DE2735179A1

DE2735179A1 - Blutspuelungsadsorbens

Info

Publication number: DE2735179A1
Application number: DE19772735179
Authority: DE
Inventors: Toshihide Nakashima; Koichi Takakura
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1977-08-04
Publication date: 1978-02-09
Also published as: DE2735179C3; DE2735179B2; US4171283A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Adsorbentien zum Spülen von Blut. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit einem Adsorbens zur Blutspülung, das eine Oberzugsschicht aus einem hydrophilen Copolymeren aus einem Acrylat oder Methacrylat und einem copolymerisierbaren Monomeren, das einen Epoxyanteil enthält, aufweist.

Es ist bekannt, daß die Entfernung von exogenen und endogenen Giften aus dem Blut für die Behandlung von Vergiftungen, hepatischen Körnen infolge eines akuten oder chronischen Leberversagens, Nierenversagens etc. wirksam ist. Bisher wurde für derartige Zwecke allgemein die Hämodialyse verwendet. Es wurden auch Versuche unternommen, das Blutplasma in einen direkten Kontakt mit einem Adsorbens, wie Aktivkohle, oder einem Anionenaustauscherharz zu bringen, und dabei derartige Gifte zu adsorbieren und zu entfernen. Blutspülungsadsorbentien für eine derartige direkte Kontaktierung neigen jedoch zu einer Blutgerinnung, Hämolyse, Herabsetzung der Plättchenzahl, Denaturierung der Blutkomponenten oder zur Freisetzung von Mikroteilchen aus den Adsorbentien. Werden die Adsorbentien in einen direkten Kontakt mit dem Blut oder dem Plasma gebracht, dann ist es schwierig, diese Nachteile zu vermeiden. Zur Lösung dieser Probleme werden von J. D. Andrade et al. in "Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs" 18, 473 (1972) vorgeschlagen, derartige Adsorbentien mit einem wasserunlöslichen und hydrophilen Polymeren, wie Polyhydroxyäthylmethacrylat, zu überziehen. Die aus einem derartigen Polymeren bestehende Überzugsschicht ist den herkömmlichen Oberzügen aus Gelatine, Kollodium, Albumin und dgl., die bisher verwendet wurden, überlegen, insbesondere im Hinblick auf die Verträglichkeit mit dem Blut, wobei außerdem der Vorteil erzielt wird, daß in vermindertem Ausmaße eine Blutgerinnung, Hämolyse, Herabsetzung der Plättchenzahl, Denaturierung von Blutkomponenten etc. auftritt, und zwar zusätzlich zu dem Fehlen einer Immunität

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erzeugenden Wirkung.

Infolge seiner hydrophilen Natur weist der überzug aus dem vorstehend erwähnten hydrophilem Polymeren eine ausgezeichnete Blutverträglichkeit auf. Diese Eigenschaft macht ein Adsorbens mit einem derartigen Oberzug insofern wertvoll, als die vorstehend geschilderten Nachteile infolge eines direkten Kontakts mit dem Blut unterbleiben. Die mechanische Schwäche der Überzugsschicht in Wasser infolge der hydrophilen Natur kann jedoch in einem gewissen Ausmaße ein Abschälen der Überzugsschicht von dem Adsorbens bewirken.

Die Verwendung eines hydrophilen Polymeren ist im Hinblick auf die überlegene Bioverträglichkeit äußerst zweckmäßig. Bisherige Versuche ein Abschälen des Überzugs von dem Adsorbens zu verhindern, waren jedoch nicht erfolgreich. Beispielsweise ist es bekannt geworden, ein geeignetes bifunktionelles Monomeres oder ein Vernetzungsmittel in die Beschichtungslösung einzubringen und das überzogene Adsorbens einer Wärmebehandlung zur Bewirkung einer Vernetzung zu unterziehen. Dabei verbleibt jedoch die Möglichkeit, daß nichtumgesetztes Monomeres oder Vernetzungsmittel in der Überzugsschicht zurückbleibt und in das Blut während der Verwendung des Adsorbenses abgegeben wird.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von verbesserten Blutspülungsadsorbentien· Ferner sollen die Nachteile beseitigt werden, die im Falle der bisher bekannten Blutspülungsadsorbentien in Kauf zu nehmen waren.

Durch die Erfindung werden Blutspülungsadsorbentien geschaffen, die aus einem Adsorbens mit wenigstens einem überzug aus einem hydrophilen Polymeren bestehen, das aus wenigstens einem Acrylat- oder Methacrylatmonomeren und einem copolymerisierbaren Monomeren, das einen Epoxyanteil enthält, hergestellt worden ist.

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Durch die Verwendung des erfindungsgemäßen hydrophilen Polymeren ist es möglich, die Festigkeit der Überzugsschicht über eine Härtungsbehandlung nach dem überziehen zu verbessern und die Bildung von Mikroteilchen aus dem Adsorbens selbst und der Überzugsschicht auszuschließen und damit eine Eluierung des Überzugspolymeren zu vermeiden (einschließlich von Polymerem mit niedrigem Molekulargewicht sowie von etwa noch vorhandenem nichtumgesetztem Monomeren oder Vernetzungsmitteln, wie sie in herkömmlicher Weise zur Vernetzung des Polymeren eingesetzt werden).

Die erfindungsgemäßen überzogenen Blutspülungsadsorbentien werden nachfolgend näher beschrieben.

In den beigefügten Zeichnungen stellen die Fig. 1 und 2 graphische Darstellungen dar, welche die Adsorptionsprofile verschiedener Adsorbentien für Creatinin bzw. Inulin zeigen. Die Fig. 3 zeigt in schematischer Weise einen Tierversuch unter Einsatz der erfindungsgemäßen überzogenen Adsorbentien.

Das Substratadsorbens kann aus jedem in herkömmlicher Weise verwendeten Adsorbens bestehen, beispielsweise Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Ionenaustauscherharzen und dgl. Die Adsorbensteilchen weisen vorzugsweise keine Hervorhebungen auf den Oberflächen auf, d. h. sie sind vorzugsweise kugelförmig oder im wesentlichen kugelförmig, damit die Bildung von Mikroteilchen ausgeschlossen und eine Gerinnung und Hämolyse verhindert werden. Wird Aktivkohle verwendet, dann werden vorzugsweise Kohlekügelchen eingesetzt, die aus Erdölpech hergestellt werden und einen Größenbereich von 0,1 bis 5 mm und insbesondere von 0,5 bis 1 mm, bezogen auf den Durchmesser, besitzen, da derartige Teilchen hohe Adsorptionsvermögen besitzen und nur geringe Druckabfälle bedingen. Adsorbentien, die durch überziehen·von kugelförmiger Aktivkohle mit dem hydrophilen Polymeren hergestellt worden sind, werden daher erfindungsgemäß bevorzugt.

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Die Form des Adsorbenses ist mit Ausnahme der vorstehenden Einschränkungen nicht kritisch. Das Adsorbens kann kugelförmig, faserartig oder flach sein, es kann auch aus einem integral ausgeformten Gegenstand mit einem kontinuierlichen Durchgang oder einer Reihe von Durchgängen, die ein Durchfließen von Blut ermöglichen, bestehen.

Der Adsorbensüberzug, der aus dem erfindungsgemäßen hydrophilen Polymeren erzeugt wird, besitzt eine gute Blutverträglichkeit. Das als Hauptkomponente des Polymeren eingesetzte Monomere besteht vorzugsweise aus einem oder mehreren hydrophilen Acrylaten oder Methacrylaten der allgemeinen Formel

CH₂=CR₁ (I) COO-Y

worin Y für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -R₂-OR₃ und -R₂-NR₃R₃' besteht, R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R₂ eine divalente Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Polyoxyalkylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann, R₃ bzw. R₃' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, die gegebenenfalls durch polare Gruppen, wie Hydroxyl, Amino oder dgl., substituiert sein kann.

Beispiele für derartige Acrylat- und Methacrylatmonomere sind die substituierten und nichtsubstituierten Hydroxy- oder Alkoxylalkylacrylate und -methacrylate, Amino- oder Alkylaminoacrylate und -methacrylate sowie die Polyalkylenglykolacrylate und -methacrylate. Insbesondere kommen Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxyäthylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Polyäthylenglykolmonomethacrylat, Polyäthylenglykolmonoacrylat, Polypropylenglykolmonomethacrylat, Polypropylenglykolmonoacrylat, Methoxyäthylmethacrylat, Methoxyäthylacrylat, Dimethylaminoäthylmethacrylat, Dimethylaminoäthylacrylät oder dgl. in Frage.

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Das polymerisierbare Comonomere, das einen Epoxyanteil enthält, welches in das Polymere zur Verbesserung der Festigkeit des Oberzugs sowie zur Verhinderung einer Eluierung der Überzugsschicht eingebaut wird, ist ein Comonomeres der folgenden allgemeinen Formel

(Z)_n-CH-C

worin Z für eine divalente Gruppe steht, die aus der Gruppe ausgewählt wird, welche aus -COO-R₂- und -CH2-OCH2- besteht, η 0 oder 1 ist, R₁, R₁ ¹ und R₁" jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R- ein divalenter Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Poly(oxyalkylen)-rest ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann.

Beispiele für derartige Comonomere, die einen Epoxyanteil enthalten, sind Glycidylmethacrylat, Glycidylacrylat, Glycidylcrotonat, Allylglycidyläther, Methallylglycidyläther, Butadienmonoxid, Isoprenmonoxid oder dgl.

Im Hinblick auf die Einfachheit der Copolymerisation mit den hydrophilen Acrylat- und/oder Methacrylatmonomeren werden Glycidylmethacrylat sowie Glycidylacrylat besonders bevorzugt.

Die hydrophilen Polymeren gemäß vorliegender Erfindung können durch Copolymerisation einer überwiegenden Menge an Monomerem (I) mit einer kleineren Menge des Epoxy enthaltenden Comonomeren (II) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol (einschießlich wäßrigem Äthanol) oder Dimethylformamid, sowie in Gegenwart eines freie Radikale liefernden Polymerisationsinitiators, wie Azobisisobutyronitril, Diisopropylperoxydicarbonat, tert.-Butylperoctoat, Benzoylperoxid oder dgl., bei Temperaturen zwischen 40 und 100⁰C während einer Zeitspanne von einigen

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Stunden hergestellt werden. Die eingesetzte Menge des Epoxy-enthaltenden Monomeren liegt zwischen 0,1 und 10 % und vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 %, bezogen auf das Gewicht der gesamten Monomeren.

Liegt die Menge des Epoxy-enthaltenden Monomeren unterhalb 0,1 %, dann wird der gewünschte Vernetzungseffekt nicht erzielt. Liegt die Menge oberhalb 10 %, dann kann eine Gelierung des Copolymeren während der Lagerung erfolgen.

Das erhaltene Polymere wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder wäßrigem Äthanol, aufgelöst und kann zum überziehen des Adsorbenses durch Tauchen, Sprühen oder durch Naßkoagulation eingesetzt werden. Die Konzentration des Polymeren in der Beschichtungslösung liegt zwischen 0,01 und 10 % und insbesondere zwischen 0,5 und 5 %. Der auf diese Weise aufgebrachte überzug wird durch Erhitzen auf 80 bis 120⁰C während einer Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden getrocknet, wobei das die Überzugsschicht darstellende Polymere unter Bildung eines Gels beim Reagieren des Epoxyanteils vernetzt. Diese Vernetzungsreaktion führt zu einer verbesserten Widerstandsfähigkeit gegenüber einem Abreiben, einer verminderten Bildung von Mikroteilchen sowie weiter zur Verhinderung einer Eluierung des Polymeren durch Autoklavenbehandlung. Diese Wirkungen lassen sich durch zweimaliges oder mehrmaliges Wiederholen der vorstehend beschriebenen Beschichtungsmethode erhöhen. Werden zwei oder mehrere überzüge aufgebracht, dann brauchen die Überzugsmaterialien in ihrer Zusammensetzung nicht identisch sein, vielmehr können verschiedene Beschichtungsmassen je nach dem verwendeten Verwendungszweck des Produktes eingesetzt werden.

Wie aus den nachfolgenden Beispielen hervorgeht, besteht das Adsorbens, das eine Überzugsschicht aufweist, aus einem hydrophilen Polymeren gemäß vorliegender Erfindung, das Epoxyanteile enthält. Es besitzt ein Absorptionsvermögen, das genauso hoch ist wie dasjenige eines ähnlichen nicht-

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beschichteten Adsorbenses. Ferner ist das Adsorptionsvermögen demjenigen von Adsorbentien gleichzusetzen, die mit einem hydrophilen Acrylat- oder Methacrylatpolymeren, die keine Epoxygruppen enthalten, überzogen sind. Trotz dieser Tatsache sind die überzogenen erfindungsgemäßen Adsorbentien in der Lage, 99 % und mehr Creatin aus einer 0,2 g/l enthaltenden wäßrigen Lösung in zwei Stunden zu adsorbieren und zu entfernen. Demgegenüber adsorbiert Kokosnußschalenkohlenstoff nur ungefähr 85 % in 2 Stunden.

Die in der folgenden Tabelle I zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß der Überzug auf in Form von Kügelchen vorliegender Aktivkohle aus einem hydrophilen Acrylat- oder Methacrylatcopolymeren, das Epoxyanteile gemäß vorliegender Erfindung enthält, merklich die Bildung von Mikroteilchen herabsetzt. Ferner geht aus Beispiel 3 hervor, daß die während der Sterilisation des überzogenen erfindungsgemäßen Absorbenses eluierte Menge wesentlich geringer ist als diejenige eines mit Kollodium überzogenen Adsorbenses. Das erfindungsgemäße überzogene Adsorbens kann durch Dampfautoklavenbehandlung sowie durch trockene Hitze, ein chemisches Stabilisationsmittel, wie Äthylenoxid oder Formalin, oder durch Strahlung sterilisiert werden.

Ferner wird durch die Erfindung ein Verfahren zur Verfügung gestellt, durch welches das Adsorbens in erfolgreicher Weise durch Autoklavenbehandlung mit Wasserdampf sterilisiert werden kann.

Erfindungsgemäß kann das Adsorbens in einen Behälter unter feuchten Bedingungen zusammen mit Wasser und einer physiologischen Kochsalzlösung eingepackt und durch Autoklavenbehandlung sterilisiert werden. Es wurde gefunden, daß sich Luftblasen auf der Oberfläche des Adsorbenses absetzen, und daß diese Blasen kaum durch Kontakt mit Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Blut oder andere Fluids entfernt werden können. Darüber hinaus bilden sich Luftblasen auf

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der Oberfläche des Adsorbenses auch dann, wenn das Adsorbens trocken in gleiche Behälter eingepackt wird und nach der Wärmestabilisation . Wasser oder physiologische Kochsalzlösung in den Behälter eingeführt wird. Diese Ergebnisse sind offensichtlich auf die Bereitschaft des Adsorbenses zur Adsorption von Luft zurückzuführen. Da Luftblasen aus dem Adsorbens nicht nur sein Adsorptionsvermögen herabsetzen, sondern auch ungünstige Wirkungen auf das Blut, die Hämolyse, Gerinnung und Denaturierung der Blutkomponenten, ausüben, ist es wichtig, alle Versuche zu unternehmen, um im wesentlichen das Vorliegen von Luftblasen auszuschließen.

Zur Verhinderung einer Bildung von Luftblasen bei der Sterilisierungsstufe ist es vorzuziehen, eine Sterilisation durch Autoklavenbehandlung in einem Weithalsgefäß, wie einem Becher, durchzuführen. Diese Methode ist jedoch insofern unzweckmäßig, als immer die Möglichkeit einer erneuten Kontamination besteht, wenn das sterilisierte Adsorbens in die Säule eingepackt wird, durch die das Blut strömt.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Bildung von Luftblasen in wirksamer Weise dadurch verhindert werden kann, daß das Adsorbens erst mit siedendem Wasser oder einer siedenden physiologischen Kochsalzlösung behandelt wird und nach dem Abkühlen und Einfüllen in einen Behälter einer Autoklavensterilisation unterzogen wird.

Die Erfindung betrifft daher ferner ein Verfahren zur Sterilisation von Blutspülungsadsorbentien, welches sich dadurch auszeichnet, daß das Adsorbens in Wasser, einer physiologischen Kochsalzlösung oder dgl. gekocht und nach dem Abkühlen und Verpacken in einen Behälter einer Autoklavensterilisation unterzogen wird.

Beim Kochen des Adsorbenses in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung gemäß vorliegender Erfindung werden nicht nur gelöste Gase in der Flüssigkeit, sondern auch Ga-

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se, die auf dem Adsorbens sitzen, ausgetrieben. Darüber hinaus findet das Wasser seinen Weg in die Leerstellen des Adsorbenses, so daß keine Blasenbildung stattfindet, wenn das Adsorbens in einen Behälter eingefüllt und einer Autoklavensterilisation unter verschlossenen Bedingungen unterzogen wird.

Das Adsorbens wird daher zuerst in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung gekocht. Dabei ist es zweckmäßig, dafür Sorge zu tragen, daß die Luftblasen frei aus der Flüssigkeit ausgetrieben werden. Diese Kochbehandlung kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, man kann jedoch auch das Adsorbens in einem Autoklaven bei einer erhöhten Temperatur von nicht weniger als 100⁰C erhitzen.

Nach dem Kochen wird das Adsorbens auf eine Temperatur abgekühlt, die eine Handhabung ermöglicht, und zwar normalerweise Zimmertemperatur, worauf es in einen Behälter eingefüllt wird. Dieser Behälter kann aus jedem Gefäß bestehen, das für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist. Beispielsweise kann das Gefäß zylindrisch, spindelförmig oder anderweitig ausgestattet sein. Der Behälter kann aus jedem Material bestehen, das der Hitzesterilisation in feuchtem Zustand bei hoher Temperatur widersteht und keine physiologisch schädlichen Bestandteile freisetzt. Das Adsorbens wird in einen derartigen Behälter in feuchtem Zustand eingepackt und dann einer Hochtemperatursterilisation durch Autoklavenbehandlung unterzogen. Die Sterilisation wird normalerweise durch Einführung von Wasserdampf mit einer Temperatur von wenigstens 120⁰C durchgeführt. Die Bildung von Luftblasen aus dem Adsorbens wird während einer derartigen Methode nicht festgestellt.

Der sterilisierte Behälter mit dem Adsorbens wird gasdicht in geeigneter Weise verschlossen, so daß das Adsorbens in feuchtem und sterilem Zustand gehalten wird.

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Bei der Verwendung wird Blut durch den Behälter strömen gelassen.

Da die Sterilisation in einer Endstufe der Herstellung der Blutspülungssäule durchgeführt werden kann, werden maximale Vorteile bezüglich der Sicherheit erzielt.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäße Sterilisationsmethode nicht nur auf die erfindungsgemäßen Adsorbentien, sondern auch auf alle bekannten Adsorbentien angewendet werden kann, beispielsweise Adsorbentien, die mit Kollodium, Celluloseacetat, Nylon, Polyurethan, Silikonharz, Gelatine, Poly(hydroxyäthylmethacrylat) sowie anderen Hochpolymeren überzogen sind.

Das erfindungsgemäße Adsorbens kann zur direkten Adsorption von Blut oder zur Adsorption des Plasma eingesetzt werden, das durch Filtration oder Zentrifugieren angewendet worden ist, beispielsweise zur Behandlung von Vergiftungen, häpatischen Körnen, Nierenversagen oder anderen Krankheiten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Teile- und Prozentangaben beziehen sich, sofern nicht anders anders angegeben, auf das Gewicht.

Beispiel 1 und Vergleichsbeispiele 1 bis 3

Eine Mischung aus 95 Teilen Hydroxyäthylmethacrylat, 5 Teilen Glycidylmethacrylat, 0,1 Teilen Diisopropylperoxydicarbonat und 700 Teilen eines 95 %igen Äthanols wird bei 60⁰C in Stickstoff während einer Zeitspanne von 8 Stunden gerührt, worauf das erhaltene Copolymere in 95 %igem Äthanol zur Einstellung einer 0,5 %igen Konzentration aufgelöst wird. Kügelchen. aus Aktivkohle (BAC-MU.L der Taiyo Kaken K.K., Teilchendurchmesser 0,40 bis 0,84 mm, im wesentlichen kugelförmig, Verhältnis maximaler Durchmesser/minimaler Durchmesser = 1:1,08) werden zuvor gespült, getrocknet

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und dann in die vorstehend beschriebene Lösung eingetaucht (3 Teile, bezogen auf 1 Teil Kohlenstoff). Die beschichtete Kohle wird dann durch Filtration abgetrennt, in einem Luftstrom getrocknet und dann bei 80⁰C über Nacht getrocknet. Die Kohle wird dann weiter bei 120⁰C während einer Zeitspanne von 1 Stunde wärmebehandelt, worauf sie gut in kochendem Wasser gewaschen wird. Die Vergleichsuntersuchungen des Adsorptionsvermögens sowie der Bildung von Mikroteilchen werden unter Einsatz dieses Adsorbenses sowie der folgenden drei Vergleichsadsorbentien durchgeführt: Vergleichsprobe 1: Kügelchen aus Aktivkohle gemäß vorstehender Beschreibung, die gut mit siedendem Wasser gewaschen werden, jedoch nicht beschichtet werden. Vergleichsprobe 2: Kügelchen aus Aktivkohle der gleichen Art, die mit einem Hydroxyäthylmethacrylathomopolymeren überzogen werden. Vergleichsprobe 3: Kokosnußschalenkohlenstoff, wie er in der Blutspülungssäule HAEMOCOL(5) der Sandev Limited (T. J. Smith & Nephew Ntd.) verwendet wird.

1) Adsorptionsvermögen

Zu 100 ml einer wäßrigen Lösung von Creatinin (Anfangskonzentration 0,2 g/l) oder Inulin (Anfangskonzentration 1 g/l) werden 5 g der Kohleproben gegeben, worauf die Mischung bei 37°C sowie mit 100 Zyklen pro Minute geschüttelt wird. Die Veränderung der Konzentration an gelöstem Stoff in der Flüssigkeit im Verlaufe der Zeit wird untersucht. Wie aus Fig. 1 hervorgeht, absorbieren die Kohlestoffkügelchen, die mit Hydroxyäthylmethacrylat/Glycidylmethacrylat-Copolymerem (Beispiel 1) überzogen worden sind, nicht weniger als 99 % des Creatinins aus der Flüssigkeit in 2 Stunden. Diese Wirkung wird auch im Falle der nichtüberzogenen Kohlestoffkügelchen (Vergleichsprobe 1) sowie der Kohlestoffkügelchen, die mit Hydroxyäthylmethacrylathomopolymerem (Vergleichsprobe 2) überzogen worden sind, festgestellt, während der Kokosnußschalenkohlenstoff (Vergleichsprobe 3) nur ungefähr 85 % absorbiert.

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Wie Fig. 2 zeigt, adsorbieren und entfernen die Msorbentierf^ifesHÖeil- ' * spiels 1 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 wenigstens 40 % des Inulins aus der Flüssigkeit in 2 Stunden, während gemäß Vergleichsbeispiel 3 weniger als ungefähr 5 % adsorbiert werden. 2) Bildung von Mikroteilchen

5 g der Kohleproben werden mit 10 ml Wasser bei 37⁰C sowie mit einer Frequenz von 100 Zyklen pro Minute während einer Zeitspanne von 3 Stunden geschüttelt, worauf die überstehende Flüssigkeit auf ihre Trübung untersucht wird. Der Kokosnußschalenkohlenstoff (Vergleichsprobe 3) erzeugt eine große Anzahl von Mikroteilchen, wie visuell festgestellt wird, während der nicht überzogene kugelförmige Kohlenstoff (Vergleichsprobe 1) eine geringe Menge an Mikroteilchen erzeugt. Im Falle der Kohlenstoffkügelchen, die mit Hydroxyäthylmethacrylathomopolymerem (Vergleichsprobe 2) überzogen worden sind sowie der Kohlenstoffkügelchen, die mit Hydroxyäthylmethacrylat/Glycidylmethacrylat-Copolymeren (Beispiel 1) überzogen worden sind, kann man sichtbar keine Mikroteilchen feststellen. Eine Absorption von UV-Licht durch die überstehenden Flüssigkeiten aus den drei Proben (vgl. Tabelle I) ergibt, daß die Kohlenstoffkügelchen, die mit dem Glycidylmethacrylat-enthaltenden Copolymeren (Beispiel 1) überzogen sind, eine sehr geringe Absorption infolge der Tatsache verursachen, daß sie nur sehr wenig lichtstreuende Teilchen enthalten.

Eine elektrononmikroskopische Untersuchung der Verdampfungsreste aus diesen überstehenden Flüssigkeiten zeigt, daß im Falle der nichtüberzogenen Kohlenstoffkügelchen (Vergleichsprobe 1) eine Vielzahl von Teilchen innerhalb eines breiten Teilchengrößenverteilungsbereiches vorliegt, während im Falle der Kohlenstoffkügelchen, die mit dem Hydroxyäthylmethacrylathomopolymeren (Vergleichsprobe 2) überzogen worden sind, die Anzahl von Teilchen mit Durchmessern in der Größenordnung von 0,1 μ ziemlich groß ist und ungefähr das Zweifache der entsprechenden Blindprobe (destilliertes Wasser für Einspritzzwecke) beträgt. Im Fall der Kohlenstoffkügelchen, die mit Glycidylmethacrylat-enthaltendem Copolymerem

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(Beispiel 1) überzogen worden sind, ist die Anzahl von Teilchen in der Größenordnung von 0,1 μ praktisch mit der Anzahl der Teilchen in der Blindprobe vergleichbar.

Tabelle I

Auftreten von Mikroteilchen (5 g Aktivkohle werden mit 10 ml Wasser bei 37⁰C sowie bei 100 Zyklen/Minute während 3 Stunden geschüttelt, worauf die Absorption der überstehenden Flüssigkeit gemessen wird).

Probe 300 um 500 nm 700 nm

gemäß Beispiel 1 überzogene Kohlenstoff-

kügelchen 0,008 0,005 0,005

(überzogen mit Hydroxyäthylmethacrylat/
Glycidylmethacrylat-Copolymerem)

Vergleichsprobe 1

(nichtüberzogene Kohlekügelchen) 0,143 0,128 0,117

Vergleichsprobe 2

(Kohle, die mit Hydroxyäthylmethacrylat-

Hanopolymerem überzogen ist) 0,021 0,015 0,012

Beispiel 2

Der kugelförmige Kohlenstoff, der mit Hydroxyäthylmethacrylat/ Glycidylmethacrylat-Copolymerem,erhalten gemäß Beispiel 1, überzogen worden ist, wird in eine zylindrische Säule mit einem Fassungsvermögen von 500 cm³ eingefüllt, worauf die Säule mit der Arterie und Vene eines Hundes verbunden wird, dessen beide Nieren an dem vorangegangenen Tag entfernt worden sind. Der Anschluß erfolgt gemäß Fig. 3. Man läßt das Blut durch die Vorrichtung in einer Menge von 200 ml/min während einer Zeitspanne von 3 Stunden fließen. Die Ergebnisse zeigen, daß die Creatininkonzentration von 3,7 mg % auf 0,7 mg % abfällt,

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woraus die Wirkung dieser adsorptiven Blutspülung ersichtlich wird. Während der Testperiode ist keine Gerinnung oder Hämolyse festzustellen. Der Hund wird getötet und autopsiert. Die Autopsie zeigt keine Anzeichen von Mikroteilchen sowie von anderem Fremdmaterial in der Leber, den Lungen sowie den anderen Organen. In der Figur 3 wird ein Testhund 1 gezeigt, der einer Blutspülung unter Anwendung eines Kreislaufs unterzogen wird, der eine Säule mit Aktivkohle 4, eine Blasenfalle 2 und ein Druckmeßgerät 3 aufweist.

Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 4

Kügelchen aus Aktivkohle, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, werden mit einem Hydroxyäthylmethacrylat/Glycidylmethacrylät-Copolymeren, hergestellt gemäß Beispiel 1, überzogen, mit der Ausnahme, daß das Hydroxyäthylmethacrylat und das Glycidylmethacrylat in einem Gewichtsverhältnis von 99:1 verwendet werden. Die überzogenen Kohlenstoffteilchen werden gespült und getrocknet. Dieser Kohlenstoff wird folgendem Test zusammen mit Kohlenstoffkügelchen der Vergleichsprobe 2 (überzogen mit einem Hydroxyäthylmethacrylathomopolymerem, gespült und getrocknet) und den Kohlenstoffkügelchen des Vergleichsversuchs 4 (überzogen mit 0,5 %iger Kollodiumlösung in einem gemischten Lösungsmittel aus Äthanol und Äther, gespült und getrocknet) unterzogen. Zu 40 g einer jeden der vorstehend beschriebenen Kohleproben werden 80 ml Wasser gegeben, worauf in einem Autoklaven eine Sterilisation bei 120⁰C während einer Zeitspanne von 20 Minuten durchgeführt wird. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Wasser aus jeder Probe entnommen und mit einer wäßrigen 0,01n Lösung von KMnO. und 1 ml verdünnter Schwefelsäure während einer Zeitspanne von 3 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen werden 0,1 g KJ und 5 Tropfen eines Stärkereagenses zugesetzt, worauf unter Verwendung einer wäßrigen 0,01n Lösung von Na^S-O., titriert wird. Als Blindprobe werden 10 ml Wasser in ähnlicher Weise behandelt. Der KMnO₄~Verbrauch des Eluats aus den

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jeweiligen Kohlekügelchen geht aus der Tabelle II hervor.

Tabelle II

Probe KMnO₄-Verbrauch (Unterschied zu

der Blindprobe)

Beispiel 3:

Kohlekügelchen, die mit _n . ,

Hydroxyäthylmethacrylat/ '

Glycidylmethacrylat-Copolymerem überzogen sind

Vergleichsbeispiel 2:

Kohlekügelchen, die mit ? ? mi

Hydroxyäthylmethacrylat- '

homopolymerem überzogen
sind

Vergleichsbeispiel 4:

Kohlekügelchen, die mit

Kollodium überzogen sind 9,9 ml

Beispiel 4

In einen Becher werden 300 g der gleichen Aktivkohle (BAC-MU.L, hergestellt von der Taiyo Kaken K.K.), überzogen mit Hydroxyäthylmethacrylat/Glycidylmethacrylat-Copolymerem, wie es gemäß Beispiel 3 verwendet worden ist, in 500 ml einer physiologischen Kochsalzlösung eingetaucht und während einer Zeitspanne von 10 Minuten gekocht. Nach dem Kühlen wird die Kohle und die Salzlösung langsam in eine zylindrische Glassäule mit einem Fassungvermögen unter sorgfältigem Vermeiden einer Blasenbildung eingegossen. Nachdem die Säule verschlossen worden ist, wird sie in einen Autoklaven eingebracht und bei einer Temperatur von 120⁰C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert. Nach

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dieser Sterilisation stellt man auf den Kohleteilchen keine Luftblasenablagerungen fest.

Verqleichsbeispiel 5

Die in Beispiel 4 eingesetzte überzogene Kohle wird in eine zuvor gekochte physiologische Salzlösung eingetaucht, worauf entschäumt und auf Zimmertemperatur unter gelegentlichem Rühren während einer Zeitspanne von 30 Minuten abgekühlt wird. Anschließend wird die Aufschlämmung in eine Säule eingegossen, die der in Beispiel 4 beschriebenen ähnlich ist, und durch Autoklavenbehandlung in der beschriebenen Weise sterilisiert. Nach der Entnahme aus dem Autoklaven sind zahlreiche Luftblasen auf der Oberfläche der Kohlenstoffkügelchen festzustellen, wobei diese Blasen praktisch nicht durch einen Strom aus physiologischer Salzlösung entfernt werden können, während die Säule geschüttelt wird. Daher kann die Kohle nicht für Blutspülungszwecke eingesetzt werden.

Vergleichsbeispiel 6

überzogene Kohlenstoffkügelchen, die gemäß Beispiel 4 hergestellt worden sind, werden trocken in eine Säule eingefüllt und durch Autoklavenbehandlung (120⁰C, 20 Minuten) sterilisiert. Nach dem Abkühlen wird eine physiologische Salzlösung durch die Säule durch eine Rollerpumpe geschickt, wodurch jedoch nicht die Luftblasen von den Kohlekügelchen entfernt werden können.

Vergleichsbeispiel 7

Eine überzogene Kohle wird trocken in eine Säule wie im Falle des Vergleichsbeispiels 6 eingefüllt. Die Säule wird während einer Zeitspanne mittels einer Vakuumpumpe, die mit der Säule verbunden ist, entkomprimiert. Dann wird der Schlauch, der mit der Säule verbunden war, in eine physiolo-

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gische Kochsalzlösung, die zuvor gekocht, entschäumt und abgekühlt worden ist, eingetaucht, so daß die Salzlösung in die Säule gelangt. Zu diesem Zeitpunkt stellt man keine Luftblasen fest, nach 20 Minuten dauernder Sterilisation bei 120⁰C sind jedoch Luftblasen auf den Kohlekügelchen festzustellen. Dies zeigt, daß ein Spülen mit einer Vakuumpumpe nicht das Gas vollständig innerhalb des Kohlenstoffs zu absorbieren vermag, und daß das Restgas die Bildung von Luftblasen auf der Oberfläche des Kohlenstoffs während der Autoklavensterilisation bedingt.

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Claims

»lÜLLEF-BOnE · DT3UFEL SCHÖN · HERTEL

PATENTANWÄLTE

DR. WOLFGANO MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1»27 - 1975) DR. PAUL OEUFEL. DIPL.- CH EM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS.

S/K 19-74

Kuraray Co., Ltd.
1621, Sakazu, Kurashiki-City, Japan.

Blutspülungsadsorbens

Patentansprüche

.JBlutspülungsadsorbens, gekennzeichnet durch ein adsorbierend wirkendes Material, das wenigstens einen überzug aus einem hydrophilen Polymeren aufweist, das durch Polymerisation wenigstens eines monomeren Acrylats oder Methacrylate mit einem copolymerisierbaren Monomeren, das einen Epoxyanteil enthält^ hergestellt worden ist.
2. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Adsorbensteilchen mit einem Durchmesser von ungefähr 0,1 bis 5 mm besteht.

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S MOXCHEN 8β · SIXBERTSTR. 4 · POSTFACU 860720 · KABEL: MITEBOFAT · TEL. (OS8) 174003 ■ TELEX 3-2*283

OFHQINAL INSPECTiD
3. Adsorbens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Aktivkohle besteht.
4. Adsorbens nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivkohle eine in Form von Kügelchen vorliegende Aktivkohle ist, die aus Erdölpech hergestellt worden ist.
5. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das monomere Acrylat oder Methacrylat der Formel

CH₂=CR₁

COO-Y

entspricht, worin Y für -R₂ ^-OR, oder -R^-NR^R'., steht, R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ ein divalenter Alkylenrest, der 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Polyoxyalkylenrest ist, und Ro bzw. R₃ ¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, versinnbildlichen.
6. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das copolymerisierbare Monomere, das einen Epoxyanteil enthält, der Formel

(Z)_n-CH-CH
ⁿ \/ ²
0

entspricht, worin Z ein divalenter Rest ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -COO-R₃- und -CH₂ besteht, η 0 oder 1 ist, R₁, R₁' und R₁" jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R₂ ein divalenter Alkylen rest ist, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder einen PoIy-(oxyalkylen >-rest enthält.

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7. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des copolymerisierbaren Monomeren, das einen Epoxyanteil enthält, bei der Polymerisation in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Gesamtmonomeren, eingesetzt wird.
8. Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es hitzegehärtet ist.
9. Verfahren zur Entfernung von Luftblasen von Adsorbentien, dadurch gekennzeichnet, daß die Adsorbentien in Wasser oder einer physiologischen Kochsalzlösung gekocht werden, abgekühlt werden und in einen Behälter eingepackt werden, worauf der gepackte Behälter durch Autoklavenbehandlung sterilisiert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation durch Einführung von Wasserdampf in den Autoklaven bei einer Temperatur von wenigstens 120⁰C durchgeführt wird.

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