DE2816055A1

DE2816055A1 - Neuer excipient und diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2816055A1
Application number: DE19782816055
Authority: DE
Inventors: Tetuya Aoyagi; Kumihiko Takeo; Akimitsu Tamada
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1977-04-13
Filing date: 1978-04-13
Publication date: 1978-10-26
Also published as: FR2387040B1; IT1095577B; IT7822237A0; AU3279578A; DK159978A; PH14128A; IE46720B1; US4159345A; PH15398A; IE780729L; FR2387040A1; GB1603533A; NL7803869A; LU79423A1; AU508480B2

Description

-A-FMC CORPORATION, Philadelphia, Pennsylvania/USA

Neuer Excipient und diesen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Beschreibung

Die Erfindung betrifft einen Excipienten für die Verwendung bei der Herstellung von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Mikrokörnern und Körnern bzw. Granulaten.

Insbesondere ermöglicht sie, wenn der Excipient der Erfindung für die Herstellung von Tabletten verwendet wird, eine direkte Hochgeschwindigkeitskotppression und ergibt Tabletten, bei denen eine Ungleichmäßigkeit im Gewicht oder im Gehalt des Hauptbestandteils merklich reduziert ist und die eine erhöhte Zerteilungsgeschwindigkeit und verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit des Hauptbestandteils besitzen.

Wird der erfindungsgemäße Excipient für die Herstellung von Kapseln verwendet, so zeigt er Effekte hinsichtlich einer Verbesserung der Homogenität in einer einzukapselnden Pulvermischung, der Erhöhung der Mischgeschwindigkeit der Bestandteile, der Reduzierung von Ungleichmäßigkeiten des Füllgewichts der Pulvermischung in den erhaltenen Kapseln und der Erhöhung der Mengen der Pulvermischung bei Kapseln, der Verkürzung der Zerfallszeit der erhaltenen Kapseln und der Verhinderung einer Verlängerung der Zerfallszeit der erhaltenen Kapseln, wobei die Verlängerung im Verlauf der Zeit verursacht wird.

Wird der erfindungsgemäße Excipient bei der Herstellung von Pulvern verwendet, ergibt er Pulver, bei denen eine ungleichmäßige Verteilung des Hauptbestandteils merklich reduziert ist und die Fließfähigkeit einer Pulvermischung erhöht ist,und die ausgezeichnet für Verpackungsarbeitsgänge geeignet sind und Pharmazeutika ergeben, die leicht entnommen werden können.

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Wird der erfindungsgemäße Excipient zur Herstellung von Mikro-Jcörnern und Körnern verwendet, kann die erforderliche Menge eines Bindemittels bei der Stufe der feuchten Granulierung herabgesetzt und die Festigkeit der erhaltenen Partikel oder Körner selbst bei verminderter Menge des Bindemittels verbessert werden, während in wirksamer Weise ein Stauben der Mikrokörner oder Körner verhindert wird, und es können Teilchen und Körner mit ausgezeichneten Zerfallseigenschaften in hoher Ausbeute erhalten werden. _;

Weiterhin betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für Tabletten, Kapseln, Pulver, Mikrokörner oder Körner, die einen Excipienten mit neuen Pulvermerkmalen als Bindemittel oder Zerfallsmittel und einen pharmazeutischen Hauptbestandteil sowie andere pharmazeutische Additive enthält.

Herkömmliche feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen (i) einen Hauptbestandteil (pharmazeutisch wirksamer Bestandteil), (ii) einen Excipienten, (iii) ein Bindemittel, (iv) ein Zerfallsmittel und (v) andere Additive.

Als Excipient wurden verschiedene Substanzen, wie Lactose, Stärken, Calciumphosphat und Glucose, verwendet. Als Bindemittel wurden Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), mikrokristalline Cellulose und dergleichen, verwendet. Als Zerfallsmittel wurden Stärken, Calciumcarboxymethylcellulose (CMC-Ca), Ionenaustauscherharze und dergleichen verwendet. Diese Substanzen besitzen Vorteile und Nachteile hinsichtlich ihrer Eigenschaften, und daher kann keine derselben als vielseitiges Additiv verwendet werden, das gleichzeitig als Excipient, als Bindemittel und als Zerfallsmittel wirksam ist.

Beispielsweise besitzt Lactose, ein typisches Beispiel für einen Excipienten, der für das direkte Verpressen geeignet ist, eine hohe scheinbare Dichte, die ähnlich derjenigen des Hauptbestandteils ist, und weist eine sehr gute Fließfähigkeit

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auf, wenn sie kristallin ist. Jedoch ist Lactose hinsichtlich der Formbarkeit oder Kompressibilität sehr schlecht, und unter Verwendung von Lactose als Excipient hergestellte Tabletten können praktisch nicht verwendet werden. Auch Stärke ist hinsichtlich der Formbarkeit oder Kompressi?jilität schlecht, wenn sie allein verwendet wird. Sowohl MC als auch HPC sowie PVP, die als Bindemittel verwendet wurden, zeigen eine ausreichende Wirkung als Excipient bei der direkten Kompression, wenn sie in einer großen Menge verv/endet werden, und besitzen eine ausreichende Formbarkeit oder Kompressibilität. Jedes dieser Bindemittel besitzt jedoch eine geringe Fließfähigkeit und quillt bei der Absorption von Wasser in hohem Ausmaß derart, daß bei Tabletten, die unter Verwendung von MC, HPC oder PVP gebildet bzw. geformt werden, die Stabilität im Verlauf der Zeit abnimmt. Wird die Formbarkeit derart erhöht, daß die Festigkeit der Tabletten verbessert wird, so wird unvermeidlich die Zerfallszeit verlängert. Ein herkömmliches Zerfallsmittel, wie CMC-Ca oder ein Ionenaustauscherharz, besitzt eine schlechte Formbarkeit oder Kompressibilität. Im allgemeinen besitzt ein lonenaustauscherharz per se eine gute Fließfähigkeit, jedoch sind seine Fließeigenschaften nicht ausreichend für eine Verbesserung der Fließfähigkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine große Menge eines Hauptbestandteils und anderer Additive enthält. Feinzerteiltes Siliciumdioxyd ist hinsichtlich der Verbesserung der Fließfähigkeit wirksam, wird jedoch dieses Fließmodifizierung smittel in großer Menge eingearbeitet, so werden rasch derart unerwünschte Erscheinungen, wie das Auftreten eines Verschließens und Steckenbleibens oder Verklebens während der Tablettierungsstufe verursacht, und der Raumbedarf einer Pulvermischung wird in unerwünschter Weise erhöht. Ein anorganischer Excipient, wie Calciumphosphat, besitzt eine gute Fließfähigkeit und eine hohe scheinbare Dichte, jedoch wird rasch ein Verschließen verursacht, wenn mit hoher Geschwindigkeit ein direktes Kompressionsverfahren durchgeführt wird. Weiterhin werden, da der Excipient aus einer anorganischen Substanz besteht, schnell Hauptteile einer Tabletten-

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preßmaschine, wie ein Prägestempel und ein Stanzstempel, rasch verschlissen. Demgemäß ist auf Grund von praktischen Erwägungen die Verwendung eines derartigen anorganischen Excipienten nicht bevorzugt.

In letzter Zeit wurde eine Hochgeschwindigkeitsmaschine für die direkte Kompression zur Erhöhung der Produktivität entwickelt, jedoch können die ausgezeichneten Kapazitäten dieser neu entwickelten Hochgeschwindigkeitsmaschine für die direkte Kompression nicht ausreichend zutage treten auf Grund derartiger Mangel herkömmlicher Excipienten, wie (i) einer geringen Fließfähigkeit, (ii) eines hohen Raumbedarfs, (iii) einer unzureichenden Festigkeit, wenn die Kompressionszeit kurz ist, und (iv) einer Bildung von großen Staubmengen.

In jüngster Zeit wurden die Effektivität und Betriebssicherheit von Arzneimitteln sehr streng bewertet und untersucht, und es wurden intensive Anstrengungen unternommen, um (i) Ungleichmäßigkeiten im Tablettengewicht zu reduzieren und (ii) Ungleichmäßigkeiten des Gehalt des Hauptbestandteils in Tabletten zu beseitigen. Diese Ziele können erreicht werden, wenn man einen Excipienten auffindet mit einer hohen scheinbaren Dichte und einer ausgezeichnten Fließfähigkeit und ein derartiger Excipient in einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (auf den häufig als "Hauptbestandteil" Bezug genommen wird) eingearbeitet wird. Jedoch konnte bisher ein Excipient, der für eine direkte Kompression geeignet ist und diesen Anforderungen zufriedenstellend entspricht, nicht aufgefunden werden.

Unter einem derartigen Hintergrund war man gemäß dem Stand der Technik sehr bestrebt, einen neuen Excipienten mit einer hohen Formbarkeit oder Kompressibilität, einem niedrigen Raumbedarf (hohe scheinbare Dichte) und einer guten Fließfähigkeit zu entwickeln, der in der Lage ist, die Zerfallsgeschwindigkeit zu erhöhen und die Auflösung des Hauptbestand-

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teils zu beschleunigen, der verwendbar ist bei der Naßmethode wie bei der Trockenmethode bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten und der gut ausgewogene allgemeine Eigenschaften besitzt.

Erfindungsgemäß wird ein Excipient geschaffen, der im wesentlichen besteht aus mikrokristalliner Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 375, erhalten durch saure Hydrolyse oder alkalischen oxydativen Abbau einer Cellulose-Substanz, ausgewählt unter Linters, Pulpen und regenerierten Fasern, wobei die mikrokristalline Cellulose ein weißes Cellulosepulver mit einem scheinbaren spezifischen Volumen von 1,6 bis 3,1 cm /g, einem Schüttwinkel von 35 bis 42 , einem Rückstand in einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 2 bis 80 Gewichts-% und einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von zumindest 1,4 cm /g ist.

Dieses weiße Cellulosepulver wird beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Gefeinte Linters werden bei 125 C 150 Minuten in einer 0,7%-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert, und der Hydrolyserückstand wird neutralisiert, gewaschen und filtriert, um einen feuchten"Filterkuchen zu erhalten. Der Kuchen wird in einem Kneter ausreichend pulverisiert, und zu dem pulverisierten Kuchen wird Äthanol in einem Volumen zugegeben, das größer ist als das Volumen des pulverisierten Kuchens. Die Mischung wird zusammengepreßt und filtriert, und der Rückstand wird an der Luft getrocknet. Die erhaltene Cellulosepulvermasse wird fein mit Hilfe einer Hammermühle pulverisiert und durch ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) gegeben, um ein Cellulosepulver mit einem Polymerisationsgrad von 180, einem scheinbaren spezifischen Volumen von 2,0 cm /g, einem Schüttwinkel von 40 , einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 12 Gewichts-% und einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von 1,6 cm /g zu erhalten.

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Natürlich ist festzustellen, daß das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen mikrokristallinen Cellulosepulvers nicht auf das vorstehend beschriebene Verfahren beschränkt ist, und das erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulosepulver ist nicht auf Produkte beschränkt, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Damit ein Excipient eine Formbarkeit besitzt, die ausreicht für die Formung von Tabletten gemäß der direkten Kompressionsmethode, ist es wichtig, daß der Excipient'einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad (auf den nachfolgend als "DP" Bezug genommen wird) im Bereich von 60 bis 3 75 besitzt. Ist der DP niedriger als 60, so ist die Formbarkeit unzureichend, und man erhält eine Pulvermischung, bei der bei der direkten Kompression leicht ein Verschließen auftritt. Demgemäß ist die Verwendung eines Excipienten mit einem derart niedrigen DP-Wert aus praktischer Sicht nicht bevorzugt. Ist der DP höher als 375, so treten bei dem Excipienten faserartige Eigenschaften auf, und die Erfordernisse hinsichtlich der Fließfähigkeit und der Schüttdichte (scheinbares spezifisches Volumen) sind, wie nachstehend im einzelnen beschrieben wird, nicht zufriedenstellend.

Der Excipient sollte ein scheinbares spezifisches Volumen von 1,6 bis 3,1 cm /g, bestimmt gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren, aufweisen. Ist das scheinbare spezifische Volumen höher als 3,1 cm /g, so ist der Raumbedarf der erhaltenen Pulvermischung groß, und sie ist nicht für eine direkte Hochgeschwindigkeitskompression geeignet. Ist das scheinbare spezifische Volumen geringer als 1,6 cm /g, so ist die spezifische Dichte ähnlich derjenigen des Hauptbestandteils, jedoch ist die erhaltene Pulvermischung zu kompakt, und das Ausmaß der plastischen Deformation bei der Stufe der Kompressionsverformung ist zu gering. Weiterhin werden in diesem Fall Verwickelungen der Körner reduziert, und die erhaltene Pulvermischung wird hinsichtlich der Formbarkeit mit zunehmender Neigung, ein Verschließen zu verursachen, schlecht.

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Der Excipient sollte auch einen Schüttwinkel von 35 bis 42°, gemessen nach der konischen Ablagerungsmethode, aufweisen. Der Schüttwinkel ist einer der Faktoren, die die Fließeigenschaften des Pulvers bestimmen. Im Fall einer mikrokristallinen Cellulose mit einem Schüttwinkel von weniger als 35 ist in der Tat die Fliebfähigkeit der erhaltenen Pulvermischung merklich verbessert, und die Pulvermischung fließt glatt aus einem Trichter, jedoch wird infolge der zu hohen Fließfähigkeit der mikrokristallinen Cellulose eine Trennung und/oder Absonderung der Bestandteile in dem Trichter verursacht, und es kann kein nennenswerter Effekt hinsichtlich der Reduzierung einer Ungleichmäßigkeit des Gehalts des Hauptbestandteils erreicht werden. Überschreitet der Schüttwinkel 42 , so wird die Fließfähigkeit unzureichend, und es wird eine Verbrückung in der Pulvermischung in dem Trichter bzw. Vorratsgefäß herbeigeführt, und daher wird das Ausfließen der Pulvermischung aus dem Trichter inhibiert, wobei Gewichtsänderungen in den Tabletten deutlich wahrnehmbar werden und eine direkte Hochgeschwindigkeitskompression unmöglich ist.

Die Teilchengröße der mikrokristallinen Cellulose sollte derart sein, daß der Gehalt eines Rückstands in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) 2 bis 80 Gewichts-%, bestimmt gemäß der Sieb-Analyse-Methode, beträgt, Wird eine mikrokristalline Cellulose mit einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von weniger als 2 Gewichts-% als Excipient verwendet, so ist die Fließfähigkeit der erhaltenen Pulvermischung schlecht, und das Erfordernis eines Schüttwinkels von zumindest 42 ist in dieser mikrokristallinen Cellulose nicht erfüllt. Weiterhin tritt eine deutliche Staubbildung während der Tablettierungsstufe auf. Überschreitet der Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) 80 Gewichts-%, so sind die Teilchen grob, und die Fließfähigkeit ist erhöht, jedoch ist die Eignung für eine Kompressionsverformung herabgesetzt.

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Ist das scheinbare spezifische Volumen bei der Entnahme niedriger als 1,40 cm /g, so ist die Formbarkeit der erhaltenen Pulvermischung unzureichend. Die obere Grenze für die scheinbare Dichte bei der Entnahme wird natürlich von der oberen Grenze des scheinbaren spezifischen Volumens von 3,1 cm /g bestimmt. Ist die scheinbare Dichte bei der Entnahme nicht höher als dieser Wert, so treten keine speziellen Störungen oder Nachteile auf.

Eine Kapsel ist ebenso wie eine Tablette eine- der typischen pharmazeutischen Herstellungsformen. Auch auf dem Gebiet der Herstellung von Kapseln wurde eine Maschine mit einer hohen Einkapselungsgeschwindigkeit zur Verbesserung der Produktivität entwickelt. Da es jedoch kein ausgezeichnetes Einkapselung saddi ti ν , das mit der Kapazität der Maschine veträglich ist, gibt, kann die Kapazität dieser Maschine nicht ausreichend ausgenützt werden. Dies ist hauptsächlich auf die unzureichende Fließfähigkeit einer einzukapselnden Pulvermischung zurückzuführen.

Große Kapseln ergeben ein unangenehmes Gefühl bei der oralen Verabreichung, wobei kleinere Kapseln bevorzugt sind, und eine Verminderung der Kapselgröße ist auch bei den Herstellern und Händlern erwünscht, da die Verminderung der Kapselgröße zu einer Produktivitätserhöhung,einer Rationalisierung der Verpackungskosten und einer Herabsetzung der Transportkosten führt. Tatsächlich beinhaltet die Reduktion der Kapselgröße jedoch verschiedene Schwierigkeiten, die derartige Eigenschaften von einzukapselnden Pulvermischungen betreffen, wie (i) den Raumbedarf (scheinbares spezifisches Volumen), (ii) die Fließfähigkeit, (iii) die Teilchengröße, (iv) die Oberflächeneigenschaften und (v) die Kompressibilität.

Bei Einkapselungsmaschinen sowie bei anderen Arzneimittel-Herstellungs-Maschinen, die Pulver behandeln, wird die Menge des einzukapselnden Pulvers eher durch das Volumen als durch das Gewicht ausgedrückt. 'Demgemäß erhöht sich, wenn der Raumbedarf eines Pulvers gering ist, ein Einheitsgewicht eines

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einzukapselnden Pulvers, und die Größe der Kapseln kann herabgesetzt werden. Die Einkapselungsmaschine umfaßt verschiedene Typen, beispielsweise einen Stoßbohrer-Typ, einen Scheiben-Typ und einen Kompressions-Typ. Die Fließfähigkeit des Pulvers ist hinsichtlich des Typs der Einkeρselungsmaschine von großer Bedeutung. Beispielsweise sollte bei einer Maschine vom Stoßbohrer-Typ ein Pulver glatt mit der Bewegung des Stoßbohrers in Kapseln einzufüllen sein, und bei einer Maschine vom Scheiben-Typ sollte das Pulver durch freies Fließen auf Grund seines Eigengewichts glatt in Kapseln einfüllbar sein. Weiterhin sollte bei einer Maschine vom Kompressions-Typ das Pulver glatt und vollständig in Hohlräume einfüllbar sein, die durch Stanzen mit Düsen gebildet werden. Wie aus der vorstehenden Erläuterung ersichtlich ist, ist die Fließfähigkeit des Pulvers bei jeder Einkapselungsmethode von großer Bedeutung. Auch die Teilchengröße des Pulvers ist wichtig. Bei einer Maschine vom Stoßbohrer-Typ verkratzen zu feine Pulver die Schraube, und die Fließfähigkeit wird herabgesetzt. Weiterhin gelangen bei einer Maschine vom Kompressions-Typ zu feine Pulver aus dem Zwischenraum zwischen einer Düse und einer Welle heraus und haften an diesen, und daher wird durch die vertikale Bewegung der Welle Reibungswärme gebildet, und es ist unmöglich, das Verfahren während längerer Zeit fortzusetzen. Zu grobe Teilchen fallen während des Fül!Verfahrens bei einer Maschine vom Kompressions-Typ aus einer Düse herab, was zu einer Ungleichmäßigkeit des Füllgewichts führt. Die Kompressibilität eines Pulvers ist insbesondere bei einer Maschine vom Kompressions-Typ wichtig, und ist die Kompressibilität unzureichend, so ist das Füllgewicht bei den erhaltenen Kapseln ungleichmäßig.

Zusätzlich zu den vorstehenden, mit den Herstellungsvorrichtungen verbundenen Problemen besteht ein weiteres Problem, das vom pharmazeutischen Gesichtspunkt her wichtig ist. Insbesondere bei der Herstellung einer einzukapselnden Pulvermischung ist es erforderlich, die jeweiligen Bestandteile so homogen als möglich zu mischen. Selbst wenn das gleiche

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Gewicht einer Pulvermischung in die jeweiligen Kapseln eingefüllt wird, wird die Gleichmäßigkeit des Füllgewichts bedeutungslos, wenn der Gehalt des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils (Hauptbestandteil) nicht in der Pulvermischung gleichmäßig verteilt ist. Demgemäß ist es von sehr großer Bedeutung, die Geschwindigkeit des Mischens zu erhöhen und bei der erhaltenen Pulvermischung eine Homogenität zu erzielen.

Kapseln zerfallen so, wie sie hergestellt sind, innerhalb einer kurzen Zeit und sind hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit ausgezeichnet. Läßt man sie jedoch während längerer Zeit liegen, so dringt durch die Gelatinewände Feuchtigkeit in die Kapseln ein, und das eingefüllte Pulver absorbiert Wasser oder wird in einen Kuchen übergeführt oder verfestigt, und als ein Ergebnis hiervon verlängert sich die Zerfallszeit. Dieser Unterschied in der Zerfallszeit zwischen Kapseln, die eben erst hergestellt wurden, und Kapseln, die während längerer Zeit aufbewahrt wurden, führt zu einem Unterschied in der Verwendbarkeit der Kapseln als medizinische Produkte und sollte daher ausgeschaltet werden.

Im folgenden werden die Einflüsse der Pulvereigenschaften der mikrokristallinen Cellulose als Excipient bei Kapseln beschrieben.

Ist das scheinbare spezifische Volumen des Pulvers höher als 3,1 cm /g, so nimmt die Fließfähigkeit ab, und der Raumbedarf wird erhöht, und es ist unmöglich, das einzukapselnde Einheitsgewicht zu erhöhen. Ist das scheinbare spezifische Volumen geringer als 1,6 cm /g, so ist es möglich, das Füllgewicht zu erhöhen und die Fließfähigkeit zu verbessern, jedoch geht die Kompressibilität im wesentlichen bei der erhaltenen Pulvermischung verloren. Demgemäß ist es zur Erzielung einer hohen Fließfähigkeit und hohen Kompressibilität und zur Erhöhung des Füllgewichts notwendig, daß das scheinbare spezifische Volumen des Pulvers im Bereich von 1,6 bis 3,1 cm /g liegt.

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Ist der Schüttwinkel des Pulvers höher als 42 , so nimmt die Fließfähigkeit der einzukapselnden Pulvermischung ab, und die Ungleichmäßigkeit des Füllgewichts wird merklich wahrnehmbar. Weiterhin nimmt die Leichtigkeit des Einfüllens der Pulvermischung ab, und es ist unmöglich, das einzukapselnde Einheit sgewicht zu erhöhen.

Die Teilchengröße des Pulvers sollte derart sein, daß der Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) 2 bis 80 Gewichts-% beträgt. Überschreitet der Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) 80 Gewichts-%, so wird bei einer Einkapselungsmaschxne von Kompressions-Typ keine gute Kompressibilität er-reicht, und es tritt ein deutliches Auslaufen des Pulvers aus der Düse auf, wodurch die Ungleichmäßigkeit des Füllgewichts zunimmt. Bei einer Einkapselungsmaschxne vom Scheiben-Typ wird beim Schütteln der Pulvermischung mit einem Vibrator eine Trennung des Excipientenpulvers vom Hauptbestandteil verursacht. Ist der Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) niedriger als 2 Gewichts-%, so werden Störungen verursacht, die auf eine zu feine Teilchengröße zurückzuführen sind. Beispielsweise wird bei einer Einkapselungsmaschine vom Scheiben-Typ Pulver in den Zwischenraum zwischen der Kapsel und der Scheibe gefüllt, und eine glatte Entnahme der Kapseln wird unmöglich. Bei einer Einkapselungsmaschxne vom Kompressions-Typ wird das Pulver in den Zwischenraum zwischen der Welle und der Düse gefüllt, und eine glatte vertikale Bewegung der Welle wird unmöglich, und es tritt eine deutliche Ungleichmäßigkeit des Füllgewichts auf.

Die für die Einkapselung gemäß einer Maschxre vom Kompressions-Typ erforderliche gute Kompressibilität wird nicht erreicht, wenn das scheinbare spezifische Volumen bei der Entnahme geringer als 1,4 cm /g ist, und in diesem Fall ist es erforderlich, den Kompressionsdruck zu erhöhen, und die Zerfallszeit der erhaltenen Kapseln wird zu lang. Vom Gesichtspunkt der leichten Abfüllbarkeit her besteht keine obere Grenze für das

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scheinbare spezifische Volumen bei der Entnahme, und wenn andere Pulvermerkmale innerhalb optimaler Bereiche ausgewählt werden, wird natürlich die obere Grenze des scheinbaren spezifischen Volumens bei der Entnahme bestimmt. Im allgemeinen beträgt die obere Grenze des scheinbaren spezifischen Volumens bei der Entnahme ca. 2,6 cm /g.

Wird der erfindungsgemäße Excipient bei Pulvern angewandt, dann kann das Verpackungsverfahren erleichtert werden, da der Excipient der Pulvermischung eine gute Fließfähigkeit und einen guten Raumbedarf verleiht. Weiterhin zeigt bei der Pulverherstellungsstufe der erfindungsgemäße Excipient eine gute Verträglichkeit mit dem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (Hauptbestandteil) und anderen Excipienten und Additiven, und der Hauptbestandteil kann gleichmäßig in der Pulvermischung durch kurzzeitiges Mischen verteilt werden. Überdies wird, selbst wenn die PulVermischung einem Lagerungstest während langer Zeit unterzogen wird, keine Agglomeration oder Kuchenbildung verursacht, sondern es wird ein trockener und loser bzw. unzusammenhängender Zustand bei der Pulvermischung aufrechterhalten. Diese durch Anwendung des erfindungsgemäßen Excipienten erzielten Vorteile bei Pulvern sind insbesondere augenfällig, wenn eine mikrokristalline Cellulose mit einem scheinbaren spezifischen Volumen von 1,6 bis 3,1 cm /g,einem Schüttwinkel von 35 bis 42°, vorzugsweise 38 bis 41°, und einem Rückstand in einem Sieb mit einer durchschnittlichen Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 2 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 5 bis 40 Gewichts-%, als Excipient verwendet wird.

Ein anderes herausragendes Merkmal des erfindungsgemäßen Excipienten beruht darauf, daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Excipienten für ein Feuchtgranulationsverfahren (die Endprodukte sind nämlich gemäß dem Kompressionsverfahren mit feuchter Granulation Mikrokörner, Körner und mit Körnern gefüllte Kapseln) die Granulation mit einer herabgesetzten Bindemittelmenge möglich ist, die Festigkeit der Körner unter einer Verhinderung des Staubens erhöht wird und die nachteilige Wirkung herkömmlicher Cellulose-Excipienten, nämlich

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die schlechten Zerfallseigenschaften, überwunden werden können und die Zerfallseigenschaften der Tabletten und Körner in hohem Ausmaß verbessert werden können. Diese Effekte treten augenfällig zutage, wenn der durchschnittliche Polymerisationsgrad der mikrokristallinen Cellulose sich auf 60 bis 375, insbesondere 70 bis 180, beläuft und der Rückstand in einem Sieb mit einer durchschnittlichen Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) 2 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gewichts-%, beträgt. Das scheinbare spezifische Volumen besitzt einen Einfluß auf die Menge des zur Granulierung erforderlichen Bindemittels. Ist das scheinbare spezifische Volumen der mikrokristallinen Cellulose gering, so ist die Granulierung mit einer geringen Bindemittelmenge möglich, um jedoch eine gute Festigkeit und gute Zerfallseigenschaften bei den Körnern zu erhalten, ist es bevorzugt, daß das scheinbare spezifische Volumen der mikrokristallinen Cellulose 1,6 bis 3,1 cm /g, insbesondere 1,9 bis 2,8 cm /g, beträgt.

Werden Tabletten nach der direkten Kompressionsmethode hergestellt, umfaßt eine zu tablettierende pharmazeutische Zusammensetzung einen Hauptbestandteil, einen Excipienten, ein Bindemittel und ein Zerfallsmittel, und wechselseitige Beziehungen unter diesen Bestandteilen können nicht vernachlässigt werden. Ist beispielsweise die Fließfähigkeit des Hauptbestandteils außerordentlich mangelhaft, so überschreitet die Konzentration des Hauptbestandteils ein bestimmtes Niveau, die Fließfähigkeit der Pulvermischung wird drastisch vermindert und eine direkte Kompression wird schwierig oder das Gewicht oder der Gehalt des Hauptbestandteils wird in den erhaltenen Tabletten außerordentlich ungleichmäßig. Wenn der Schüttwinkel, der einen für die Bewertung der Fließfähigkeit des Pulvers verwendbaren Faktor darstellt, größer als 50 im Hinblick auf den verwendeten Hauptbestandteil ist, wenn der Hauptbestandteil-Gehalt 65 Gewichts-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, überschreitet, so überschreitet der Schüttwinkel der pharmazeutischen Zusammensetzung 4 7 selbst unter Verwendung von mikrokristalliner Cellulose (Excipient) der Erfindung, wenn der Excipienten-Gehalt niedriger als 15 Gewichts-%, bezogen auf die

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Zusammensetzung, beträgt, und es ist unmöglich, glatt die Pulvermischung unter Verwendung eines Ofens, einer Beschikkungs-Schüttelrinne oder dergleichen zuzuführen, was zu einer Zunahme der Ungleichmäßigkeit des Tablettengewichts oder des Gehalts des Hauptbestandteils führt. Ist der Gehalt des obigen Hauptbestandteils niedriger als 65 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, so sind gute Ergebnisse erzielbar, wenn die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 15 Gewichts-% oder weniger, bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet wird. Jedoch wird in diesem Fall, wenn der Gehalt der mikrokristallinen Cellulose der Erfindung niedriger als 10 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, ist, die praktische Festigkeit bzw. Stärke der erhaltenen Tabletten nicht erhöht, und die Zerfallszeit der Tabletten ist lang. Es wurde somit gefunden, daß die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose in einer Menge von weniger als 10 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet werden sollte. Andererseits kann, wenn ein Hauptbestandteil mit einem Schüttwinkel von weniger als 50° und einer relativ guten Fließfähigkeit verwendet wird, selbst wenn der Hauptbestandteilgehalt 80 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, überschreitet, natürlich in der Pulvermischung in einem Trichter bzw. Vorratsgefäß eine gute Fließfähigkeit aufrechterhalten werden. Jedoch is.t es auch in diesem Fall notwendig, daß die mikrokristalline Cellulose in einer Menge von zumindest 10 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet werden sollte.

Bei der Herstellung von Kapseln und Pulvern, bei der ein Pulver direkt einem Formungsverfahren, wie es bei der direkten Kompressionsmethode der Fall ist, unterzogen wird, sollten die Gesichtspunkte der Fließfähigkeit in dem Trichter bzw. Vorratsgefäß und der Gleichmäßigkeit des Füllgewichts oder Verpackungsgewichts den vorstehend im Hinblick auf das Ta-. blettenkompressionsverfahren beschriebenen Bedingungen in analoger Weise erfüllt werden. Wird nämlich ein Hauptbestandteil mit einem Schüttwinkel von größer als 50 in einer Menge von mehr als 65 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung,

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zur Erzielung einer guten Fließfähigkeit in der Pulvermischung verwendet, so ist es erforderlich, daß die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose in einer Menge von zumindest 15 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet wird. Ist der Gehalt des obigen Bestandteils niedriger als 6 5 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, oder ist der Schüttwinkel des Hauptbestandteils kleiner als 50 , wenn die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 10 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet wird, so können eine gute Fließfähigkeit, gute:Fülleigenschaften und eine gute Kompressionsverformbarkeit aufrechterhalten werden.

Unter Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erhaltene Tabletten und Kapseln sind durch eine kurze Zerfallszeit, eine Lagerungsstabilität und eine hohe Geschwindigkeit der Auflösung des Hauptbestandteils gekennzeichnet.

Im folgenden werden die Effekte beschrieben, die erhalten werden, wenn man die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Herstellung von Körnern, feinen Teilchen und Tabletten mit Hilfe der Feuchtgranulatxonsstufe anwendet.

Zunächst kann der Vorteil erwähnt werden, daß die erhaltenen Körner oder Tabletten sehr rasch zerfallen. Zusätzlich kann die Eignung für eine Extrusxonsgranulxerung merklich verbessert werden, und die Stärke bzw. Festigkeit der erhaltenen Körner und Tabletten wird erhöht, und ein Stauben kann reduziert werden. Bei herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Körnern und Mikrokörnern ist es zur Reduzierung der Staubbildung und zur Erzielung von Produkten mit ausgezeichneter Festigkeit erforderlich, die Menge des eingearbeiteten Bindemittels zu erhöhen, was jedoch zu dem Nachteil einer langen Zerfallszeit führt. Im Hinblick auf diese Tatsache ist leicht verständlich, daß die Erfindung gegenüber herkömmlichen Techniken außerordentlich fortschrittlich ist.

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Die vorgenannten Effekte, die durch die erfindungsgeraäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Herstellung von Körnern, Mikrokörnern und Tabletten gemäß dem Feucht- bzw. Naßverfahren erzielt werden, werden in vorteilhafter Weise erreicht, wenn die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 1 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 2 bis 40 Gewichts-%, bezogen auf die Zusammensetzung, eingearbeitet wird.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in medizinische Produkte gemäß irgendeinem der herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von festen Arzneimitteln übergeführt werden. Insbesondere wird die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose in zumindest einen Hauptbestandteil eingebracht, weitere Additive werden den Erfordernissen entsprechend zugegeben, und die erhaltene Zusammensetzung wird in Tabletten, Pillen und Granulate bzw. Körner gemäß einer bekannten Naßoder Trockenmethode geformt. Z.B. kann, wenn Tabletten gemäß dem Kompressionsverfahren mit nasser Granulation hergestellt werden, die mikrokristalline Cellulose danach eingearbeitet werden. Weiterhin können Kapseln und Pulver aus der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Es können auch film- oder zuckerüberzogene Tabletten fakultativ durch Überziehen von Tabletten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Film oder mit Zucker hergestellt werden. Es ist auch möglich, Tabletten zu pulverisieren, nachdem sie erfindungsgemäß hergestellt worden sind, das erhaltene Pulver mit einem anderen Hauptbestandteil, Excipienten, Zerfallsmittel, Farbstoff, Gleitmittel und ähnlichen Additiven zu mischen und die Mischung wiederum zu Tabletten zu formen. Schließlich kann auch ein Sirup hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einem geeigneten Dispersionsmedium dispergiert und suspendiert.

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Die vorliegend genannten Pulvereigenschaften sind diejenigen, die gemäß den folgenden Methoden bestimmt werden.

Sieben:

Man siebt eine 50 g-Probe und klassifiziert 20 Minuten unter Verwendung eines JIS-Standard-Siebs, das mit einer Sieb- und Schüttelmaschine vom Typ einer geringen Entnahme,hergestellt von Yanagimoto Seisakusho, Japan, verbunden ist, und bestimmt gemäß dieser Methode die Teilchengrößenverteilung und die durchschnittliche Teilchengröße der Probe.

Scheinbares spezifisches Volumen;

Ein Wert, der unter- Verwendung eines Pulver-Testers, Modell PT-D, hergestellt von der Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho, Japan, bestimmt wird.

Scheinbares spezifisches Volumen bei der Entnahme:

Ein Wert, der erhalten wird, wenn man 50 g einer Pulverprobe einem Entnahmeverdichter KYT-1000, hergestellt von der Seishin Kigyo K.K., zuführt und das zugeführte Pulver entnimmt, bis der Gleichgewichtszustand erreicht ist.

Polymerisationsqrad:

Ein Wert, bestimmt gemäß der von JIS spezifizierten Cuprammonium-Lösungs-Viskositäts-Meßmethode.

Schüttwinkel:

Wert, bestimmt gemäß der konischen Ablagerungsmethode unter Verwendung eines Pulver-Testers, Modell PT-D, hergestellt von der Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Man zerteilte fein 1 kg im Handel erhältliche, sich auflösende Pulpe und hydrolysierte in einer 10%-igen wäßrigen Chlorwasserstoff säurelo sung 20 Minuten bei 105 -C. Der säureunlösliche Rückstand wurde durch Filtrieren gewonnen, gewaschen und an der Luft getrocknet und mit einer gewöhnlichen Hammermühle pulverisiert. Das pulverisierte Produkt wurde durch ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,297 mm (50 mesh) gegeben, um grobe Teilchen zu entfernen und 600 g.mikrokristalline Cellulose (A) mit einer durchschnittlichen'Teilchengröße von 35 μ, einem Weißgrad von 90, einem DP von 180, einem scheinbaren spezifischen Volumen von 2,78 cm /g, einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von 1,90 cm /g, einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 22 Gewichts-% und einem Schüttwinkel von 41 zu erhalten.

Man zerteilte fein 1 kg einer im Handel erhältlichen, sich auflösenden Pulpe und hydrolysierte in einer 1%-igen wäßrigen Schwefelsäurelösung bei 115 C unter Druck während 35 Minuten und entfernte den säureunlöslichen Rückstand durch Filtrieren, wusch, trocknete an der Luft und pulverisierte in einer Hammermühle. Die groben Teilchen wurden durch Hindurchleiten des pulverisierten Produkts durch ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,297 mm (50 mesh) entfernt, um 700 g mikrokristalline Cellulose (B), eine Vergleichsprobe, mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 35 μ, einem Weißgrad von 90, einem DP von 390, einem scheinbaren spezi-

fischen Volumen von 3,33 cm /g, einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von 2,41 cm /g, einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 25 Gewichts-% und einem Schüttwinkel von 47° zu erhalten.

1 kg im Handel erhältliche Kraft-Pulpe wurde fein zerteilt und in einer 1%-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung bei 120 C unter Druck während 30 Minuten hydrolysiert und der säu-

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reunlösliche Rückstand durch Filtrieren gewonnen, gewaschen, an der Luft getrocknet und mit einer Hammermühle pulverisiert. Die groben Teilchen wurden durch Hindurchgeben des pulverisierten Produkts durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh) entfernt, um 750 g mikrokristalline Cellulose (C) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 32 μ, einem Weißgrad von 92, einem DP von 130, einem scheinbaren spezifischen Volumen von 1,96 cm /g, einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von 1,58 cm /g, einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 17 Gewichts-% und einem Schüttwinkel von 35 zu erhalten.

Man zerteilte fein 1 kg Rayongarnabfälle und hydrolysierte während 120 Minuten bei 105 C in einer 1%-igen wäßrigen Schv/ef el säurelösung und erhielt ein Produkt (D) in der gleichen Weise, wie im Hinblick auf Produkt (C) beschrieben. Die Ausbeute betrug 52 %. Das Produkt (D), eine Vergleichsprobe, war mikrokristalline Cellulose mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 20 ju, einem Weißgrad von 88, einem DP von 40, einem scheinbaren spezifischen Volumen von 1,40 cm /g, einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von 1,3 2 cm /g, einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 5 Gewichts-% und einem Schüttwinkel von 34 .

Man mischte in einem 5 1-V-Mischer 800 g im Handel erhältliche kristalline Ascorbinsäure mit pharmazeutischer Reinheit (mit einem Schüttwinkel von 39 ), 95 g im Handel erhältliche DMV-Lactose, 100 g mikrokristalline Cellulose (A), (B), (C) bzw. (D) und 5 g Magnesiumstearat, komprimierte die Mischung und formte sie in Tabletten unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsmaschine für die direkte Kompression (Modell RT-S22-T35 der Kikusui Seisakusho), die 12 R-Prägestempel mit einem Durchmesser von 8 mm enthielt. Die Rotationsgeschwindigkeit des Drehtischs betrug 30 UpM. Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten (jeweils mit einem Gewicht von 220 mg sind in Tabelle I angegeben.

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	Schüttwin kel der Pulver nd, schung	- 23 - Tabelle I	Tabletten härte (n=2O)	2816055
Mikrokri - stalline Cellulose Probe	39° 43° 36° 36°	Tabletten gewicht Dispersion (n=20)	Zerfalls zeit (Sekunden)
A B C D	1,1% 3,0% 0,8% 0,8%	4,0 Kg <30 4,2 kg 180 3,9 kg <15 Verschließen -

Die Probe B mit einem großen scheinbaren spezifischen Volumen und einem großen Schüttwinkel besaß insofern einen Mangel, als die Gewichtsungleichmäßigkeit nicht gemäßigt wurde und die Tablettengewichtsabweichung so hoch wie 3 % war. Bei der Probe D mit einem niedrigen DP und einem zu geringen scheinbaren spezifischen Volumen war die Kompressibilität zu niedrig, und es wurde ein Ver-schließen verursacht. Bei jeder der Proben A und C war die Zerfallszeit sehr kurz.

Beispiel 2

Man formte Tabletten in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wobei jedoch die Rotationsgeschwindigkeit des Drehtischs wie in Tabelle II angegeben geändert wurde. Die Zusammensetzung der Pulvermischung war die gleiche wie in Beispiel 1. Zu Vergleich szweck en wurde ein im Handel erhältlicher Excipient (mikrokristalline Cellulose, im Handel erhältlich unter der Handelsbezeichnung "Avicel PH-IOl", hergestellt von der FMC Corporation) in analoger Weise untersucht. Die Tabletten wurden unter Zugrundelegung der Gewichtsabweichung (Gewichtsdurchschnitt = 220 mg; η = 20) bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.

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	A	- 24 - Tabelle	UpM 20	II	2816055	UpM 40	UpM 50
	B		0,8%		Gewichtsabweichung	1,1%	1,3%
	C	2,4%	UpM 30	5,2%	7,2%
Probe	D	0,8%	1,0%	0,9%	1,2%
Probe	PH-IOl	0,8%	3,0%	0,8%	0,9%
Probe	2,1%	0,8%	4,5%	4,9%
Probe	0,8%
Avicel	2,8%

(1) Bei der Probe D wurde bei jedem Ansatz ein Verschließen verursacht.

(2) Bei jeder der Proben A, B und C betrug die Tablettenhärte 3 bis 4 kg bei jedem Ansatz.

Wurde die Probe B, die ein derart großes scheinbares spezifisches Volumen von 3,33 cm /g besaß, daß zur Erzielung des gleichen Füllgewichts die Tiefe des niedrigeren Prägestempels erhöht werden mußte, einer direkten Hochgeschwindigkeitskompression unterzogen, so wurde die Ungleichmäßigkeit des Gewichts augenfällig, und es konnten keine guten Ergebnisse erhalten werden. Bei dem im Handel erhältlichen Excipienten (Avicel PH-IOl) wurden keine zufriedenstellenden Ergebnisse erhalten, da das scheinbare spezifische Volumen (3,3 cm /g) zu groß war.

Beispiel 3

Man stellte Pulvermischungen mit der in Tabelle III angegebenen Zusammensetzung her, wobei man die gleiche Ascorbinsäure verwendete wie in Beispiel 1 und mikrokristalline Celluloseproben (A) und (D), erhalten in Beispiel 1.

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	Häupt	- 25 -	Pulver	2816055
	bestandteil	Tabelle III	förmiges
	1000 g		Natrium-
	1000 g		lauryl-	Schuttwin
	Mikrokri	sulfat	kel der
Probe	stalline	10 g	PulVer
Nr.	Cellulose	10 g	mischung
1	990 g (A)	36°
2	990 g (D)	35°

Man führte eine kontinuierliche direkte Kompression wie in Beispiel 1 beschrieben durch. Bei der Probe Nr. 2 wurde bei einer Erhöhung des Formdrucks ein Verschließen herbeigeführt. Demgemäß wurde bei jedem Ansatz kein erheblicher Druck angewandt, sondern die Probe lediglich sehr leicht gepreßt. Aus einer Entnahmeöffnung freigegebene Tabletten (mit einer Härte von ca. 2 kg) wurden in' bestimmten Intervallen untersucht. Die untersuchten spröden Tabletten wurden genau in einem 500 ml-Erlenmeyer-Kolben ausgewogen, und es wurden 300 ml reines Wasser zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und die Beschickung unter Verwendung eines Schüttlers 120 Minuten geschüttelt. Der Inhalt wurde durch ein Membranfilter mit einem Porendurchmesser von 0,2 u filtriert. Das Piltrat wurde in geeigneter Weise verdünnt und die Absorption des verdünnten Extrakts bei einer Wellenlänge von 245 nm unter Verwendung eines Shimazu-Bausch & Lomb-Spektralphotometers "Spectronic SSUV" gemessen, und der Gehalt des Hauptbestandteils würde gemäß der Kalibrierungsmethode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. Als Ergebnis von vorangegangenen Versuchen wurde bestätigt, daß die Gewinnung im wesentlichen lOO % betrug.

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Tabelle IV

Gehalt des Hauptbestandteils (%) (Durchschnittswert, η = 5)

Theore-

Probe tischer zu
Nr. Wert Beginn 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min.

1 50,0 49,7 49,9 50,1 50,1 49,8

(6=0,75) (5=0,81) (5=0,70) (5=0,77) (5=0,82)

2 50,0 50,1 50,5 52,2 50,7 48,3

(6=0,91) (5=1,1) (5=1,3) (5=2,2) (6=3,5)

Wie aus den vorangegangenen Daten hervorgeht, wurde bei der mikrokristallinen Cellulose mit einer zu hohen Fließfähigkeit eine Trennung der Bestandteile herbeigeführt, während die Pulvermischung in einem Trichter floß, und während der Anfangsstufe war der Gehalt des Hauptbestandteils nahe dem theoretischen Wert, jedoch erhöhte sich im Verlauf der Zeit der Gehalt des Hauptbestandteils, und die Ungleichmäßigkeit des Gehalts des Hauptbestandteils wurde augenfällig, wobei während der Endstufe der Gehalt des Hauptbestandteils niedriger war als der theoretische Wert. Somit bestätigte sich, daß im Fall von mikrokristalliner Cellulose mit einer zu hohen Fließfähigkeit Änderungen hinsichtlich des Gehalts des Hauptbestandteils bei den erhaltenen Tabletten deutlich zutage treten.

Beispiel 4

Man entwirrte ausreichend 1 kg gefeinte Linters und hydrolysierte unter Druck während 45 Minuten in einer 0,8%-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung bei 120 C und gewann den säureunlöslichen Rückstand durch Filtrieren, wusch, trocknete an der Luft und pulverisierte mit einer Geschwindigkeit von 1,3 kg/stunde unter Verwendung eines freien Pulverisators vom Nara-Typ (Modell M-2). Die groben Teilchen wurden durch Hindurchleiten des pulverisierten Produkts durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,297 mm (50 mesh) entfernt, um

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ein freifließendes weißes Pulver (E) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 32 ja, einem DP von 160, einem scheinbaren spezifischen Volumen von 2,3 cm /g, einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von 1,71 cm /g, einem Schüttwinkel von 39,5° und einem Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 13 Gewichts-% zu erhalten.

Man pulverisierte ein an der Luft getrocknetes Produkt der unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend .beschrieben erhaltenen hydrolysierten Linters mit Hilfe einer Mikrostrahlmühle Modell FSS der Seishin Kigyo K.K., Japan, wobei man die Luftzufuhrgeschwindigkeit und die Pulverzufuhrgeschwindigkeit einstellte, um Proben (F), (G) und (H) mit den in Tabelle V angegebenen Eigenschaften zu erhalten.

Tabelle V

Vergleichs- Vergleichs

probe ('F) Probe (G) probe (H)

Scheinbares spezifisches Volumen (cm³/g)

Scheinbares spezif.Volumen bei.der Entnahme

3,32	2,90	1,93
2,30	1,94	1,60
44	42	45
23	19	1,8

Schüttwinkel (Grad)

Rückstand in einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) (Gewichts-%)

Man zerteilte fein eine im Handel erhältliche Kraft-Pulpe und hydrolysierte in einer 2%-igen wäßrigen Schwefelsäurelösung (Badverhältnis = 15) bei 125°C unter Druck während der in Tabelle VI angegeben Zeit und gewann den säureunlöslichen Rückstand durch Filtrieren, wusch, trocknete 10 Stunden mit bei 6O⁰C gehaltener Heißluft und pulverisierte mit einer Hammermühle. Die groben Teilchen wurden durch Hindurchleiten des pulverisierten Produkts durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,297 mm (50 mesh) entfernt. Auf diese Weise erhielt man die in Tabelle VI angegebenen Proben (I), (J), (K) und (L).

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Man änderte den Pulver!sationsgrad der Proben durch Änderung der Geschwindigkeit der Hammermühle und der Maschenweite eines Entnahmesiebs bei der Pulverisationsstufe.

	Tabelle VI	Probe (J)	Probe (K)	Vergleichs probe (L)
	Vergleichs- probe (I)"	10	25"!	80
Hydrolysezeit (Minuten)	5	3,00	2,53	1,89
Scheinbares spezif. Volumen (cnr/g)	3,50	2_?01	1,72	1,52
Scheinbares spezif. Volumen bei der Ent nahme (cm-Vg)	2,42	42	38	43
Schüttwinkel (Grad)	45	32	15	<2,0
Sieb mit einer mittle ren Maschenweite von 48 0,074 mm (200 mesh) (Gewichts-%)

DP

390

240

140

138

Man zerteilte fein 1 kg Rayongarnabfälle und hydrolysierte in einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung mit einer Konzentration von 0,3, 0,6 bzw. 1,2 % (Badverhältnis = 13) während 40 Minuten bei 100°C. Das hydrolysierte Produkt wurde mit warmem Wasser gewaschen oder durch Filtrieren oder Dekantieren gewaschen. Verwendete man 0,6%-ige oder eine 1,2%-ige wäßrige Lösung, so wurde das gewaschene hydrolysierte Produkt mit einer Kolloidmühle (25 Zwischenräume je 2540 μ = 100 mils). Das hydrolysierte Produkt wurde dann einer Saugfiltration unterzogen, an der Luft getrocknet und mit derselben Strahlmühle wie vorstehend beschrieben pulverisiert. Man erhielt auf diese Weise Proben (M), (N), (0), (P) und (Q) mit■den in Tabelle VII angegebenen Eigenschaften.

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Tabelle VII

Chlorwasserstoffsäure-Konzentration

Kolloidmühle

Scheinbares spezif Volumen (cm^/g) .

Scheinb.spezif.Volumen bei der Entnahme (cm-Yg)

Schüttwinkel (Grad)

Rückstand bei einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite ν 0.074 mm (200 mesh) (Gewichts-%)

Probe (M)	Probe (N)	'Probe (O)	Ver gleich s- ."_; probe ' (P)	Ver gleichs probe (Q)
0,3	0,6	0,6		1,2
nicht verr- wendet	nicht ver wendet	ver wen det . .	nicht ver wendet	ver wen det
2,01	1,92	1,89	1,76	1,74
1,83	1,74	1,63	1,42	1,35
42	40	38	38	39
- 10	9,2	7,3	5,1	2,5

70

68

67

55

Die in Tabelle VIII gezeigten Pulvermischungen wurden hergestellt, inden man die obigen mikrokristallinen Cellulose-Proben (E) bis (Q) als Excipient und im Handel erhältliche pulverformige Ascorbinsäure mit pharmazeutischer Reinheit (Schüttwinkel = 58 bis 60 ) als Hauptbestandteil verwendete.

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Tabelle VIII

Exci-

pienten- Menge des Menge d.Haupt-

prohe Excipienten bestandteile

(E) 600 g (20%) 2400 g (80%)

(F) 600 g (20%) 2400 g (80%)

(G) 600 g (20%) 2400 g (80%) (H) 600 g (20%) 2400 g (80%) (I) 600 g (20%) 2400 g (80%) (J) 600 g (20%) 2400 g (80%) (K) 600 g (20%) 2400 g (80%) (L) 600 g (20%) 2400 g (80%) (M) 600 g (20%) 2400 g (80%) (N) 600 g (20%) 2400 g (80%) (0) 600 g (20%) 2400 g (80%) (P) 600 g (20%) 2400 g (80%) (Q) 600 g (20%) 2400 g (80%)

Jede der so hergestellten Pulvermischungen wurde in einen Trichter bzw. ein Vorratsgefäß eingegeben, und eine zuvor verschlossene Entnahmeöffnung wurde dann geöffnet und der Zustand der ausfließenden Pulvermischung untersucht.

Bei den Excipienten (E), (G), (J), (K), (M), (N), (O), (P) und (Q) flössen die zugeführten Pulver im wesentlichen auf Grund ihres Eigengewichts aus. Im Fall der Excipienten (F), (H) und (L) flössen die Pulver aus, wenn sie leicht vibriert wurden, jedoch wurde bei dem Excipienten (X.) häufig in dem Trichter eine Verbrückung herbeigeführt, und es wurde kein freies Ausfließen beobachtet.

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Beispiel 5

Der Abfülltest wurde unter Verwendung einer Einkap seiung smschine ZANASI LZ-64 und von Kapseln Nr. 3 durchgeführt. Als einzukapselndes Pulver wurden eine Excipientenprobe allein und eine Pulvermischung, enthaltend 500 g pulverisiertes Aspirin (Schüttwinkel = 60 ), 500 g Excipientenprobe und 5 g Magnesiumstearat verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen IX und X angegeben. Im einzelnen sind die Ergebnisse, die erhalten wurden, wenn die Füllgewichte übereinstimmend gemacht wurden, in Tabelle IX angegeben und die Ergebnisse, die erhalten wurden, wenn die Füllgewichte in keiner besonderen Weise übereinstimmend gemacht wurden und die Pulver frei abgefüllt wurden, in Tabelle X angegeben.

Tabelle IX

Excipientenprobe Füllgewicht-Abweichung (c?mg)	Excipient allein (durchschnittli ches Füllgewicht = 165 ± 5 mg)	Pulvermi s chung (durchschnittli ches Füllgewicht =' 190 ± 10 mg)
	4*3	7,3
(D	2,0	3,2
(J)	1,9	3,0
(K)	2,2	4,0 (leichtes Knirschen)
(L)	1,6	2,7
(P)	2>3	3,9
(Q)

(leichtes Knirschen)

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	- 32 - Tabelle X	2-816055	181
Excipientenprobe	Füllgewicht (mg) Excipient allein Pulvermischung	190 (Kontrolle)
(D	148	196
(J)	160 (Kontrolle)	219 (leichtes Knirschen)
(K)	185	225
(L)	212	224 (leichtes Knirschen)
(P)	220
(Q)	219

Bei den Excipienten (J), (K) und (P) war die Abweichung des Füllgewichts, wie in Tabelle IX gezeigt, gering, selbst wenn die Füllgeschwindigkeit erhöht wurde (von 700 Kapseln je Stunde auf 10 000 Kapseln je Stunde), konnte die Abweichung des Füllgewichts bei einem ausreichend niedrigen Niveau gehalten werden. Bei den Excipienten (L) und (Q), bei denen die Welle auf Grund der Anwesenheit großer Mengen an feinen Teilchen knirschte, wurde, wenn die Füllgeschwindigkeit erhöht wurde, das Knirschen augenfällig, und die Abweidiung des Füllgewichts wurde groß.

Die in Tabelle IX gezeigten Kapselproben ließ man bei einer Temperatur von,. 40 C-und einer relativen Feuchtigkeit-von 72 % zwei Wochen stehen und bestimmte die Feuchtigkeitsabsorption nach dem beschleunigten Test und die Zerfallszeit vor und nach dem beschleunigten Test, um die in Tabelle XI angegebenen Ergebnisse zu erhalten. Für die Messung der Zerfallszeit wurde Wasser von 37°C verwendet. Im übrigen sind die in Tabelle XI angegebenen Daten diejenigen, die hinsichtlich der mit der Pulvermischung gefüllten Kapseln erhalten wurden.

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Tabelle XI

Excipientenprobe

*) Feuchtigkeits- Absorption	Zerfallszeit (Minuten)	nach dem
	vor dem Test	>30
2,67	24,0	5,3
■ 2,48	5,0	<5,0
2,40	<5,0	<5,0
2,37	<5,0	<5,0
2,36		15,7
2,36	15.0

(D

(J)

(K)
(L)
(P)

(Q)

Die Menge der in der Kapsel absorbierten Feuchtigkeit per se wurde ausgeschlossen.

Beispiel 6

Man pulverisierte im Handel erhältliche kristalline Ascorbinsäure mit pharmazeutischer Reinheit mit Hilfe eines Mörsers, um ein feines Pulver mit einer 40 μ nicht überschreitenden Größe zu erhalten. Dieses Pulver besaß einen Schüttwinkel von 53 , und es war klebrig und kohäsiv und besaß eine mäßige Fließfähigkeit.

Man stellte pharmazeutische Zusammensetzungen mit der in Tabelle XII angegebenen Rezeptur her, indem man diese pulverisierte Ascorbinsäure als Hauptbestandteil und die in Tabelle XIII angegebene mikrokristalline Cellulose verwendete, und unterzog diese einer direkten Kompression in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, um die in Tabelle XIV angegebenen Ergebnisse zu erhalten (durchschnittliches Tablettengewicht χ= 250 mg ± 10 mg).

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- 34 Tabelle XII

Mikrokri- Kristal-Hauptbe- stalline line Rezeptur standteil Cellulose Lactose

Nr.

(g)

Gehalt (%) der

Magnesium- mikrokri-

stearat ■stallinen

(g) Cellulose

1 500	200	295	5	20	Mikrokristalline Cellulose	Probe (R)	Probe (S)	Probe (T)	Vergleichs probe (U)
2 650	130	215	5	13	180	200	130	40
3 650	180	165	5	18	2,78	3,30	1,96	1,40
4 690	250	55	5	25
* DMV #200
	Tabelle XIII


Durchschnittlicher Polymeri sationsgrad
Scheinbares spezif. Volumen (cm3/g)

Schüttwinkel (Grad)

Rückstand bei einem Sieb mit einer mittleren Maschenweite v. 0,074 mm (200 mesh) (Gewichts-%)
Scheinbares spezif. Volumen bei der Entnahme (cm^/g)

22

1,90

47

25

35

17

2,41 1,58

Γ-,32

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	Rezep tur Nr.	- 35 - . Tabelle XIV	Schüttwinkel (Grad) der Pulvermischung	2811	5055	4,3	4,8
An satz Nr.	1	Mikrokri- . stalline Cellulose- probe	39	Tabletten gewicht- Abweichung (%)	Ta- ■ bletten- härte (kq)	4,7	5,0
1	1	(R)	47	1,5	4,3	4,1	4,7
2	1	(S)	39	3,5	4,8	1,1 Verschließen
3	1	(T)	39	1,4	4,0	2,0
4	2	(U)*	49	1,2		5,2
5	2	(R)	50	³T⁹	3»4	1,5
6	2	(S)	48	6,0	³»⁶=	1,4
7	2	(T)	47	3,7	3,3
8	3	(U)*	40	3,5 Verschließen
9	3	(R)	. 47	' 1,7
10	3	(S)	40	3,7
11	3	(T)	39	1,3
12	4	(U)*	45
13	4	(R)	50
14	4	(S)	41
15	4	(T)	42
16	Anmerkungen:	(U)*

(1) Die Umdrehungszahl des Drehtisches betrug 30 UpM.

(2) Die Tablettenhärte war die maximale Härte. * Vergleichsprobe

Wie aus den in Tabelle XIV angegebenen Ergebnissen hervorgeht, ergaben lediglich die Ansätze Nr. 1, 3, 9, 11, 13 und 15 zufriedenstellende Tabletten. Es wurden nämlich nur, wenn mikrikristalline Cellulose, die den erfindungsgemäßen Anfor-

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derungen entsprach, verwendet wurde, zufriedenstellende Tabletten erhalten. Aus den in Tabelle XIV angegebenen Ergebnissen wird leicht verständlich, daß bei einem Hauptbestandteil mit einem Schüttwinkel von höher als 50 , der eine mäßige bzw. schlechte Fließfähigkeit besitzt, wenn die Menge der erfindungsgemäßen mikrokristallinen Cellulose zumindest IO Gewichts-% beträgt, wenn der Hauptbestandteil-Gehalt weniger als 65 Gewichts-% beträgt,oder wenn die Menge der erfindungsgemäßen mikrokristallinen Cellulose zumindest 15 Gewichts-% beträgt, wenn der Gehalt des Hauptbestandteils 65 Gewichts-% oder mehr beträgt, eine direkte Kompression in vorteilhafter Weise mit erheblich verminderter Ungleichmäßigkeit des Tablettengewichts erreicht werden kann.

Beispiel 7

Man mischte getrennt vier pharmazeutische Zusammensetzungen mit der in Tabelle XV angegebenen Rezeptur 30 Minuten in einem 5 1-V-Mischer. Danach wurde jede Zusammensetzung in einen 10 1-Kneter übergeführt, und eine vorbestimmte Menge einer Bindemittel-Lösung wurde zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde einem Extruder vom lateralen Typ zugeführt und durch eine Schnecke mit einem Maschengröße von 1 mm extrudiert, um feuchte Körner zu erhalten. Die Körner wurden 10 Stunden mit bei 60 C gehaltener Heißluft getrocknet, um den Wassergehalt der Körner auf ca. 2 % zu reduzieren, und danach wurden die getrockneten Körner durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,405 mm (12 mesh) und ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,252 mm (60 mesh) gegeben. Man erhielt auf diese Weise vier Arten an trockenen Körnern.

Wurden diese trockenen Körner dem Zerfallstest (n = 6) gemäß der in der 8. Revised Japanese Pharmacopeia JP angegebenen Methode untersucht, so fand man, daß die Zerfallszeiten 3,1, 10,6, 2,5 bzw. 2,2 Minuten betrugen. Weiterhin wurden 10 g trockene Körner in einem Tabletten-Abriebstestgerät vom Kayagaki-Typ verschlossen, und das Testgerät wurde 20 Minuten rotiert, und danach wurden die untersuchten Körner

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28 1605B

durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,251 mm (60 mesh) gegeben, und die Menge des gebildeten Staubs wurde bestimmt. Man fand, daß die Staubmengen 2,1 %, 1,8 %, 2,0 % bzw. 4,3 % betrugen.

	1	Mikrokri	Tabelle	XV	Zugegebene
	2	stalline	Zugegebe		Menge (g) einer
	3	Cellulose-	ne Menge		1%-igen Methyl-
	4	probe	(g) an	Menqe (g)	celluloselösung
		(R)	mikrokri	Lactose*für '	als Bindemittel
Probe		(S)	stalliner	die übliche	1600
Nr.		(T)	. Cellulose	Verwendung	1760
(U)**	400	1600	1550
400	1600	1500 .
400	1600
400	1600

* Lactose für die übliche Verwendung wurde als Ersatz für einen wasserlöslichen Hauptbestandteil verwendet.

** Vergleichsprobe

Bei der Rezeptur Nr. 2 wurde ein leichtes Knirschen verursacht, wenn die Aufschlämmung lateral extrudiert wurde, und die Körner wurden leicht gespalten. Bei der Rezeptur Nr. 4 wurde eine leichte Abtrennung des Wassers beobachtet. Bei den Rezepturen Nr. 1 und 3 war die Extrudierbarkeit ausgezeichnet.

Beispiel 8

Man fügte zu den in Beispiel 7 erhaltenen Körnern Magnesiumstearat in einer Menge von 1,0 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Körner und des Magnesiumstearats,und man stellte Tabletten aus der Mischung unter den gleichen Tablettierung sbedingung en wie in Beispiel 1 beschrieben her. Die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle XVI angegeben.

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28IbObS

	Ta bletten härte (kq)	Tabelle XVI	Abnutzungs- geschwindig- Bemer— keit (%) kunaen
Re zeptur Nr.	7,8 8,2 7,6 3,2	Zerfal1sz eit (Minuten)	1,9 1,5 12,3' Verschließen
1 2 3 4*	5 3

* Vergleichsprobe

Beispiel 9

Man pulverisierte ein im Handel erhältliches Phenacetin mit
pharmazeutischer Reinheit 20 Minuten mit Hilfe eines Mörsers, um einen Hauptbestandteil zu erhalten, der durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,251 mm (60 mesh) hindurchgeht (Schüttwinkel = 49°).

Man stellte sieben Pulvermischungen her, indem man 600 g dieses Hauptbestandteils mit 5 g Magnesiumstearat und 395 g Maisstärke, Lactose, die durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,152 mm (100 mesh) hindurchgeht, Calciumphosphat, Methylcellulose (MC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), leicht substituierter Hydroxypropylcellulose ( -c-HPC) oder mikrokristalliner Cellulose (R) wie in Tabelle XIII angegeben als Excipient und/oder Bindemittel mischte.

Man stellte aus diesen Pulvermischungen gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen direkten Kompressionsmethode Tabletten her. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XVII gezeigt.

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Tabelle XVII

Additiv	Gewichts abweichung	2,4	Härte (kg)	Zerfalls zeit (Minuten)	Abnut- zungsge- schwin- digkeit
Maisstärke	4,3	5,9	Verschließen	-	- ·
100 % Lactose 2,1	7,8 12,3	0,0		-
Calcium- phosphat	1,6	3,0	>20	8,0
MC	Vergleich ( Avicel PH-IOl) 2,5	4,1	15	4,3
PVP tf-HPC	4,5 6,2	J.2 7	5,1 2,3
Probe (R)	9,8 .	<1	0,9
7,1	8	0,7

Aus den in Tabelle XVII angegebenen Ergebnissen ist leicht verständlich, daß aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die erfindungsgemäße mikrokristalline Cellulose enthält, hergestellte Tabletten eine hohe Härte und eine kurze Zerfallszeit bei erheblich reduzierter Gewichtsungleichtnäßigkeit besitzen und daher ganz ausgezeichnete für Tabletten erforderliche Eigenschaften aufweisen.

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann ■ Dr. R. Kocnigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Di. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 800O München 2 · BräuhauEStraße 4 Telefon Sammel-Nr. 225341 - Telegramme Zumpat ■ Telex 529979 14/90/N Case FMC 8097 Patentansprüche

1. Excipient, gekennzeichnet durch eine mikrokristalline
Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 3 75, erhalten durch saure Hydrolyse
oder alkalischen oxydativen Abbau einer Cellulose-Substanz, ausgewählt unter Linters, Pulpen und regenerierten Fasern, wobei diese kristalline Cellulose ein
weißes Cellulosepulver mit einem scheinbaren spezifischen Volumen von 1,6 bis 3,1 cm /g, einem Schüttwinkel von 35 bis 42 , einem Rückstand in einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 2 bis 80 Gewichts-% und einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von zumindest 1,4 cm /g ist.

2. Excipient gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der durchschnittliche Polymerisationsgrad 70 bis 180

und das scheinbare spezifische Volumen 1,9 bis 2,8 cm /g betragen.

3. Excipient gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückstand in einem Sieb mit einer Maschenweite von
0,074 mm (200 mesh) IO bis 30 Gewichts-% beträgt.

4. Excipient gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schüttwinkel 3 8 bis 4^° beträgt.

8 0 9 8 4 3/0767 _{0R|GiNAL |NSPECTED}

5. Excipient gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückstand in einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) 5 bis 40 Gewichts-% beträgt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch -einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil und einen Excipienten, der im wesentlichen aus einer mikrokristallinen Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 3 75 besteht, erhalten durch saure Hydrolyse oder alkalischen oxydativen Abbau einer Cellulose-Substanz, ausgewählt unter Linters, Pulpen und regenerierten Fasern, wobei diese mikrokristalline Cellulose ein weißes Cellulosepulver mit einem scheinbaren spezifisehen Volumen von 1,6 bis 3,1 cm /g, einem Schüttwinkel von 35 bis 42 , einem Rückstand in einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) von 2 bis 80 Gewichts-% und einem scheinbaren spezifischen Volumen bei der Entnahme von zumindest 1,4 cm /g ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Excipient in einer Menge von 2 bis 40 Gewichts-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, vorliegt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Excipient in einer Menge von zumindest 10 Gewichts-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, vorliegt.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch aktive Bestandteil einen Schüttwinkel von nicht höher als 50 besitzt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch aktive Bestandteil einen Schüttwinkel von zumindest 50 besitzt und in einer Menge von nicht höher als 65 Gewichts-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, vorliegt.

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2 B 1 6 O:) S

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Excipient in einer Menge von 15 bis 35 Gewichts-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, vorliegt und der pharmazeutisch aktive Bestandteil einen Schüttwinkel von zumindest 50 besitzt und in einer Menge von 65 bis 85 Gewichts-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, vorliegt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere Additive enthält.

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