DE2818879A1

DE2818879A1 - Neue cyclohexancarbonsaeure und deren derivate

Info

Publication number: DE2818879A1
Application number: DE19782818879
Authority: DE
Inventors: Terumi Hachiya; Hiroyuki Ide; Akihide Koda; Akira Nakagawa; Kanji Noda; Saga Tosu; Kenji Yamagata
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1977-06-16
Filing date: 1978-04-28
Publication date: 1979-01-18
Also published as: ZA782228B; CH633251A5; ES469313A1; CA1111862A; US4228304A; SU704452A3; AU519919B2; SU797570A3; AR223317A1; GB1593469A; SE7806433L; ES469314A1; ATA311778A; IT7849127A0; JPS545949A; CA1125304A; AU3500378A; MX5006E; AT358007B; ATA311678A

Description

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Cyclohexancarbonsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel (I):

R¹ COR²

(I)

1 2

(worin R unter Viasserstoff oder Methyl, R unter Hydroxyl, Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Aminorest ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R

Wasserstoff ist, R den Aminosäurerest bedeutet).

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind völlig neue Verbindungen, die bislang noch in keiner Veröffentlichung erschienen sind, und besitzen ein hohes Maß an pharmakologischen Aktivitäten, sie sind z.B. antiallergisch, entzündungshemmend, geschwürhemmend, antibakteriell, antithrombotisch und verbessern die Leberfunktion. Daher sind die Verbindungen als Arzneimittel brauchbar.

Daneben sind die erfindungsgemäßen Verbindungen grenzflächenaktiv und daher als Zusätze zu Zahnpasten und Sham-

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poos, als Grenzflächenaktiva für Detergentien, als Dispersionsmittel, Emulgatoren und Kosmetika sowie auch als Antikariesmittel brauchbar. Auf gewerblichem Gebiet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Detergentien für Textilweichmacher, als Zusätze für Schmieröl, als rosthemmende Mittel, als Zusätze für Kunststoffe und auch als metallabfangende Mittel, Ionenflotationsmittel und Emulgatoren für andere industrielle Zwecke brauchbar.

R in der obigen allgemeinen Formel I wird nachfol-

2
gend beschrieben. R wird unter Hydroxyl und Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Aminosäurerest ausgewählt. Im einzelnen kann Niederalkoxy für R Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy sein, und die Aminosäure des Aminosäurerestes kann eine saure Aminosäure, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, oi-Aminoadipinsäure, ci-Aminopimelinsäure, Glutamin, Cysteinsäure, Homocysteinsäure und 2-Aminoeicosandicarbonsäure oder solche niederer Alkylester, neutrale Aminosäure, wie Glycin, Phenylalanin, Phenylglycin, Alanin, tf-Aminobuttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, p-Nitrophenylalanin, Tryptophan und Prolin oder solche niederer Alkylester, Aminosäure mit Schwefelatomen, wie Methionin, Cystein, Homocystin, Penicillamin und Äthionin oder solche niederer Alkylester, Aminosäure mit einer Hydroxylgruppe, wie Threonin, Serin, Tyrosin, Nitrotyrosin, ß-Hydroxyleucin, Homoserin und Oxyprolin, N-Methyl- oder N-Äthyl-Derivate einer o(~Aminosäure, wie Sarcosin, o-Acyl- oder o-Methyl-Derivate

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einer Aminosäure mit einer Hydroxylgruppe, wie Serin, N^w, N^w-Diniederalkyl-Derivate basischer Aminosäure, wie Lysin und Ornithin, und ß-Aininosäure, wie ß-Alanin und ß-Aminoisobuttersäure, und £-Aminosäure, wie γ-Aminovaleriansäure, ε-Aminocapronsäure und solche der N-Methyl- oder N-Äthyl-Derivate. Es spielt keine Rolle, ob die vorstehende Aminosäure und deren Derivate in optisch aktiver Form oder racemisch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können zur Bildung von anorganischer Base, wie Natrium, Kalium und Calcium, und auch organischer Base, wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin, geführt werden.

Bislang war allein adrenocorticales Hormon als Antiallergikum bekannt, insbesondere des verzögerten Typs. Steroidpräparate verursachen jedoch ernsthafte Nebenwirkungen, wenn sie ständig über lange Zeit verabreicht werden, und daher besteht ein Bedarf an der Entwicklung nichtsteroidaler, antiallergischer Mittel mit weniger Nebenwirkungen. Bei der Suche nach neuen Verbindungen des nichtsteroidalen Typs wurden nun die Cyclohexancarbonsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel I gefunden und synthetisiert, und es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen überragende antiallergische Wirkungen praktisch ohne Nebenwirkungen bei sowohl oraler als auch örtlicher Verabreichung aufweisen, und zwar nach verschiedenen Untersuchungen ihrer pharmakologischen Aktivitäten. Die erfindungsgemäßen

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Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivitäten wie entzündungs- und geschwürheiranende, antibakterielle und antithrombotische Aktivitäten. Daher sind diese Verbindungen unter gewerblichem Gesichtspunkt als Arzneimittel brauchbar, Die Verbindungen besitzen auch ein hohes Maß an grenzflächenaktiver Wirkung und können daher als Zusätze zu Zahnpasten und Shampoos, als grenzflächenaktive Mittel für Detergentien, Dispersionsmittel, Emulgatoren und Kosmetika sowie auch als Antikariesmittel verwendet werden. Insbesondere als Detergentien sind sie als neue Art brauchbar bei Personen mit heikler Haut oder allergischer Veranlagung, Dank der Tatsache, daß die so hergestellten Detergentien weniger toxisch und milder sind als herkömmliche in ihrer Wirkung auf Haut oder Schleimhäute trotz ihrer starken grenzflächenaktiven Wirksamkeit, und sie sind auch geschmack- und geruchlos. Im übrigen sind die anderen Eigenschaften, sowohl physikalische als auch chemische, die den erfindungsgemäßen Verbindungen zu eigen sind, auf verschiedenen anderen Gebieten anwendbar.

Nachfolgend sind für die Erfindung repräsentative Verbindungen aufgeführt:

N- (cis-4-lsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-glycin N- (cis-4-lsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-alanin N-(cis-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-alanin N-(cis-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-g-alanin N- (eis-4- isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-leucin

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N-(cis-4- isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-leucin N-(eis-4- Is ohexyl-1-methyIcyelohexan-carbonyl)-L-isoleucin N- (cis-4- isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL- isoleucin

N- (cis-4-lsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-norvalin N- (cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-valin N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-valin N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-norleucin N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-a-amino-nbuttersäure

N- (cis-4-I sohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl) -ε-amino-n-butter-

N* - (cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl) -L-glutamin N²- (cis-4-Tsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-glutamin N- (cis-4- lsohexyl-1-methylcyclohexan-^carbonyl) -e-aminocEpron-

N- (cis-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-glutaminsäure N- (eis-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-glutaminsäure N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-sarcocin N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-methionin N- (cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl) -DL-methionin N- (cis-4- Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-cystein N- (cis-4- Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-glycin- äthyl ester

N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-asparaginsäure N-(cis-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-asparaginsäure N-(trans-4-lsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-glycin N-(trans-4-lsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-alanin

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2818875

N- (trans-4-1sohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-alanin N- (trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-ß-alanin N-(trans-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-isoleucin N- (trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-isoleucin N- (trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-norvalin N-Ctrans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-valin N-(trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexanTcarbonyl)-DL-valin N-(trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-norleucin N-(trans-4-isohexyl-1-methyIcyclohexan-carbonyl)-DL-a-amino-nbuttersäure

N-(trans-4-Isohexyl-1-methylcyclohexan-carbonyl)-γ-amino-η-buttersäure

N²- (trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-glutamin N²·· (trans- 4- Isohexyl-1-me thy Icy el ohexan -carbonyl) -DL-glutamin-N-(trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-sarcocin N-(trans-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-methionin N- (trans-4-lsohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-methionin N- (trans-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-L-cystein N-(trans-4-isohexyl-1-methylcyclohexan-carbonyl)-L-asparaginsäure N- (trans-4-isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-DL-asparaginsäure N- (trans-4-Isohexyl-l-methylcyclohexan-carbonyl)-glycin - methyl -

N-(cis-4-lsohexylcyclohexan- carbonyl)-glycin N- (eis-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)-ß-alanin N- (cis-4-lsohexylcyclohexan-carbonyl)-L-alanin N- (cis-4-lsohexylcyclohexan-carbonyl)-DL-alanin-N-(cis-4-isohexylcyclohexan-carbonyl)-sarcocin-N²-(cis-4-lsohexylcyclohexan-carbonyl)-L-glutamin

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N²- (cis-4-lsohexylcyclohexan-carbor.yl) - DL-glutamin N-(eis-4-Isohexylcyclohexan-carbonylj - L- glutaminsäure N- (eis-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl) - I¹L- -lut a·:. ^;nsäure N- (eis-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)- ε-aminocnprcnsäure N-(eis-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)-L-cystein N-(trans-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)-glycin N- (trans-4-TSohexylcyclo;iexan-carbonyl) -L-alanin N- (trans-4-1." ohexylcyclohexan-carbonyl)-DL-al an in N- (trans-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)-sarcosin N²-(trans-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)-L-glutamin N²- (trans-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)-DL-glutamin N- (trans-4- Isohexylcyclohexan-carbonyl)-L-glutaminsäure N-(trans-4- isohexy1eyeIohexan-carbonyl)-DL-glutaminsäure N-(trans-4-Isohexylcyclohexan-carbonyl)- ε -aminocapronsäure N-(trans-4- Isohexylcyclohexan-carbonyl)-glycine isopropyl-ester N-ftrans-4-IsohexyIcyclohexan-carbonyl)-c-ar.inocapronsäure methyl-esrer

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend beschrieben und zwar anhand lediglich eines Beispiels, die Verbindungen können daher also auch nach anderen, chemisch analogen Verfahren hergestellt werden.

MethodeA.

R¹ X R.¹ COOH

Hydrolyse

CH₃

(H) CH₃ (III)

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wobei X unter Cyano, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl und R unter Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist.

Methode B. R¹ COOH

COCl

(HI)

1 2

worin R und R die gleichen Bedeutungen wie zuvor definiert haben.

Die obigen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt beschrieben:

Die Reaktionen nach der Methode A, die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II, können in wässriger Lösung mit 10 bis 30 % Mineralsäuren (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure) oder zum Zwecke der Wahrung der Gleichförmigkeit der Reaktionen in organischen Säuren, wie Essigsäure, unter Verwendung von Mineralsäuren bei Raumtemperatur oder, wenn nötig, unter Erwärmen für 3 bis 5 Stunden auf 10 bis 120 C erfolgen. Die Reaktionen können auch in wässriger Alkaliiösung (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) oder in wässrigem Alkohol bei Raumtemperatur, oder, wenn nötig, unter Erwärmen für 3 bis 20 Stunden auf 10 bis 120 ⁰C, erfolgen. Die obige

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Säure oder das Alkali werden in Moläquivalenten bis zu einem geringen Überschuß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II zugesetzt. Andere Bedingungen können wie übliche Hydrolysebedingungen genügen.

Wie nachfolgend gezeigt, existieren die Verbindungen (III) in Form zweier Stereomerer, nämlich des cis-Isomeren (lila) und des trans-Isomeren (HIb) ,

COOH R¹ R¹ COOH

H₃C CH₃ cis-lsomerCIUa) _Η3ς CH₃ trans-isomer (lib)

die unter Ausnutzung der Reaktivität ihrer funktioneilen Gruppen und des Unterschiedes ihrer räumlichen Anordnung voneinander getrennt werden können (z.B. durch die Bildung von Clathraten mit Harnstoff, Thioharnstoff und Cyclodextrin oder durch die Stabilität bei hydrolytischen Reaktionen) .

Zur Methode B gelangt man so, daß Säurehalogenid (IV), das durch Behandeln des cis-Isomeren (lila) und des trans-Isomeren (HIb) , nach Methode A erhalten, mit Halogenierungsmitteln (z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid) erhalten wird, mit dem entsprechenden niederen Alkohol oder der Aminosäure umgesetzt wird.

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Die Reaktionen des Säurehalogenids (IV) mit niederem Alkohol verlaufen rasch, wenn sie in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden (z.B. Tetrahydrofuran, Aceton, Diglyme, Chloroform, Benzol und Toluol), die in Gegenwart von Alkali nicht-reaktiv sind (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), bei Raumtemperatur oder, wenn nötig, unter Erwärmen auf 10 bis 120 C.

Die Umsetzungen mit Aminosäure können durch Lösen oder Suspendieren in Lösungsmitteln (z.B. Wasser, Alkohol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan und deren Gemischen) erfolgen, und den Lösungsmitteln wird Alkali und Säurehalogenid in äquivalenter Menge oder im Überschuß zur Aminosäuregruppe in Gegenwart von Alkali (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und deren Gemischen) zugetropft. Beim Zutropfen sollte der pH im Reaktionssystem im Bereich von 9 bis 12,5 gehalten werden, und es sollte unter Kühlung oder bei Raumtemperatur (5 bis 30 ⁰C) gerührt werden und, wenn nötig, nach dem Zutropfen in einem Wasserbad auf 40 bis 60 ⁰C erwärmt werden. Kann das so erhaltene Produkt als N-Acylaminosäure isoliert werden, kann es auch der Herstellung von Niederalkylester zugeführt werden, indem Chlorwasserstoff in niederen Alkohol gebracht oder indem mit Dehydratisierungsmitteln, wie Sulfat und Dicyclohexylcarbodiimid behandelt oder mit Bortrifluorid-A'therat behandelt wird. Im übrigen kann das gleiche Ergebnis erzielt werden, indem man Aminosäure-Derivate mit Säureanhydrid, Gemischt-

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säureanhydrid und Isopropenylester, anstelle von Säurehalogenid umsetzt oder indem man Carbonsäure und Aminosäure zwecks Dehydratisierung erhitzt.

Die Verbindungen (II) , die Ausgangsmaterialien für die Erfindung sind, können in der z.B. von Günther Ohloff, Ann. 606, 100(1957) beschriebenen Weise synthetisiert werden.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt, die auch ihren Schmelzpunkt oder Massenspektren (Stammion), Aussehen und Lösungsmittel zum Umkristallisieren enthält.

Tabelle I

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I

COR CH₃

(eis)

	H₃C CH₃	-OH	Schmp.⁰C	Aussehen	Lösungs mittel
Verbindung	R	-NHCH₂COOH	92- 94	farblose Nadeln	Aceto nitril
1	-NHCH CH CH CH CH CO	90- 93	η	Petrol- äther
2		DH 72- 74	farblose	Äther,
3

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Prismen Petroläther

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Ver bindung	R	Schmp."C	Aussehen	Lösungs mittel
4	-NHCH₀CCOC-H₁- CH₃	86- 89	farblose Nadeln	Aceto nitril
5	-NHCHCCOH (L-Form)	120-122	farblose Schuppen	Aceto nitril
6 7	-NHCH₉CH₀CCOH CH₂CH-CH₃ -NHCHCOOH l-L-Form)	62- 65 173-175	farblose Nadeln Il	Il Il
8	,CH₂ CH₃ T ^VCH₃ (L-Form) -NHCHCOOH	62- 64	farblose Prismen	Il
9		126-128	farblose Schuppen	Isopropyl- äther
10	^CH₃ (L-Form) -NHCHCOOH	121-123	farblose Prismen	Il
11	CH₂CH₂CH₂CH_{3 /r%T π} . -NHCHCOOH ³(DL-Form)	132-133	farblose Nadeln	Il
12	/"1TJ /ΤΓΤ -NHCHCOOH (DL-Form)	109-112	Il	fither, Petrol- äther
13	-NHCH₂-CH₂Ch₂COOH	108-109	Il	Il
14	CH₂CH₂CONH₂ , -NHCHCCOH l^-Form)	129-131	Il	Aceto nitril
15	CH₂CH₂COOH ,_ . -NHCHCOOH IL-iorm)	133-135	Il	Il
16	,CH₃ -NCH₂COOH	80- 82	farblose Schuppen	Il
17	-NHCHCOOH (L-Form)	133-136	farblose Prismen	Il
18	CH₂SH . -NH-CH-COOH (^-Form)	-(m/e 329)	farbloses öl
19	-(-NH-SSi₂S)₂ ^(L"^FO^	80- 82	farblose Nadeln	Aceto nitril

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- 1b -

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I:

CH₃ COR

(trans)

	H₃C CHs	-OH	Schmp.⁰C	Aussehen	Lösungsmittel
Ver bindung	R	-NHCH₂COOH	51- 53	farblose Prismen	Acetonitril
20	CH₂CH₂SCH₃ -NHCHCOOH (L-Form)	108-111,5	farblose Schuppen	Äther, Petrol äther
21	CH₂CH₂CH₂CH₃ -NHCHCOOH (DL-Form)	102-104	farblose Nadeln	Petroläther
22	CH₃ -NCH₂COOH	109-111	farblose Nadeln	Il
23	CH₃ -NHCHCOOH (L-Form)	131-132	farblose Nadeln	Äther, Isoprop- yläther
24	-NHCH₂CH₂COOH	114-115	farblose Schuppen	Isopropyl- äther
25	^ ^ CH₂CH₃ T ^CH₃ -NHCHCOOH (L-Form)	112-114	farblose Schuppen	Il
26	C-H 2 CE12 CH3 -NHCHCOOH (DL-Form)	84- 86	farblose Prismen	Acetonitril
27	-NHCHCOOH (L-Form)	100-102	farblose Nadeln	Petroläther
28	CH₂CH₃ -NHCHCOOH (DL-Form)	114-115	farblose Nadeln	Acetonitril
29	-NHCH,CH,CH,COOH	128-131	farblose Nadeln	Petroläther
30		103-105	farblose Prismen	Isopropyl- äther
31

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IO —

Verbindung

Schmp. C Aussehen Lösungsmittel

CH₂CH₂CXMi₂ 168-171

-NHCHCOOH (L-Form)

,CH₃
-NCH₂COOH 120-121

farblose

Nadeln Äthylacetat

farblose Isopropyl-

Nadeln äther

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I:

COR H

(eis)

	-NHCH₂COOH	H₃C CH₃	(L-Form)	Schmp.°C	Aussehen	Lösung smittel
Ver bindung	R		115-117	weiße Nadeln	Petroläther
34			105-110	Il	Il
35	-NHCH₂CH₂COOH	132-135	Il	Isopropyläther
36	*2³** -NHCHCOOH	105-110	Il	Petroläther
	CH,

37 -NCH₂CCOH

CH₂CH₂COOH

38 -NHCHCOOH (L-Form)

39 -NHCH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂COOH

165-168 weiße Äthanol,

Prismen Isopropyläther

weiße Äthylacetat,

121-124 Nadeln Isopropyläther

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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I:

H COR

H₃C CH₃

(trans)

Verbindung

Schmp. C Aussehen Lösungsmittel

-NHCH₂OOOH

CH₃ -NHCHCOOH (L-Form)

HiJHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂COOH

farblose

159-161 Schuppen Aceton

farblose Sfchylacetat,

189-192 Nadeln fither

farblose

129-130 Nadeln Aceton

-NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CCOCh₃ 191-193

farblose Aceton, Nadeln Wasser

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre akute Toxizität, antiallergische Aktivität, entzündungshemmende und grenzflächenaktive Wirksamkeit geprüft. Es zeigte sich, daß bestimmte Verbindungen bemerkenswerte Wirkungen in all diesen Tests aufweisen. Die Testverfahren sind anschliessend beschrieben, und die Ergebnisse sind in Tabellen II bis VII zusammengefaßt.

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(1) Akute Toxizität

Jede Testverbindung, in 0,5 % Tragantgummi-Salzlösung suspendiert, wurde oral, subkutan oder intraperitoneal Mäusen des ddY-Stanuns und Ratten des Wistar-Stamms verabreicht. Die LD₅Q-DoSiS und die 95%-Sicherheitsgrenze wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode aus der Zahl der toten Tiere in 3 Wochen nach Verabreichung berechnet.

Tabelle II

Testverbindung

Tier

₅ -Werte (mg/kg)

p.o.

s.c.

i.p.

Verbindung 1 Ratte, <f
Ratte, 2
Maus, O

Maus

, 9

Hund, d*
Hund, 9

>10000 >10000 2070

(1780-2400)

>10000 >10000 1690

(1470-1940)

5950 ¹¹¹°

(4960-7140) >10000 ^l

6390 >10000 998 (5685-7182) ( 903-1103)

>5000 >5000

Kaninchen, (f >6000 Kaninchen, + > 6000

Verbindung 2 Ratte, (f Φ11000 Ratte,? =10300

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(2) Homologe passive kutane Anaphylaxe bei der Ratte

Jede in 0,5 % Tragantguinmi/des ti liiertem Wasser suspendierte Testverbindung wurde einer Gruppe von männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht 150-200 g) oral verabreicht. Nach einer Stunde wurden 0,1 ml einer an Anti-Dinitrophinolconpled-Ascaris-Ratten-IgE-Serum 5%ige physiologische Kochsalzlösung intradermal in den Rücken der Ratte injiziert. Nach 48 h löste 1 ml Salzlösung DNP-Ascaris (Proteinkonzentration 2 mg/ml), und 0,25 % Evans Blau wurde intravenös injiziert. Die Tiere wurden 30 min nach der Injektion durch Enthaupten geopfert. Dann wurde die Haut der Tiere abgezogen und die Menge des in die entzündete Haut ausgeschiedenen Pigments bestimmt. Die Prozentsätze der Hemmung wurden aus dem Verhältnis der Mengen ausgeschiedenen Pigments zur Kontrolle errechnet.

Tabelle III

Test- Dosis (mg/kg) Hemmung (%)

Verbindung

Verbindung 1 100 28

Verbindung 2 100 46

Glycyrrhizin 100 22

Prednisolon 5 42

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- 2O -

(3) Pikrylchlorid-induzierte Kontakt-Dermatitis

Zuerst wurden 0,1 ml 7%iger Pikrylchlorid/Äthanol-Lösung auf enthaarte Bauchhaut (Fläche 2,5 χ 15 mm) von männlichen Mäusen des ddY-Stamms (Körpergewicht 2 0-22 g) aufgebracht. Nach einer Woche wurden jeweils 0,02 ml 1%iger Pikrylchlorid/Olivenöl-Lösung örtlich auf die Ohren der Maus aufgebracht. Die Ohren der ausgewählten Mäuse quollen genügend auf. Nach 3 Tagen wurden 0,1 ml 7%ige Pikrylchlorid/Äthanol-Lösung wieder auf die enthaarte Bauchhaut der Mäuse aufgebracht. Nach einer Woche wurden jeweils 0,02 ml 1%iger Pikrylchlorid/Olivenöl-Lösung pro Ohr örtlich beidseitige aufgebracht, und zugleich wurden die Testverbindungen oral verabreicht. Unmittelbar vor und 24 h nach der zweiten Probe wurde die Dicke der Ohren gemessen und die Schwellung berechnet. Der Prozentsatz der Hemmung wurde aus dem Verhältnis der jeweiligen Schwellung zur Kontrolle berechnet.

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- 21 Tabelle IV

Testverbindung Dosis (mg/kg) Hemmung

Verbindung " 1	Prednisolon	100	49
2	100	41
3	100	45
5	100	32
6	100	10
8	100	41
9	100	47
10	100	CTl
11	100	37
12	100	27
13	100	40
14	100	7
17	100	50
18	100	27
20	100	44
21	100	53
5	32

(4) Ambozeptor-Freisetzung am Lungenfragment von Meerschweinchen

Einer Gruppe von männlichen Meerschweinchen des Hartley-Stamms (Körpergewicht 250 - 300 g) wurde intraperitoneal Anti-BPO-BGG-IgE-Serum verabreicht. Die Tiere wurden durch Köpfen geopfert, und die empfindlich gemachten Lungen wurden

^p 0 .9 ft 8 3 / G 6 0 5

zur Verwendung isoliert. 500 mg der Fragmente der sensitivierten Lungen wurden in 4,5 ml Tyrode-Lösung getaucht. Dann wurde die Eintauchlösung, 5 min bei 37 ⁰C vorinkubiert, zu 0,25 ml Testverbindung, gelöst oder suspendiert in Tyrode-Lösung, gegeben, und 3 min später BPO-BSA zur Endkonzentration von 10 g/ml. Nach 10 min Inkubation wurde die Menge des freigesetzten Histamins im Lebendversuch bestimmt.

Tabelle V

Testverbindung Konzentration (g/ml) Hemmung (%)

Verbindung 1	ίο"⁴	24,2
Verbindung 2	ίο"⁴	73,0
Glycyrrhizin	ίο"⁴	8,0
Prednisolon	ίο'⁴	4,0

(5) Einfluß auf Ratten-Adjuvans-Polyarthritis

Eine Gruppe von 8 bis 10 männlichen Ratten des Sprague-Dawley-Stamms (Körpergewicht 240-280 g) wurde verwendet. 0,1 ml vollständiges Freundsches Adjuvans (CFA, Mycobacterium butyricum,100 mg/10 cc) wurde intradermal in die rechte Hinterpfotensohle injiziert. Die Tiere erhielten oral die Testverbindung, 200 mg/kg täglich für 21 Tage nach der Injektion, und die jeweilige Schwellung der beidseitigen Hinterpfote wurde gemessen bei Ibuprofen, das oral zu 50mg/kg pro Tag verabreicht wurde, und Prednisolon, das in einer Dosis von 0,5 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde, und zwar als

'' ¹^ / Π B 0 5

Bezugsmittel,

Tabelle VI-I

Schwellung (%) der rechten Hinterpfote (CFA-

Behandlung)

Tag	Testverbindung	Kontrolle	Verbindung Nr. 1	Ibuprofen	Prednisolon
0	118,1± 4,3	118_fl± 5,0	118,6± 5,7	118,4± 6,0
1	98,7± 5,1	100,0± 5,3	98,1± 6,1	97,3± 6,5
4	279,4±13,5	255,4±13,8	204,7±ll,6**	232,7±17,8
7	242_rl±16,7	216_f3±12,8	181,7+14,8*	200,3±22,5
10	209,l±15,5	173,8± 7,1	160,5±12,2*	167,2±19,0
14	201,4±17,5	169,5+ 8,0	163,0±ll,l	175,0±18,6
17	206,8±18,7	166,0± 8,6	152,5±11,8*	174,2±18,6
21	210_r9±19,3	163,0±10_r 5*	138,5±12,6**	173,0±23,7

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Tabelle VI-II

Schwellung (%) der linken Hinterpfote (CFA-unbehandelt)

Tag	Kontrolle	Test verbinduncr	Ibuprofen	Prednisolon
0	-0,4±l_f7	Verbindung Nr. 1	-1,7±1,3	-I₁IiI₁O
1	-0,3±l,2	-1,3+1,8	-2,4±l,0	-l_r0±l,0
4	-2,3±1,8	-3,0+1,2	-2,3±1,5	-1,7±1,1
7	8,4±2_f0	-0,8+2,0	1,5±1,8*	5,7±1,9
10	7,8±3,0	4,5±3,3	7,4±1,8	4_r5±2,9
14	17,2±2,2	11,8±2,4	12,5±1,5	12,5±2,4
17	23,4±2,5	13,3±1,6	8,5±1,5**	9,8+1,4**
21	21,3±4,4	13,2±1,7**	8,S±2,0*	7,1±1,5*
	8,5±2_r0*

* und ** bedeuten erheblichen Unterschied zur Kontrolle,

* bei 5 %; ** bei 1 %.

(6) Emulgiertest und Bestimmung der Oberflächenspannung

N-Acyl-L-glutaminsäuresalz (Handelsbezeichnung Amisoft) ist ein gutes grenzflächenaktives Mittel, das im allgemeinen auf dem Parfümsektor oder heutzutage in der Industrie aufgrund seiner Sicherheit und biologischen Abbaubarkeit allgemein verwendet wird.

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- 25 - 281887?!

Da die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichsweise, ähnlich Amisoft, HS-11, eine Art Amisoft ist, das ein Gemisch aus 70 % N-Stearoyl-L-glutaminsäure-Mononatriumsalz und 30 % N-Palmitoyl-L-glutaminsäure-Mononatriumsalz ist, wurde dieses für die Tests verwendet. Die Grenzflächenaktivität und die Oberflächenspannung des HS-11 und der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemessen und jeweils bestimmt, und die Vergleichsergebnisse sind in Tabelle VII wiedergegeben.

1) Emulgiertest

10 ml einer 0,25%igen Lösung des Salzes einer jeden Verbindung wurde zu 10 ml Toluol gegeben. Emulgiert wurde im Testrohr unter 30maligem Umdrehen bei 40 ⁰C, worauf 15 min stehen gelassen wurde. Nach dem Stehen wurde das abgeschiedene Volumen der wässrigen Schicht gemessen.

2) Bestimmung der Oberflächenspannung

Die 0,25%ige Lösung des Salzes einer jeden Verbindung wurde nach der Ring-Methode bei 25 ⁰C bestimmt.

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Tabelle VIl

Testverbindung abgeschiedenes VoIu- Oberflächen-

men der wässrigen spannung y Schicht (ml) (dyn/cm)

Verbindung 2 (K-SaIz) 9,5 39,5

Verbindung 12 (K-SaIz) 7,3 44,5

Verbindung 15

(Mono-Na-Salz) 9,3 42,3

Verbindung 17

(Triäthanolamin-Salz) 9,5 42,3

Verbindung 4 2 (Na-SaIz) 9,5 38,8

Amisoft (HS-11) 9,3 44,7

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung·

Beispiel 1

Ein Gemisch von 12Og eis- und trans-4-Isohexyl-1-methyl-cyclohexancarbonyl-methylester (cis/trans-Isomerenverhältnis 7:3) wird mit 7 g Natriumhydroxid in 500 ml wässrigem Methanol bei 50 bis 55 ⁰C 3 h erwärmt. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mehrmals mit Äther unter Eiswasserzusatz extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Rohkristalle durch Filtrieren gesammelt, dann gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren dieser Kristalle aus Acetonitril ergibt 26 g trans-4-

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Isohexyl-i-methylcyclohexancarbonsäure in Form farbloser Prismen, Schmelzpunkt 51-53 ⁰C. Ferner wird nach dem Abdestillieren des Äthers die Ätherschicht zu einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxid und 700 ml Methanol gegeben, und dann wird das Gemisch 5 h rückflußgekocht. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Unter etwas Eiswasserzusatz wird d'er so erhaltene Rückstand mit Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Rohkristalle werden durch Filtrieren gesammelt, dann gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren dieser Kristalle aus Acetonitril ergab 70 g cis-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonsäure in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 92-94 ⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 30 g cis-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonsäure und 150 cm Benzol werden 30 g Phosphorpentachlorid gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 1 h rückflußgekocht. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und lieferte 33,5 g cis-4-Isohexyl-i-methylcyclohexancarbonylchlorid. Zu einer Lösung von 11 g Glycin und 100 ml destilliertem Wasser werden 11,7 g Natriumhydroxid und 21 cm Wasser unter Kühlung und Rühren gegeben, und dann läßt man das Gemisch und das vorgenannte Säurechlorid alternierend tropfen. Während des Tropfens wird der pH des Lösungsmittels innerhalb des Be-

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reichs von 9 - 12,5 gehalten. Nach dem Tropfen wird das Lösungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, dann wird mit Äther extrahiert. Der Äther wurde nach dem Waschen und Entwässern der Ätherschicht destilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und lieferte 37 g N-(cis-4-Isohexyl-i-methylcyclohexancarbonyl)-glycin in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 90-93 ⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 12,7 g trans-4-isohexyl-i-methylcyclohexancarbonsäure und 50 ml Benzol werden 11,6 g Phosphorpentachlorid gegeben, und das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 1 h rückflußgekocht. Nach Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und lieferte 13,2 g trans-4-Isohexyl-i-methylcyclohexancarbonylchlorid. Zu einer Lösung von 4,3 g Glycin und 30 ml destilliertem Wasser werden 4,5 g Natriumhydroxid und 10 ml Wasser unter Kühlung und Rühren gegeben, und dann läßt man das Gemisch und das erwähnte Säurechlorid abwechselnd zutropfen. Beim Zutropfen wird der pH des Lösungsmittels im Bereich von 9 - 12,5 gehalten. Nach dem Zutropfen wird das Lösungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, dann wird mit Äther ex-

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trahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen und entwässert, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert und lieferte 14,5 g N-(trans-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonyl)-glycin in Form farbloser Schuppen, Schmelzpunkt 108-111,5 ⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 6,3 g ^-Aminocapronsäure und 40 ml destilliertem Wasser werden 3,6 g Natriumhydroxid, in 8 ml Wasser gelöst, unter Kühlung und Rühren zugesetzt, und dann läßt man das Gemisch und 10,5 σ cis-4-Isohexyl-i-methylcyclohexancarbonylchlorid abwechselnd zutropfen. Während des Zutropfens wird der pH des Lösungsmittels im Bereich von 9 12,5 gehalten. Nach dem Zutropfen wird das Lösungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gehalten und dann 15 min auf 50 ⁰C erwärmt. Nach dem Ende der Reaktion wird der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, und dann wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Eisessigesterschicht wurde gewaschen und entwässert, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert· Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert und ergab 10,5 g N-(cis-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonyl) -ε-aminocapronsäure in Form farbloser Kristalle, Schmelzpunkt 72-74 ⁰C.

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- 20 -

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,6 σ L-Methionin, 5 g Natriumcarbonat und 40 ml Wasser werden 2,5 g Natriumhydroxid, gelöst in 8 ml Wasser, unter Kühlung und Rühren gegeben, und dann läßt man das Gemisch und 7,6 g trans-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonylchlorid abwechselnd zutropfen. Während des Zutropfens wird der pH des Lösungsmittel im Bereich von 9 bis 12,5 gehalten. Nach dem Zutropfen wird das Lösungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gehalten und dann 15 min auf 50 ⁰C erwärmt. Nach dem Ende der Reaktion wird der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, und dann wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen und entwässert, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und lieferte 8,8 g N-(trans-4-Isohexyl-1-methyleyelohexanearbony1)-L-methionin in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 102-104 ⁰C.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 4,1 g DL-Norleucin, 5 g Natriumcarbonat und 40 ml Wasser werden 2,5 g Natriumhydroxid, gelöst in 8 ml Wasser, unter Kühlung und Rühren gegeben, und dann läßt man das Gemisch und 7,6 g trans-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonylchlorid abwechselnd zutropfen. Während des Zutropfens wird der pH des Lösungsmittels im Bereich von 9 - 12,5 gehalten. Nach dem Zutropfen wird das Lö-

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sungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gehalten und dann 15 min auf 50 ⁰C erwärmt. Nach dem Ende der Reaktion wird der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, und dann wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen und entwässert, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und lieferte 9,4 g N-(trans-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonvl)-DL-norleucin in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 109 - 111 ⁰C.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 3,4 g' Sarcosin, 6 g Natriumcarbonat und 40 ml Wasser werden 3,2 g Natriumhydroxid, gelöst in 8 ml Wasser unter Kühlung und Rühren gegeben, und dann läßt man das Gemisch und 8,7 g trans-4-Isohexylcyclohexancarbonylchlorid abwechselnd zutropfen· Während des Zutropfens wird der pH des Lösungsmittels im Bereich von 9 bis 12,5 gehalten. Nach dem Zutropfen wird das Lösungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gehalten und dann 15 min auf 50 ⁰C erwärmt. Nach dem Ende der Reaktion wird der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, und dann wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen und entwässert, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äther/Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert und lieferte 9,5 g N-(trans-4-Isohexylcyclohexancarbonyl)-sarcosin in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 131-132 ⁰C.

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Beispiel 8

Zu einer Lösung von 20 σ Glycinäthylester, 15 g Triäthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran werden langsam 23,4 g cis-4-Isohexyl-i-methylcyclohexancarbonylchlorid bei Eistemperatur zugetropft. Nach dem Zutropfen wird das Lösungsmittel 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und lieferte einen Rückstand, dem etwas Eiswasser zugesetzt wurde. Die ausgefallenen Rohkristalle wurden filtriert und getrocknet. Umkristallisieren dieser Kristalle aus Acetonitril lieferte 30 g N-(cis-4-Isohexyl-imethylcyclohexancarbonyl)-glycinäthylester in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 86-89 ⁰C.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 4,6 g Glycin und 70 ml Wasser wurden 10 g cis-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonylchlorid unter Rühren zugesetzt, und dann wurden 13g Triethylamin bei Raumtemperatur zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch 1 h gerührt und dann 30 min bei 50 ⁰C reagieren gelassen. Nach dem Ende der Reaktion wurde der pH durch Zusatz verdünnter Salzsäure zum Reaktionsgemisch auf 2 eingestellt, und dann wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen und entwässert, und dann wurde der Äther abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und lieferte 11g N-(cis-4-Isohexyl-1-methylcyclohexancarbonyl) -glycin in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 90-93 ⁰C.

Claims

Dr. D.Thomsen & W. Weinkauff PATE NTANWALTS Bu RO Telefon (υ Hb) 53 («11 Te!ox 5 24 303 xperi d PATENTANWÄLTE München: Dr. rer. nat. D. Thomsen Frankfurt/M.: Dipl.-lng W. Weinkauff (Fuchshohi 71) Dresdner Bank AG. München. Konto 5 574 237 8000 München 2 Kaiser-Ludwig-Platz 6 28. April 19 78 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Tosu-shi, Saga-ken, Japan Neue Cyclohexancarbonsäure und deren Derivate Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

R¹ COR²

worin R¹ unter Wasserstoff oder Methyl, R unter Hydroxyl,

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Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Aminorest ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Wasser-

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stoff ist, R den Aminosäurerest bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH₃ COOH

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

worin R unter Wasserstoff oder Methyl, R unter Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dem Aminorest gewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Wasserstoff ist, R den Aminosäurerest bedeutet.

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