DE2810250A1

DE2810250A1 - Arzneipraeparat

Info

Publication number: DE2810250A1
Application number: DE19782810250
Authority: DE
Inventors: Gordon Robert Fryers; Richard Sydney Todd
Original assignee: Reckitt and Colman Products Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1977-03-10
Filing date: 1978-03-09
Publication date: 1978-09-14
Also published as: US4172120A; BE864726A; JPS53113007A; GB1566609A; AU518596B2; IT7867510A0; NZ186656A; NL7802588A; CH647949A5; IE46479B1; IE780486L; FR2382893A1; FR2382893B1; AU3396978A; CA1087986A; ZA781398B

Description

10. März 1977 - Grossbritannien - Nr. 1013 3/77

Die Erfindung betrifft Arzneipräparate, die für die Behandlung von Krankheiten bei Menschen geeignet sind, die durch den Rückfluss der Galle in den Magen verursacht v/erden, wie biläre Gastritis und durch Galle induzierte Magengeschwüre.

Colestyramin, ein Anionenaustauscherharz auf Polystyrol-ri- vinylbenzol-Basis wurde bisher zum Binden der Gallensäuren i Darm von Patienten verwendet, bei denen ein zu hoher Gallen spiegel zu Hypercholesterinämie und Pruritii? führt. Das CQlestyr.amin tauscht die Galle gegen Chloridionen aus. Die

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Galle wird an einen unlöslichen Komplex, der mit dem Stuhl ausgeschieden wird, gebundeny er verhindert somit die normale Rückresorption der Gallensalze. Zu hohe Dosen können zu Verstopfung, Diarrhöe und Stearrhöe führen.

Colestyramin wurde auch zur Behandlung von Magengeschwüren, die durch den duodenal- gastrischen Rückfluss der Galle verursacht sind, verwendet, jedoch mit wenig Erfolg, vermutlich weil das Colestyramin nicht lang genug im Magen behalten wird.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Arzneipräparat zur Verfügung zu stellen, in dem das Colestyramin langer im Magen zurückgehalten wird und das somit die rückfliessende Galle wirkungsvoller bindet.

Die Erfindung betrifft somit ein Arzneipräparat in fester Form, das durch einen Gehalt an wasserfreiem Colestyramin, 0,6 bis 1,7 Gewichtsteilen, bezogen auf das Colestyramin, einer Alginsäure/Natriumalginat-Komponente, in der O bis 75 % der Säuregruppen neutralisiert sind und die in Iprozentiger wässriger Lösung eine Viskosität von 4 bis 30 cP hat, bestimmt in einem Brookfield-Viscosimeter, Modell LVF mit einer Spindel Nr. 1 hei 60 UpM und 25⁰C, 0,1 bis 0,3 Gewichtsteilen Zitronensäure je Gewichtstei1 Natriumalginat und genügend Natriumcarbonat und/oder Natri uirbi carbonat, um die Säuregruppen der Alginsäure und Zitronensäure zu neutralisieren, gekennzeichnet ist.

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Vorzugsweise liegt die Alginsäure-Natriumalginat-Kon-ponente in einer Menge von 0,9 bis 1 ,4 Gewichtsteilen je Gewichtsteil Colestyramin vor.

Alginsäure und deren Salze, wie Natriumalginat, wird aus Braunalgen extrahiert und besteht je nach Braunalge und Extraktionsverfahren aus 1,4'-glukosidisch verknüpften ß-D-Mannuronsäure- und oi-L-Guluronsäure-Einheiten in verschiedenen Verhältnissen.

Als mehrbasische Säure kann Alginsäure verschiedene Teilsalze bilden. Mit "Alginsäure/Natriumalginat-Komponente, in der 0 bis 75 % der Säuregruppen neutralisiert sind", sind nicht nur Gemische von Alginsäure und Natriumalginat in einem solchen Verhältnis, dass die angegebene Menge an Säuregruppen neutralisiert sind, sondern auch Teilsalze mit der entsprechenden Menge an neutralisierten Säuregruppen gemeint. So kann z.B. eine Alginsäure/Natriumalginat-Komponente, in der 50 % der Säuregruppen neutralisiert sind, ein Gemisch von 50 % Alginsäure und 50 % Natriumalginat sein oder ein Teilsalz mit 50 % neutralisierten Säuregruppen.Einer der wesentlichsten Vorteile der wasserlöslichen Alginate ist ihre Fähigkeit bei niedrigen Konzentrationen viskose Lösungen zu bilden. Wegen der unterschiedlichen Zusammensetzung der Alginate können Alginatlösungen der gleichen Konzentration verschiedene Viskositäten haben. Bei der Bestimmung der Viskosität in dem Brookfield-Viskosimeter wird Alginsäure oder eine teilneutralisierte Alginsäure zuerst in Natriumalginat (durch

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Zugabe von Natriumhydroxid) umgewandelt, dann die Viskosität bestimmt.

Im Handel sind verschiedene Alginsäure- oder Natriumalginatpräparate erhältlich, die in Iprozentiger Lösung eine Viskosität von 10 bis 25 cP haben. Eine im Handel erhältliche zu etwa 50 % neutralisierte Alginsäure hat z.B. eine Viskosität von 15 cP.

Man kann aber auch Präparate verwenden, die in Iprozentiger Lösung eine Viskosität von über 30 cP (z.B. 40 cP) haben,

und sie mit Alginsäuren oder Natriumalginat vermischen, die in Iprozentiger Lösung eine Viskosität unter 30 cP haben, wobei die Viskosität des Gemisches dann unter 30 cP liegt.

Colestyramin ist ein stark basisches Anionenaustauscherharz in der Chloridform, besteht aus einem Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat mit quartären Ammoniumgruppen und liegt in Form eines feinen Pulvers mit 5 bis 12 % Feuchtigkeitsgehalt vor. Die im Handel erhältlichen Colestyramin-Präparate liegen im allgemeinen in Form von Perlen mit unterschiedlichem Feuchtigkeitsgehalt vor und müssen vor dem Einverleiben in das erfindungsgemässe Arzneipräparat getrocknet und gemahlen werden.

Das erfindungsgemässe feste Arzneipräparat kann in Form eines trockenen Pulvers, Granulats oder als Tabletten vorliegen und kann übliche Hilfsstoffe, wie Calciumphosphat, mikrokristalline

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Cellulose, Lactose, Saccharose, Dextrose oder Mannit enthalten _r wobei ein Gemisch von Saccharose und Mannit bevorzugt ist. Granulat oder Tabletten enthalten ausserdem noch ein Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon oder Tragacanth. Tabletten können auch noch Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talcum, sowie einen oder mehrere Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.

Der leichteren Dosierung wegen werden Granulate oder Pulver im allgemeinen in Sachets verpackt. Eine geeignete Einzeldosis des erfindungsgemässen Arzneipräparats in einem Sachet enthält O,7 bis 1,0g wasserfreies Colestyramin, 0,6 bis 1,7 Gewichtsteile, bezogen auf das Colestyramin, einer Algin-.säure/Natriumalginat-Komponente, in der 0 bis 75 % der Säuregruppen neutralisiert sind, 0,1 bis 0,3 Gewichtsteiie Zitronensäure je Gewichtsteil Natriumalginat und genügend Natriumcarbonat und/oder Natriumbicarbonat, um die Säuregruppen der Alginsäure und der Zitronensäure zu neutralisieren.

Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Form von Tabletten enthalten O,35 bis 0,50 g wasserfreies Colestyramin, 0,6 bis 1,7 Gewichtsteile_r bezogen auf das Colestyramin, der Alginsäure/Natrium-Koraponente, 0,1 bis 0,3 Gewichtsteile Zitronensäure je Gewichtsteil Natriumalginat und genügend Natriumcarbonat und/oder Natriumbicarbonat.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate in Form von Tabletten oder eines Granulats werden gut gekaut. Beim Kauen in Gegenwart von Speichel der Mundhöhle reagiert das Natriumcarbonat und/oder

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mit
*^Λ ■'rarbonat / den sauren Komponenten des Arzneipräparats zu Kohlendioxid und einer viskosen Hatriumalginatlösung die die Colestyraminteilchen überzieht und somit die unangenehme Beschaffenheit und den unangenehmen Geschmack des Colestyramins verbessert. Die entstandene klebrige Masse reagiert nach dem Schlucken mit der Magensäure zu einer kohlensäurehaltigen Alginsäuremasse, die auf dem Inhalt des Magens schwimmt. Diese Masse muss so beschaffen sein, dass sie das Colestyramin zwar in der Masse hält, jedoch genügend lose, dass es die im Magen vorhandenen Gallensäuren aborbieren kann.

Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Pulverform werden mit einer geringen Menge Wasser versetzt, das Gemisch wird dann geschluckt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Aus folgenden Bestandteilen wird ein Präparat in Form von Granulat hergestellt:

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Bestandteile Menge, g

Alginsäure 1000 Natriumbicarbonat 370

Colestyramin (Cuemid)* 1000

Saccharose 2000

Mannit 1258 Polyvinylpyrrolidon 140

Pfeffernd nzöl 6

3", zu etwa 85 % wasserfrei, ist ein Produkt der Firma Merck, Sharpe & Dohme.
^XXViskosität als Iprozentige Lösung: 15 bis 25 cP

Alle Bestandteile mit Ausnahme des Polyvinylpyrrolidons und des Pfefferminzöls werden gesiebt und vermischt, dann mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon und Pfefferminzöl in Isopropanol in einem Planetenmischer vermischt. Die entstandene zusammenhängende Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm granuliert, das Granulat wird bei 50°C getrocknet, um das Isopropanol zu entfernen. Zu kleine Teilchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 50OyU entfernt. Das Produkt wird als Ein2eldosis in Sachets eingefüllt, wobei jedes Sachet etwa 0,85 g wasserfreies Colestyraminharz enthält.

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Beispiel 2

Aus folgenden Bestandteilen wird gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 ein Präparat in Form von Granulat hergestellt:

Bestandteile Menge, g

teilneutralisierte Alginsäure 1080 Natriumbicarbonat 300

Colestyramin (Cueinid) 1000 Zitronensäure 100

Saccharose 2000

Mannit 1258 Polyvinylpyrrolidon 140

Pfefferminzöl 6

Handelsprodukt/ 50 % der Säuregruppen neutralisiert, Viskosität in Iprozentiger Lösung: 15 cP

Beispiel 3

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-Jtr
1Λ

Bestandteile Menge, c

Natriumalginat 500

Alginsäure** 500

Natriumbicarbonat 305

Colestyramin (Cuemid) 1000

Zitronensäure 100

Saccharose 2000

Mannit 1258

Polyvinylpyrrolidon 140

Pfefferminzöl 6

Viskosität in Iprozentiger Lösung: 20 cP
Viskosität in Iprozentiger Lösung: 15 bis 20 cP

Beispiel 4
Aus folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt:

Bestandteile Menge, g

Alginsäure* 800

Natriumbicarbonat 296

Colestyramin (Cuemid) 1000

Saccharose 2000

Mannit 1248

Polyvinylpyrrolidon ■ 90

Pfefferminzöl 6

Magnesiumstearat 84

Viskosität in Iprozentiger Lösung: 15 bis 25 cP

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A] 1° ^ntandtei le nit Ausnahme dos Magnesiumstearats v/erden gereäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 zu Granulat verarbeitet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 nun gesiebt, das Magnesiumstearat wird zugendscht. Das entstandene Produkt wird in Tabletten verpresst, wobei jede Tablette etwa 0,42 g wasserfreies Colestyraminharz enthält.

Beispiele 5 bis 11

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wird wiederholt mit unterschiedlichen Mengen an Natriumalginat, Alginsäure, Natriurnbicarbonat, Colestyrandn und Zitronensäure, wogegen die Mengen an Saccharose, Mannit, Polyvinylpyrrolidon und Pfefferirinzöl gleich bleiben.

Bestandteile Beispiel

5 6 7 8 9 10 11 Menge, g

Natriumalginat 7 5O^a 7 5O^a 400^b 600^b 250° Alginsäure* 250 250 400 600 750 800 1200

Natriumbicarbonat 213 333 268 342 308 296 444

Colestyramin 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Zitronensäure 100 200 100 100 25

a = Handelsprodukt mit einer Viskosität von 10 cP in Iprozentiger Lösung (Protanal LF5/6O)

b = Handelsprodukt mit einer Viskosität von 20 cP (lianucol LF)

c = Handelsprodukt rait einer Viskosität von 40 cP (Protanal LF10/120)

Handelsprodukt mit einer Viskosität von 15 bis 25 cP

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-73 281Ü25O

Beispiel 12

Es wird das Granulat des Beispiels 1 hergestellt, wobei das Natriumbicarbonat durch 234 g Natriumcarbonat ersetzt wird.

Beispiel 13

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass das Natriumalginat durch 500 g eines Geirischer, von 50 % Natriumalginat mit einer Viskosität in Iprozentiger Lösung von etwa 20 cP und 50 % Natriumalginat mit einer Viskosität von etwa 40 cP ersetzt wird. Das Gemisch hat dann eine Viskosität von etwa 30 cP.

Beispiel 14

Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird wiederholt, mit deir Unterschied, dass 90prozentiges wasserfreies Colestyrarcin verwendet wird. (Amberlite XE-268 P der Firma Rohm & Haas).

Beispiel 15

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 90prozentiges wasserfreies Colestyramin verwendet wird (Mbsrlite XE-268 P) .

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Vergleichsbeispiel A

Die Arbeitsweice des Beispiels 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 500 g eines im Handel erhältlichen

/Uatriumalginats

__ _lult einer Viskosität in Iprozentiger Lösung von etwa 50 cP und 500 g Alginsäure mit einer Viskosität von 15 bis 25 cP verwendet werden.

Vergleichsbeispiel B

Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 1000 g Alginsäure verwendet werden, die in Iprozentiger Lösung eine Viskosität von etwa 3 cP hat.

Vergleichsbeispiels C

Die Arbeitsweise von Eeispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass 200 g Alginsäure und 74 g Natriumbicarbonat verwendet werden.

Vergleichsbeispiel D

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, dass verschiedene Mengen an Natriumalginat, Alginsäure und Natriurcbicarbonat verwendet werden:

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•75 ^ S ί ü2 5U

Bestandto j le J}^iL£. 9

Natriumalginat⁵⁴ 1000

Alginsäure** 1000 Natriumbicarbonat 490

Viskosität in Iprozentiger Lösung: 20 cP Viskosität in Iprozentiger Lösung: 15 bis 25 cP

Pharmakologi sehe Versuche

Wie oben beschrieben^ reagieren die Präparate nach dem Schlucken mit der Magensäure zu einer kohlensäurehaltigen Masse, die auf dem Mageninhalt schwimmt. Enthält das entstandene Alginsäuregel nicht genügend Kohlensäure, so bildet sich keine zusammenhängende Masse, die Alginsäure und das Colestyramin bleiben folglich nicht lang genug im Magen, um die vorhandene Galle zu binden. Um die Verweilzeit des Colestyramins im Magen zu verlängern, muss eine zusammenhängende Masse entstehen, die auf der Oberfläche des Mageninhalts schwimmt, einige Stunden im Magen bleibt und ausserdem genügend Festigkeit hat, um das Colestyramin festzuhalten. Da das Colestyramin in der Gelir.atrix festgehalten jedoch auch verfügbar sein muss, um die Gallensäuren zu binden, ist die Durchlässigkeit der Masse kritisch.

in vitro Um diese Kriterien kontrollieren zu können ,,wird folgender/Test

mit einer radioaktiv markierten Verbindung durchgeführt:

Ein Teil des Präparats des Beispiels 1, das etwa 0,42 g wasserfreies freies Colestyramin enthält (die Hälfte einer Einzeldosis) wird

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mit 11 ml Wasser vermischt und zu 100 ml 0,1 η Salzsäure gegeben. Unter die Masse werden in die Säure 10 ml einer 2,5prozentigen Lösung von radioaktiv markiertem Taurocholsäure-natriumsalz mit einer Aktivität von 0,03 uCi/ml als Tauro-(carbonyl- C)-chölat injiziert. Das Geirisch wird bei 37 C 4 Stunden schwach geschüttelt, wobei zu bestimmten Zeitpunkten Proben entnommen und auf ihre Radioaktivität untersucht werden. Die Taurocholat-Absorption wird graphisch dargestellt. Ausserdem wird die Masse sowohl am Anfang als auch am Ende des Versuchs auf ihre Grosse, Festigkeit und Durchlässigkeit sowie auf den Verlust an Colestyramin untersucht.

Die mit dem Präparat des Beispiels 1 erhaltene Masse ist von
entsprechender Festigkeit und Durchlässigkeit und bedeckt die
Gesamtfläche der Säure. Sie bleibt während des in vitro-Versuchs gleich, es wird praktisch kein Colestyramin aus der Masse abgegeben.

Die Festigkeit von Massen, die mit den Präparaten der anderen
Beispiele und der Vergleichsbeispiele erhalten worden sind, ist in der Tabelle zusammengefasst.

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Tabelle
Beispiel

entspricht Beispiel 1, obwohl die Masse etwas weniger Kohlensäure enthält

entspricht Beispiel 1, sie ist jedoch etwas fester und enthält weniger Kohlensäure entspricht Beispiel 1, ist etwas weniger fest und enthält weniger Kohlensäure

entspricht Beispiel 1, ist etwas weniger fest und enthält weniger Kohlensäure

entspricht Beispiel 1, ist etwas weniger fest - entspricht Beispiel 1 ,ist etwas weniger fest und

enthält weniger Kohlensäure

entspricht Beispiel 1, ist jedoch etwas fester entspricht Beispiel 1, ist jedoch etwas fester und enthält etwas weniger Kohlensäure entspricht Beispiel 1, ist jedoch etwas weniger fest und enthält weniger Kohlensäure entspricht Eeispiel 1, ist jedoch etwas fester und enthält etwas mehr Kohlensäure entspricht Beispiel 1, ist etwas fester und enthält weniger Kohlensäure

entspricht Beispiel 1, ist etwas fester und enthält etwas weniger Kohlensäure

entspricht Beispiel 1, enthält jedoch etwas weniger """* -■·-■· Kohlensäure -■--■■■-

'15 entspricht Eeispiel 1, ist etwas fester und enthält weniger Kohlensäure

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A die Masse ist nicht zusammenhängend, kompakter und fester als die des Beispiels 1, die Durchlässigkeit ist nicht entsprechend

B die Masse ist schwach, zerfällt durch Schütteln, wobei viel Colestyramin abgegeben wird

C die Masse ist schwach, zerfällt durch Schütteln, wobei viel Colestyramin abgegeben wird

D die Masse ist nicht zusammenhängend, kompakter und fester als die des Beispiels 1, die Durchlässigkeit enspricht nicht.

In Figur 1 ist das Binden von Taurocholat an die Präparate des Beispiels 1 und 3 sowie an das Präparat des Vergleichsbeispiels A dargestellt. Mit den Präparaten der Beispiele 1 und 3 erfolgt die Absorption im Verlauf von 4 Stunden bis zu etwa 65 %, wogegen die Absorption irit dem Präparat des Vergleichsbeispiels A, das genau die gleiche Menge an Colestyramin enthält, im Verlauf von 4 Stunden nur eine Höhe von etwa 45 % erreicht.

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Claims

Patentansprüche

1. Arzneipräparat in fester Form, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wasserfreiem Colestyramin, O,€ bis 1,7 Gewichtsteilen, bezogen auf das Colestyramin, einer Alginsäure/Hatriumalginat-Komponente, in der 0 bis 75 % der Säuregruppen neutralisiert sind und die in Iprozentiger wässriger Lösung eine Viskosität von 4 bis 30 cP hat, bestimmt in einem Brookfield-Viskosirceter, Modell LVF mit einer Spindel Nr. 1 bei 60 UpM und 25°C, 0,1 bis 0,3 Gewichtsteilen Zitronensäure je Gewichtsteil Natriuraalginat und genügend Natriumcarbonat und/oder llatriumbicarbonat, um die Säuregruppen der Alginsäure und Zitronensäure zu neutralisieren.

2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,9 bis 1,4 Gewichtsteilen Alginsäure/Matriunalginat je Gewichtsteil Colestyramin.

3. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in Granulat- oder Pulverform in einem Sachet, 0,7 bis 1,0g wasserfreies Colestyramin enthaltend.

4. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in Tablettenform, 0,35 bis 0,50 g wasserfreies Colestyramin enthaltend.

5. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Alginsäure/Watriumalginat-Komponente ein Gemisch von etv/a gleichen Mengen Alginsäure und Katriumalginat enthält.

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6. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Alginsäure/Natriuraalginat-Koraponente zu etvza 50 %
neutralisierte Alginsäure enthält.

7. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Alginsäure/IIatriumalginat-Komponente nur Alginsäure enthält.