufolge steigert sich die Eintrittsrate des Bindegewebes vom äußeren Umfang her nach der Implantation und die Oberflächenhemmung des Blutstromes auf der inneren Oberfläche ist herabgesetzt. Ferner kann die Plättchenhaftung herabgesetzt werden, indem man wasserunlöslich gemachtes und quaternisiertes Polyäthylenimin mit ionisch angebundenem Heparin in den Poren der mikrofasrigen Struktur schafft.

Eine Struktur dieser Art kann erhalten werden durch Sintern des gestreckten Rohrmaterials bei einer Temperatur von mindestens etwa 327 C unter zwangsläufigem Abkühlen der inneren Oberfläche des Rohrmaterials, und Beginnen des Erhitzens am äußeren Umfang des Rohrmaterials. -

Die Temperatur wird so eingestellt, daß der Harzteil der inneren Oberfläche des Rohrmaterials sich bei einer Temperatur von mindestens etwa 327°C, der Sintertemperatur, befindet, während man kontinuierlich die innere Oberfläche des Rohrmaterials einem Kühlmittel wie etwa Luft aussetzt, indem man das Kühlmittel fortlaufend in den inneren Hohlraum des Rohrmaterials einführt/ oder indem man den Druck des inneren Hohlraumes des Rohrmaterials fortlaufend herabsetzt.

Dies hat zum Ergebnis, daß die Harzfasern an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials für lange Zeit einer Temperatur von mindestens etwa 327°C ausgesetzt sind und zwei oder mehrere Fasern an der äußeren Oberfläche, welche ursprünglich die gleiche fasrige Struktur (insbesondere die gleiche Größe) wie die innere Oberfläche besitzen, verkleben und allmählich dicker werden. Wenn beispielsweise der Faserdurchmesser sich verdoppelt, so sind vier Fasern miteinander verschmolzen und verklebt.

Die Dicke des Strukturteiles der inneren Oberfläche des Rohrmaterials und die Dicke des Strukturteiles der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials wird variiert durch Ändern der Menge an Kühl-

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medium, welches durch den inneren Hohlraum des Rohrmaterials geht, und durch Ändern der Wärmemenge, welche von außen zugeführt wird. Wenn die Menge an Kühlmittel abnimmt und die Menge von außen zugeführter Wärme zunimmt, so steigert sich die Dicke des Strukturteiles der äußeren Oberfläche. Das Steigern der Kühlmittelmenge führt zu einer Dickezunahme des Strukturteiles an der inneren Oberfläche. Da in diesem Falle die Größe des Verknotungsteiles sich auch nicht ändert, ist die Knotenabmessung der äußeren Oberfläche etwa gleich derjenigen der inneren Oberfläche.

Wenn das Rohrmaterial längsgestreckt und dann .in radialer Richtung gedehnt wird, so ändert sich die mikrofasrige Struktur der Fasern und Knoten plötzlich. Die Knoten eines Rohrmaterials, welches nur in Längsrichtung gestreckt worden ist, besitzen eine Gestalt, welche sich einem Ellipsoid nähert, und weisen eine relativ einheitliche Größe auf. Jedoch bei einem Rohrmaterial, welches in Längsrichtung gestreckt und dann in radialer Richtung ausgedehnt worden ist, teilen sich die in der Längsrichtung erzeugten Knoten in kleinere Teile, je nach dem Ausmaß der Dehnung, und es bilden sich wieder Fasern zwischen den Knoten. Die Gestalt der Knoten bzw. die Längsrichtung und Größe der Fasern, variiert je nach den Streckverhältnissen in Längsrichtung und radialer Richtung. Jedenfalls ist zu bemerken, daß die Gestalt der Knotenpunkte, die Länge, die Abmessung usw. der Fasern, abhängig sind vom Ausmaß der Dehnung in radialer Richtung und von der Gestalt, Länge, Größe usw. unterschiedlich sind, welche erhalten werden durch das Strecken des Rohrmaterials nur in der Längsrichtung.

Die am meisten bevorzugte Ausführungsform beinhaltet das Strecken des Rohrmaterials zuerst in der Längsrichtung und dann das Ausdehnen des Rohrmaterials in radialer Richtung. Durch das Erhitzen der äußeren Oberfläche des Rohres auf mindestens etwa 327 C, den Kristallschmelzpunkt des Polytetrafluoräthylens, jedoch Halten der inneren Oberfläche des Rohrmaterials unterhalb 327 C

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vor dem Ausdehnen in radialer Richtung, kann ein zusammengesetzter Aufbau erzeugt werden, bei welchem die äußere Oberfläche des Rohrmaterials eine mikrofasrige Struktur besitzt, die durch Strecken nur in Längsrichtung gebildet ist, und die innere Oberfläche des Rohrmaterials eine biaxial gestreckte mikrofasrige Struktur besitzt, welche durch Strecken auch in radialer Richtung gebildet wurde. Es braucht nicht gesagt zu werden, daß es möglich ist, die mikrofasrigen Strukturen von äußeren und inneren Oberflächen des Rohrmaterials dadurch zu ändern, daß man zuerst das Rohrmaterial in radialer Richtung ausdehnt und dann das Rohrmaterial in Längsrichtung streckt. Eine eingehendere Beschreibung des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials und seiner Eigenschaften, welches erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist in den anhängigen Patentanmeldungen P 27 02 513.4 und P 27 37 486.3 dargelegt.

Wasserunlöslich gemachtes und quaternisiertes Polyäthylenimin mit ionisch daran gebundenem Heparin, kann nach der oben beschriebenen Arbeitsweise in den Poren eines solchen PoIytetrafluoräthylenrohrmaterials geschaffen werden.

Die fasrige Struktur an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials ist weniger dicht als diejenige an der inneren Oberfläche und dias erzeugt verschiedene Wirkungen, wie sie nachstehend beschrieben seien.

Erstens dient dies zur Steigerung der mechanischen Festigkeit der aus solchem Rohrmaterial hergestellten Gefäßprothesen, was die Prothese daran hindert, in Längsrichtung durch die Naht während der Implantation zerrissen zu werden. Es ist für nur die innere Oberfläche der fasrigen Struktur des Rohrmaterials möglich, als beutelähnliches Gefäß für den Bluttransport zu wirken. Zur Anwendung bei Arterien jedoch, muß das Rohrmaterial einem Blutdruck von etwa 120 mmHg standhalten und sollte durch elastische Fibroblasten, welche sich am äußeren Umfang entwickeln, nicht zusammengedrückt werden. Außerdem muß das Rohrmaterial dem

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Nähen zur Zeit des chirurgischen Eingriffes widerstehen. Die Kraft, welche erforderlich ist, die Fasern zu zerschneiden, kann gesteigert werden durch Vergrößern der Durchmesser der Fasern . an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials und durch Erhöhen der Anzahl an Fasern, welche im rechten Winkel zur Richtung möglichen Zerreißens ausgerichtet sind. Insbesondere besitzt ein Rohrmaterial verbesserte Zerreißfestigkeit, welches gestreckt und dann gedehnt worden ist, um den Faserdurchmesser zu steigern.

Zweitens ist als Ergebnis des Herabsetzens der Dimension der fasrigen Struktur an der inneren Oberfläche der aus Polytetrafluoräthylenrohrmaterial hergestellten Gefäßprothese, der Oberflächenwiderstand des Rohrmaterials gegen den Blutstrom herabgesetzt und demzufolge ist die Plättchenhaftung vermindert. Plättchen, v/elche mit der Oberfläche der Prothese in Berührung gekommen sind und ihr anhaften, schließen siqh miteinander reversibel in Anwesenheit von Adenosin-diphosphat und Kalziumion zusammen, nachdem sie irreversibel anhaften und zusammen mit Fibrin einen Thrombus bilden. Die Thrombusschicht wird dünner mit dem Abnehmen der Menge an anhaftenden Plättchen. Die Dicke der anfänglichen Thrombusschicht steigert sich mit dem Ablagern des Fibrins auf dieser und dies verursacht schließlich einen Verschluß. Deshalb ist es zur Erzielung von Prothesen, welche frei von Verschluß sind, wesentlich, die Dicke der anfänglichen Thrombusschicht zu verringern. Dieses Erfordernis ist ausgeprägter in Venen als in Arterien. Anders ausgedrückt kann eine Verminderung der Dicke der Neointima auf der inneren Oberfläche der Prothesen erwartet werden.

Als dritte Wirkung treten Fibroblasten rasch vom äußeren Umfang der Prothese her in die Prothese ein und wachsen vollständig als Ergebnis einer Steigerung der Abmessung der öffnungen in der äußeren Oberfläche der fasrigen Struktur der Prothese. Es ist bereits bekannt, daß Fibroblasten in eine Gefäßprothese aus gewirktem oder gewebtem Textilgut aus Dacron bzw. Polytetrafluoräthylen usw. leicht eintreten, weil eine solche Prothese eine rohrförmige

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Wandung lockerer Struktur aufweist. Jedoch erfolgt ein Aussickern durch die Wandung hindurch unmittelbar nach der Implantation und führt zu einer Steigerung der Dicke der Fibrinschicht auf der inneren Oberfläche der Prothese. Eine weitere Steigerung führt zur Verkalkung und zum Verschluß. Bei einer Prothese aus Polytetrafluoräthylen mit den gleichen fasrigen Strukturen sowohl an der äußeren als auch an der inneren Oberfläche ist es wesentlich, die Dicke der Fibrinschicht, welche sich aus der Plattchenanhaftung ergibt, zu vermindern, indem man die Porengröße hinreichend klein macht, um ein Aussickern zu verhindern und daher muß die Leichtigkeit des Eintretens von Fibroblasten vom äußeren Umfang der Prothese her bis zu gewissem Ausmaß geopfert werden.

wenn der Faserdurchmesser der äußeren Oberfläche der erfindungsgemäßen Prothese mindestens zweimal größer ist als der Faserdurchmesser der inneren Oberfläche, so ist es möglich, die Dicke der Fibrinschicht an der inneren Oberfläche der Prothese herabzusetzen und den Eintritt von Fibroblasten vom umfang her zu erleichtern. Ferner kann die Nahrungszufuhr zur Neointima, weiche an der inneren Oberfläche der Prothese gebildet ist, ausreichend durch Kapillaren hindurch bewirkt werden, welche sich auf voll gewachsenen Fibroblasten dicht entwickeln. Daher ist es möglich, eine Verkalkung der Neointima stark herabzusetzen, welche sich aus Ernährungsmangel ergeben kann.

Bei arteriellen Prothesen kann die Ernährung nicht nur durch Kapillaren an den Fibroblasten bewirkt werden, sondern auch vom Blut innerhalb des Hohlraumes der Prothesen. Jedoah bei venösen Prothesen kann eine Ernährung vom Blut her kaum erwartet werden und man muß sich ausschließlich auf die Kapillaren verlassen, welche auf den Fibroblasten anwesend sind und durch den äußeren Umfang hindurch gekommen sind. Demgemäß ist das Eintreten von Fibroblasten aus der äußeren Peripherie der Gefäßprothesen wichtig nicht nur für die Bildung der Neointima,. sondern auch zum Verhindern des Verkalkens der Neointima, welche infolge Nahrungs-

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mangel nach der Implantation auftreten kann, und dadurch für die Steigerung der Öffnungsrate bzw. des Offenzustandes der Prothese nach der Operation. Dies ist 'wichtiger bei venösen Prothesen.

Gefäßprothesen müssen Porenabmessungen aufweisen, welche klein genug sind, um das Blut während des Zirkulierens vom Ausrinnen durch die Rohrwandung hindurch abzuhalten, und welche groß genug sind, um das Eintreten von Fibroblasten von der äußeren Peripherie her ohne ein Verstopfen zu gestatten. Die erfindungsgemäße prothese wird dieser Anforderung gerecht, und zwar nicht nur durch die Porosität (beispielsweise von etwa 78% bis etwa 92%), durch die Faserlänge (beispielsweise von nicht mehr als etwa 34 μ) und durch die Porengröße (beispielsweise von etwa 2 μ bis etv/a 30 u) des Polytetraf luoräthylenrohrmaterials, sondern auch durch den Zustand des wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins mit ionisch gebundenem Heparin, welches in den Poren des Rohrmaterials vorgesehen ist.

Bei einem Polytetrafluoräthylenrohrmaterial, welches als herkömmliche Prothese verwendet wird, aus welcher ein Aussickern des zirkulierenden Blutes durch die Wandung der Prothese hindurch wegen hoher Porosität usw. erfolgt, kann ebenfalls das Blutaussickern verhindert werden durch vollständiges Einfüllen eines mikroporös gequollenen Gels wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins mit daran ionisch gebundenem Heparin in die Poren des Rohrmaterials. Fibroblasten von der äußeren Peripherie der Prothese her können nacheinander in das gefüllte Polyäthylenimin eintreten und so wachsen.

Die Wirkung des Schaffens des wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins mit daran ionisch gebundenem Heparin in einem Polytetrafluoräthylenrohrmaterial mit Porositätseigenschaften innerhalb der Bereiche, welche bisher als Gefäßprothesen ausführbar sind, besteht darin/ daß zur Zeit der Berührung mit dem Blut, das Adsorptionswasser des Polyäthylenimins die Adsorption von Plasmaprotein inhibiert und somit ist

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es schwierig, daß sich eine Fibrinschicht ausbildet. In Verbindung mit der Antigerxnnungswirkung des Heparins, schafft dieser Effekt die Gefäßprothese mit antithrombischen Eigenschaften.

Die erfindungsgeraäße zusammengesetzte Gefäßprothese aus porösem Polytetrafluoräthylenrohraiaterial und wasserunlöslich gemachtem und quaternisierten Polyäthylenimin mit ionisch gebundenem Heparin, welches in den Poren geschaffen ist, insbesondere in denjenigen Poren, welche sich an der inneren Oberfläche befinden, führt zu geringem Gefäßverschluß infolge gesteigerter Dicke der Fibrinschicht nach der chirurgischen Operation, wodurch beschleunigtes Heilen der Patienten stattfindet, und verhindert die degenerative Veränderung der gebildeten Neointima. Demgemäß ist die erfindungsgemäße Prothese ein hoher Beitrag nicht nur für die Chirurgie, sondern auch für.die Industrie.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung spezieller. Diese Beispiele sagen jedoch über den Rahmen der Erfindung nichts aus.

In diesen Beispielen ist der "Blasenpunkt" der Druck, bei welchem die erste Luftblase durch das poröse Rohrmaterial hindurchgeht, wann ein pneumatischer Druck auf die innere Oberfläche des in Isopropylalkohol eingetauchten Rohrmaterials ausgeübt v/ird. Wenn nichts anderes angegeben, beziehen sich alle Teilangaben, Prozentangaben, Verhältnisangaben und dergleichen auf das Gewicht.

Beispiel 1

Eine im Handel verfügbare 30 %ige wäßrige Lösung von Polyäthylenimin (Molekulargewicht etwa 40 000), wird zur Herstellung einer 2 %igen Lösung mit Isopropylalkohol verdünnt. Die Lösung drückt man in ein poröses Polytetrafluoräthylenrohrmaterial von der inneren Oberfläche des Rohrmaterials her. Das poröse Rohrmaterial ist bereitet worden aus Polytetrafluoräthylen durch Strecken und

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Sintern und besitzt einen Innendurchmesser von 4,3 mm, eine

Dicke von 0,40 mm, einen Blasenpunkt von 0,25 kg/cm und eine Porosität von 80%. Das poröse Rohrmaterial wird 2 Minuten bei 20 C an der Luft getrocknet und dann für 2 Minuten in eine 4 %ige wäßrige Glyoxallösung eingetaucht, um das Polyäthylenimin wasserunlöslich zu machen. Das Rohrmaterial wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann 3' Stunden bei 20⁰C in eine 50 %ige äthanolische Lösung von Methyljodid eingetaucht, um das Polyäthylenimin sü-quaternisieren. Das Rohrmateri-ai wäscht man mit Wasser, und erhitzt es 30 Minuten bei 90 C in destilliertem Wasser, um nicht umgesetzte Stoffe zu entfernen. Ferner wird das Rohrmaterial mit 1 %iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit einer wäßrigen Lösung von Heparinnatrium in einer Konzentration von 1000 Einheiten je ml imprägniert, um das Heparin zu binden. Zwei Stunden später wird ein Teil des Rohrmaterials als Probe entnommen. Die Probe wäscht man mit Wasser und bringt sie dann mit einer Lösung von Toluidinblau-Indikator in Berührung, wobei dieser eine rötlich-violette Färbung annimmt.

Auf diese Weise wird die Bindung des Heparins bestätigt. Das sich

2 ergebende Rohrmaterial besitzt einen Blasenpunkt von 0,29 kg/cm

Beispiel 2

Eine im Handel erhältliche 30 %ige wäßrige Lösung von Polyäthylenimin (Molekulargewicht etwa 50 000), wird zur Bereitung einer 7 %igen Lösung mit Isopropylalkohol verdünnt. Die Lösung drückt man in die gleiche Art porösen Polytetrafluoräthylenrohrmaterials wie in Beispiel 1 beschrieben, und zwar von der inneren Oberfläche des Rohrmaterials her, man trocknet 2 Minuten bei 2O°C an der Luft, und taucht für 2 Minuten in eine 5%ige wäßrige Glyoxallösung ein, um das Polyäthylenimin wasserunlöslich zu machen. In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unterwirft man das Rohrmaterial einer Quaternisierungsreaktion und einer Behandlung zum Binden des Heparins. Die Bindung.des Heparins wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bestätigt. Das sich er-

gebende Rohrmaterial besitzt einen Blasenpunkt von 0,44 kg/cm .

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Die Erfindung ist nicht auf die hier beispielsweise wiedergegebenen Ausführungsformen allein abgestellt. Im Rahmen der Erfindung sind dem Fachmann vielmehr mannigfaltige Abänderungen ohne weiteres gegeben.

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Claims

PATENTANWÄLTE A. GRÜNtiCKER UPL-ING H. KlNKELDEY ^ Q *■) θ *3 « ζ» W. STOCKMAtR fc W 4. O (,< 0 J DRlNC-AeE(CALTECH K. SCHUMANN OFt BER NAT - DiPL-PHYa P. H. JAKOB DtPL-ING. G. BEZOLD DR BER MAt- DlPL-CHEM. 8 MÜNCHEN 22 MAXIMILIANSTRASSE 43 28. Juni 1978 P 12 899 SUMITOMO'SEECTRIC INDUSTRIES, LTD. No. 151 Kitahama 5-chome, Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan Patentansprüche

1./ Gefäßprothese, gekennzeichnet durch einen zusammengesetzten Aufbau aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen mit Polyäthylenimin in den Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht worden ist, seine Aminogruppen quaternisiert sind und an diese Heparin ionisch gebunden sind.

2. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenimin ein mikroporöses Polyäthylenimin ist, welches wasserunlöslich gemacht worden ist und dessen Aminogruppen guaternisiert sind und Heparin ionisch gebunden aufweisen.

3. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polytetrafluoräthylen eine Mikrostruktur aus Fasern und Knoten

aufweist, welche mittels der Fasern miteinander verbunden sind, und daß die Mikrostruktur der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials von der Mikrostruktur der inneren Oberfläche des Rohrmaterials verschieden ist.

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4. Prothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des porösen Rohrmaterials einen mittleren Faserdurchmesser aufweist, welcher mindestens zweimal größer ist als der mittlere Faserdurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

5. Prothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Richtung der Faserausrichtung der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mehr radial verteilt ist als die Richtung der Faserausrichtung der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

6. Prothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die langen Achsen der Knoten an der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mindestens zweimal länger sind als die langen Achsen der Knoten an der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

7. Prothese nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet ,daß der Porendurchmesser der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials größer ist als der Porendurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.

8. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenimin nur in denjenigen Poren des porösen Rohrmaterials vorhanden ist, welche sich auf der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials befinden.

9. Verfahren zur Herstellung der Gefäßprothese nach Anspruch bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Poren eines porösen Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen mit einer Lösung von Polyäthylenimin imprägniert, daß man die Aminogruppen des wasserunlöslich gemachten Polyäthylenimins im porösen Rohrmaterial chemisch quaternisiert, und daß man dann das quaternisierte Polyäthylenimin mit einer Heparinlösung in Berührung bringt, um das Heparin ionisch an das quaternisierte Polyäthylenimin zu binden.

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10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die chemische Reaktion des Wasserunlöslichmachens darin besteht, daß man das Polyäthylenimin mit einer carbonylgruppenhaltigen Verbindung umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Quaternisiarung darin besteht, daß man das wasserunlöslich gemachte Polyäthylenimin mit einem Alky!halogenid umsetzt.

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