DE2659215A1 - Prostaglandin-analoga - Google Patents

Description

Unsere Nr. 20 798

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandin-Analoga

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von diesen dahingehend unterscheiden, daß anstelle der Carboxylgruppe am C-I eine primäre Alkoholgruppe vorliegt.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen, z.B. Prostaglandin E₁ (PGE^) und Prostaglandin Ep (PGEp). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGF_a-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Ρ_ια (PGP_ltt) und Pro-

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staglandin ^poi (-^-pd^ ^^{u d8n} ^skanaten Prostaglandinen ge hören auch, die PGA-"Verbindungen, z.B. Prostaglandin Α.. und Prostaglandia A₂

Jedes dieser genannten bekannten Prostaglandine (PG¹3) ist ein Derivat der Prostanaäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

COOH

20

Vergleiche z-<,B„ Bergstrom et al», Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Prostansäure lautet 7-/""(2ß-Octyl-cyclopent-ior-yl/heptan= saure»

Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln: PGE.

COOH

COOH

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HO

COOH

OH

COOH

COOH

H' "OH

In den obigen Formeln sowie in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Gyclopentanring Sub= stituenten in ^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyelopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (r^ ) bezeichnen Substituenten in o( - oder ß-Konfiguration oder Bindung in einem Gemisch aus o(— und ß-Konfiguratiorio

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C—15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor« Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 58 (1966)

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verwiesen· Ausdrücke wie C-13, C-14, C—15 beziehen sich auf das Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, das sich in einer Stellung entsprechend delm Kohlenstoffatom mit gleicher Bezifferung in der Prostansäure befindet»

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere jäsvmme= triezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei önantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Car= bonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eine3 derartigen Pro= staglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben das andere Enantiomer des betreffenden Prostaglandins wieder«. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razeraischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG-" ist darunter die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE. aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem. Prostaglan= dinnamen das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl"vorangestellt.

Unter einem "prostaglandinartigen" (PG-artigen) Produkt wird ein Cyciopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke der Prostaglandine brauchbar ist.

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Unter einem prostaglaadinartigen Zwischenprodukt wird ein
Cyclopentanierivat verstanden, daß zur Herstellung eines
prostaglandinartigen Produkts brauchbar ist.

Die in vorliegender Beschreibung gezeigten Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein Zwischenprodukt zur
Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts wiedergeben, zeigen jeweils das Stereoisoinere des prostaglandinartigen
Produkts mit gleicher relativer sitereocheaiischer Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben, oder das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.

Unter einem "Pro3taglandin-Analogon^M wird dasjenige Stereo= isomere eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin, aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomer'en. Wird eine Formel verwendet zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich das Wort Prostaglan— din-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren«.

Die verschiedenen vorstehend bezeichneten Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B.
BergstroE! et al«, Phamacol· Rev« 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis ο

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reak-

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tionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an 'lasts mit Meerschweinchen-Ileum, Kani nc he η-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) Ixpol3^ti3ch.e Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von G-Iv= cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung' der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchenhaftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung der durch, verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotonin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zer— vikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklu3, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei 'Tieren.

Bei den PGFoj -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen;

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Ver-

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abreichung· von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Na se π. räume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inaibierung der durch, verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletaung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutpiättehenaggregation und Thrombusbildung und

(e) der Einfluß auf die Fortpflanaungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zer= vikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationssyklus*

Bei den PG-A-Ve rbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gaetrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume und

(e) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter phy= siologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten ^owie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen

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und Affen.

¹⁶ 2B59215

Dia vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktitf bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGB-Verbiηdungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, welche mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes]mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

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Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diesem Weg die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichseitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben» In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entsündungshemmem bei Ratten durch gleichzeitige urale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13,14-Dihydro-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemiachen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer

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genannt« Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Ihhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indometha= ein» Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter V/eise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandineynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Yaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe ζ»Β. die US-PS 5 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so wird das Prostaglandin ebenfalls rektal gegeben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist mögliche Ist der Verabreichungsweg von entzündungshemmender Substanz und Prosta= glandin derselbe, so vereinigt man zv/eckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform»

Das Dosierungs3caema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthe=» ta3e-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benö-

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tigt, die gleichenunangenehmeη gastrointestinalen Effekte» Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können»

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro= staglandine eignen sich beispielsweise als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Hista= min, die aus durch einen Antigsn/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem«, Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in· Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis vier-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti=* asthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympatho» mimetica (Isopro.trerenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Gorticosteroiden (ACTH und Prednisolon.). Bezüglich, der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638·

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Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in. Dosen von etwa 10 ng bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssiger- Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten 'Thromben, bei Säugetieren, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipäinie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipid= Minie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in NotSituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt» Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei de genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion iso= lierter Kröperteile, z.B. von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abge-

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getrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereii?et sind oder aich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blut= plättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dein perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 rag/l zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt, Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sov/ie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod. des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburt sZeitpunkt an verwendet. Zu. diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ng/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der aweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haten, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auohjorale Verabreichung ist möglic'a,["Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säuge-

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tieren werden, solche verstanden, die bereits die zur Menstruation, erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigein Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von C.01 bis etwa 2Ü mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferischs Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der »Yehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.3. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzarrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei dänen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht*

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene

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mit 1 bi3 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen

von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen harren von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab»

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Birunst ermöglicht eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen, ferner ermöglicht sie dem Eerdenbesitaer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird indiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer Dreiwochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, sodaß Volumen und Elektrolyt= gehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren~Gefäßschicht. So sind s.B. PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen, resultieren,und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem

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Zweck werden die PGA-Yerbindungen, "vorzugsweise zunächst in- ' travenös injiziert in einer Dosia von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ng/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bi3 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriunistieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die z.B. durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen, (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts).

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Seilwachstum und Keratinbildung gewünscht v/erden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Wei-

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tere Verabreichungswege sind die subkutane oder- intramuslculäre Injektion, nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von -Paktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab· Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 cm Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 ug/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie z.B. G-enta=» mycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Specti^nomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-Hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Gorticoidateroiden wie z.B. Hydrocor= tison, Prednisolon, Methylpredni3olon und Fl ^prednisolon, wobei diese |äittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

Verschiedene 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl~prostaglandin-Analoga sind bekannt. Von Pike, J. E., et al., Journal of Organic Chemistry 34ί3552 (1969) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-PGE.. beschrieben. Crabbe, et al., Intra-Science Che= mical Heport 6:55 (1972) offenbarten 2~Deearboxy-2~hydroxy= methyi-PGE₂ und-PGP₂₀, . Von Fried, J. et al., Annals of the New York Academy of Sciences 180:38 (1971) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-(15RS)-PGF₁ beschrieben und schließlich von Pike, et al., Nobel Symposium 2:161 (1967) das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF_1o( ·

Folgende Veröffentlichungen beschreiben weitere 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-prostaglandin-Analoga: DOS 2 437 388 (Derwent

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Paradoc GPI Nr. 43108W); BE-PS 817513 (Derwent Farmdoc GPI Fr. 07432W); DOS 2 404 653 (Derwent Parmdoc GPI Nr. 572727); DOS 2 360 393 (Derwent Farmdoc GPI Nr. 45723V); NL-PS 7 206 361 (Derwent Farmdoo CPI ITr. 763832); NL-PS 7 209 (Derwent Parndoc GPI Hr. 05789U): NL-PS 7 209 738 (Derwent Parmdoc CPI Nr. 0578£u); NL-PS 7 306 030 (Derwent Parmdoc GPI Nr. 71295U); NL_PS 7 313 322 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 28414V); BE-PS 815,372 (Derwent Parmdoc CPI Nr. 84521V); und BE-PS 815 742 (Derwent Farmdoc GPI Nr. 81796V), siehe auch die US-PS 3 852 377, die PGF-Setraole betrifft, und die BE-PS 722 031 (Derwent Parmdoc CPI Nr. 37 298).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Ana= loga, deren Ester und pharmakologisch. zulässigen Salze. Sie betrifft außerdem die niederen Alkanoate dieser Analoga.

Ferner betrifft die Erfindung neue Verfahren zur Herstellung dieser Analoga.

Die Erfindung betrifft insbesondere

(a) ein Prostaglandin-Analogon der iorrael

Y-C-C-R₇

Ii Il Mi Li

HO

CC

7098⁸29/106^!5

HO

oder

wobei R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-GH=GH-;

OH

Rs OH,

709829/1085

wobei Rr- V/asaerstoff oder Methvl ist, 1

R,

oder ein Gemisch, aus

Ra R4,

R_L

wobei R-z und R., die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff- Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R^ nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Ζ* einen der Reste

cis-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CF₂-, j

c!s-CH₂-CH=CH-(CH₂)_g-CH₂-, j

O-(CH₂)_g-

oder

CH₂-(CH₂) -,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R₇ -(CHp) -

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worin m eine Zaial von 1 bis 5 bedeutet, darstellen; (b) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-Zi-CH₂OH j

Y-C-C-R₇

Il H

Mi Li

HO

709829/106$

oder

/7

wobei Ro "Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=GH-;

₅ OH i

5 OH,

wobei Rc Wasserstoff oder Methyl ist,

oder ein Gemisch aus

R3 R4J

3 ^4j

R₃ R.

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wobei R-Z und K,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff. Methyl oder .Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ und R, nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist, Z₁ einen der Reete

CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CF₂-, _:
CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)₉-CH₂-,

-(CH

v/orin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R₇ den Rest

worin Z- die Meth_t oder Oxagruppe, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und T Chlor, JPluo , T rif luo rme t hyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden s-ein können? unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste 2 von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß Z~ nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn

09829/1065

- St

R^ und R^. die gleich, odar verschieden sein könnea, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, oder (c) ein Prostaglandin-Analogon der Pormel

la J)

-C-C-R₇

H 1!

Mi Li

HO

CC

oder

709829/1065

wobei Eg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Υ trans-CH=CH-;

R₅

R₅ OH,,
wobei R,- Wasserstoff oder Methyl ist,

3 R 4 3

oder ein Gemisch aus

R₃

wobei R~ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl-oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daii einer der Reste R- und R. nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist,

709829/1065

Z₁ einen der Reste CiS-CH=CHHOE₂) -GH₂- oder -(CHg)₅-(GH₂) CHp-, worin, g dia Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R₇ den Rest -(CH₀) -(JH-, worin η eine'-Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellen, unter der Maßgabe, daü mindestens einer der Reste R-., R^ und Rj- Methyl oder mindestens einer der Reste IU und R, Fluor bedeuten.

Im Rahmen der srfindungsgemäBen neuen Prostaglandin-Analoga sind durch obige Formeln wiedergegeben:

(a) 2~Decarboxy--2-hydroxymethyl-PG-E-artige Verbindung^¹ falls der Cyclopentananteil der Rest

ist;

(b) 2-Decarboxy~2-hydroxymeth.3Tl-PGrFQi -artige Verbindung⁹,¹¹ falls der Cyclopentananteil der Rest

HO

ist; HO

(c) 2-Decarboxy-2~hydroxymethyl-PGD-artige Verbindung⁹,¹¹ falls der Gyclopentananteil der Rest

HO

0 i ^i3ti

709829/1065

-vt-

(d) 2-Oecarboxy-2-hydroxyTmetfryl~9~äeoxy-P(xI)-artige Verbin-

der Cyclopentananteil der Rest

CC

ist;

artige Verbindung?ⁿfalls der Cyclopentananteil der Rest

ist;

(f) 2-Oecarboxy~2-h.ydroxyrneth.yl-11-deoxy-PG-B-artige Terbindungf³³TaIIs der Cyclopentananteil der Rest

O.

ist;

(g) 2-Decarboxy-2-h.ydroxyiaetiiyl-11-cleoxy~?G'F_<y· ~artige Verbindung, falls der Oyclopentananteil der Rest

ist

709829/10BB

(h) 2-Becarboxy~2-hydroxyniethyl-PGA-artige Verbindung⁸,¹¹falls dar Gyclopentananteil der Rest

ist

Die vorliegend beschriebenen Prostaglandin-Analoga, bei welchen Z₁ den Heat ei3-CH=CH-CH₀-(GH_o) -C(H₀)_o-, worin R₀ Wasaer3toff oder Fluor ist, bedeutet, werden als ¹¹PG₀"-Verbindungen bez-sichnet. Bedeutet R₀ Fluor, 30 werden die Verbindungen zusätzlich als '^^-Difluor^PG-Verbindungen gekennzeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 39 so handelt es sich um "2a-h.ojüo"- oder "2a, 2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terainierte Seitenkette anstelle von 7 Kohlenstoffatomen in PGE. 8 hezw. 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohienstoffatone denkt man sich swischen C-2 und C-3 eingeschoben. Sie werden daher rait C—2a und C-2b bezeichnet, wobei man von der C-2-Steilung sur C-3-Steilung sählt.

Bedeutet Z₁ den Rest -(CHp)₃-(CH₂) -C(Hg)₂-, wobei g die vorstehend angegebene Be-TSiitun.^ besitzt, so werden die Verbindungen als "PS₁"-Verbindungen umschrieben. 3edautet g di# Zahl 2 oder 5} so handelt es sich wieder;.^ um "2a-honio"- und "2a,2b-dihomo"-Verbindungen_i ferner um "2,2-Difluor^fI-Verbindungen, wenn R₂ Fluor bedeutet.

Stellt Z₁ den Rest -CH₂-O-(OH₂) -CH₉- dar, so handelt es sich um "5-0Xa-PG₁-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind, wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihonio"~Verbindungen gemeint .

709829/1065

Bedeutet Z. den Rest cis-GH₂-CH=CH-(CHp)-CHg-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden Verbindungen als cis-4>5-Didehydro~PG"—Verbindungen umschriebenο Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Bedeutet R₇ den Rest -(CHp)-GH,, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um "19,20— cJinor."-, "20-nor¹¹-, "20-Methyl"-, oder "20-Äthyl-Verbindungen, wenn m die Zahl 1, 2, 4 be-zw. 5 beträgt.

Bedeutet R₇ den Rest

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so handelt es sich um "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen "17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen vor_o
Bedeutet R₇ den Rest

worin T xind s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder R, noch R, Methyl darstellen, so handelt es sich um "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s die Zahl 0 13t. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen "i6-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Verbin-

709829/1065

vor. Bedeutet einer der Reste R, oder R^ Methvl oder sind beiie Reste 3- und R^ Methyl, so liegen "16—Phenoxy— oder 16-(substituiertes Phenoxy)-13,19,20-trinor"- oder "16-Methyl-io-phanoxybesw. i6-(substituiertes Phenoxy)-18,19-20-trinor"-Verbindungen vor.

Ist mindestens einer der Reste R-, und. R. kein Wasserstoff, dann handelt es sich (mit Ausnahme der vorstehend diskutierten 16-Ph.anoxyverbindungen) um die 16-Methy .!derivate (einer der Reste R, oder R^ ist Methyl), die 16,16-Dimethylderivate (R, und R₁ bedeuten beide Methyl), die 16-Fluorderivate (einer der Reste R, oder R. bedeutet Fluor), und die 16,16-Difluor= derivate (R^ und R. bedeuten beide Fluor). Sind R, und R^, verschieden, so besitzt das betreffende Prostaglandin—Analogon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am G-16. Somit sind zwei epimere Konfigurationen möglieh, nämlich "(16S)" und (16R)". Die Erfindung betrifft auch die C-16-epimeren Gemische"(16R8)",

Bedeutet R₁- die Methylgruppe, so handelt es sich um 15-Methyl— verbindungen.

Bezüglich einer allgemeinen Beschreibung der vorliegend verwendeten Nomenklatur v/ird auf N. A. Felsen, J. of Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.

PG-artige Verbindungen der vorliegend wiedergegebenen. Formeln, die eine Hydroxylgruppe am C-15 in ß-Konfiguration aufweisen, besitzen entgegengesetzte relative stereochemische Konfiguration am C-15 wie PG-E₁, sie werden daher als "15-epi"-Verbindungen bezeichnet. Liegt die ^i-Hydroxykonfiguration vor, so v/ird bei der Benennung der Verbindung diese Stereochemie nicht speziell erwähnt·

709829/1065

far Reste der Formel

JT)₃

/Γ

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den TrIfluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Heste T von Alkyl verschieden sin3» sind der Phenyl-? (ο-, α- oder p-)Tolyl—, (o-, m— oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-otolyl-, 5-Äthyl-a-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)Tölyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4~äthylphenyl-_s (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)-Trimethylphenyl-, (o-, m·=· oder p-)Fluorphenyl-, 2-FIuOr-(O-^ m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-» 2?5~, 2,6™, 3s4- oder 3«5—)Difluo-rphenyl-, (o-, m- oder p-)Ohlorphenyl-, 2-Ohlor-p-tolyl-B (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor~o-tolyl-, 4-Chlo.r~2-propylpiisnyl-, 2-Isopropyl-4~chlorphanyl-, 4-Ghlor-3,5-XyIyI-, (2,3-, 2,A-, 2,5-, 2_s^-₉ 3_S4~ oder 3,5-)Diohlor= pb.3ny.l-, 4~0hlor~3-fluorph-3n,yl~_s (3~ oder 4-)Ghlor-2-fluor= phenyl-, ο-, m- oder p-(Trifluormethyl)phenyl—, (o-, m~ oder t>-)^?/letHo.xyph'en.yl-, (o-, m- oder ρ-)ϊthoxyphenyl-, (4- oder 5—)-Ghlor~2~methoxyph;en3^rl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenyl=« rest.

Die erfiriditn.ijsgeffiäßen neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sia prostaglandinartige Wirkung entwickeln.

Insbesondere die erfindungsgemäßen PGE- und 11-Deoxy—PGE-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen

709829/10Θ8

PGE-Verbindungen insofern., als sie für die den PGE-Yerbindungen zug?schriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden können.

Die erfind ung 3g einäßen PGF^ - und 11-DeOXy-PGP₀/ -artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGPcf' Verbindungen insofern, als sie für die gleichen Zwecke wie die PG-U¹O^ -Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise angewendet v/erden können.

Die erfindungsgemäßen PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechen.den vorstehend beschriebenen PGS- und PGFcy -Verbindungen insofern, als sie für die den PGE- oder PG5ty -Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher V/eise eingesetzt v/erden.

Die erfindungsgemäßen PGA-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Verbiniungen insofern, als sie für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zz hire"⁵ c hen Anwendun^sf allen zeigen die bekannte?. Propta= glandine außerdem eine unbequem kuras Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz; dazu sind iie erfindungsgemäiSen neuen. Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der obigen genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in sei-

709829/1065

cer Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen dar längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Sin weiterer Yorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Arialoga besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, daß die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intra= vaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form ste-"r-'l°r Implantate -zur Dauerwirkung· Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische-Lösungen. - bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion, verwendet man sterile Lösungen oder Suspensionen einer Wirkverbindung in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabe^Ltten, Kap= sein, flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautachukkapsel oder

7Ö9S29/10SS

einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die chemische Struktur der erfinlungsgemäßen neuen 11-Deoxy~ 2~decarboxy-2-hydroxym9thyl-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerungen als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination von biologischer Reaktion, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise enthält die Carboxyl-teminierte Seitenkette 7 oder 9 Kohlenstoffatome (oder Kohlenstoff-plus Sauerstoffatome), und besonders bevorzugt 7 Kohlenstoffatome, das heiät sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine.

Bedeutet R₇ einen Rest -(CH₂)_m-CH,, so ist m vorzugsweise die Zahl 3. In Verbindungen, in denen R₇ einen Rest

-CH

709829/1065

bedeutet, ist s vorzugsweise die Zahl O oder 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluorsiethylrest bedeutet.

Ia Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste E, und Ri Methyl oder Fluor darstellt, bedeutet R₁- vorzugsweise Wasserstoff. Bei Verbindungen, in denen R₁- die Methylgruppe ist, bedeuten vorzugsweise R- und R_± beide Wasserstoff. In Verbindungen, in denen Ry einen der Reste

-or¹""

(T).
-CH₂-

darstellt, sind R, und R. vorzugsweise Wasserstoff.

Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heißt die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise in ©(-Konfiguration, wenn man die Formeln der neuen PG-Analogen wie vorliegend zeichnet.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die zwei ■ oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die Bevorzugungen gelten für jede vorliegend offenbarte allgemeine Formel der neuen Prostaglandin-Analoga. Die genannten Bevorzugtingen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahman jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen gemäß vorliegender Beschreibung.

709829/1068

Die verschiedenen Prostaglandin-Cyclopentanringstrukturen, die vorliegend verwendet werden, sind jeweils repräsentativ für eine "Stammstruktur", die zur Benennung und Kategorisierung auch der neuen Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine Gattung von PG-Analogen mit einer einzigen

■n

Cyclopentan-Ringstruktur an, so gilt jede entsprechende Gattung von PG-Analogen mit einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Cyclopentan-Ringstrukturen ebenfalls als eine gleichermaßen bevorzugte Gattung. Pur jede Gattung von PGF₀^' artigen Produkten gemäß einer angegebenen Formel beispielsweise gelten daher die entsprechenden Gattungen von PGD-, PGE- und 11-DeoXy-PGF<Y -Produkten als gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung' wie die genannten PGFo( Produkte.

Wird schließlich eine.Untergruppe von PG-Analogen mit bestimmter Cyclopentanringstruktur beschrieben, so stellen ebenfalls die entsprechenden Untergruppen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren, nach welchen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.

709829/1065

Schema A

Λ. ^JCH0

XXI

O L₁

-C-C-R₇

Il Il

M₅ L₁

XXII

XXI I

Y-C-C-R₇

Il Il

XXlV

Schema Λ (Fortsetzung)

Y-C—C-R_T

II Il

Me Li XXV

OH

M₆ Li

CH₂ OR₂

Cl

V^Y-C-C-R₇

M₆ Li

HO

CC

V^N^Y- C-C-R₇

II Il

M₅ Li

709829/1065 XXVI

XXVM XXVl I

Scheina A (EOrtaetzung)

■ XXVI

C-C-R₇

Il Il

M₅ Li

Rl8

-C-C-R₇

Il ΊΙ

M₆ L₁

OH

<X

¹Y-C-C-R₇

Il II

Me Li

709829/1061 XXlX

XXX XXXI

XXXII

Schema A (Fortsetzung) 2B5921S

XXXI I H9

H,
(CHa)_n'

Oa-rHCHaJg-CfRaJa-COORi

XXXI I

Me L₁

HO,

»4-(CH₂)_g-C(R₂)2-COORi

-C— C-R₇ R₁₈ Il Il

Me L₁

· XXXIV

HO

R₁

-CH₂CH₂OH

- C-C-R₇ Il H M₆ Li

XXXV

HO

CC

(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-COOR₁

.Y-C-C-R₇ Ri₈ Il Il XXXV

M₆ Li

CH₂-Z₂-COOR₁

Y-C-C-R₇

Il H XXXVI

Me Li

Ri,

XXXIX

_s XXXIX

709829/1065

Schema A (Fortsetzung)

XXlV, XXVI, XXXV I I ι

; xxx

Mi,

.CH₂-I₂-COORi

Y-C-C-R₇

Il I"

M₆ Li

,-CH₂-Z₂-COORi

XXXV

XXXIX

709829/1065

SO

Schema B

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

CH(OR₅₅)(OR₅₀)

CL

OH CH(OR₅₅)(OR₅₆)

OR

6

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

ReeO

OL

OR«

CHO

R₆₆O

OL

OR,

CrF¹ CR₅3~C~Ry

Ii Li LXl

LXI I LXM LXIV LXV LXVI

709829/1065

Schema B (Fortsetzung)

.CHj

CH=

ReeQ

OH

~ C~ Li

CH=CR₅₃-C-R₇ Li

R₆₆Q

CH₂

LXV

LXV I I I

O-(CH₂)_g-COORi

CH-CR₅₃-C-R₇

S S Il

OH OH Li LXIX

CH₂

C=C

0-(CH₂) -COORi

,H

LXX

H" ^C-C-R₇

Li

709829/1065

Schema B (ffortoetzung)

.CH₂-^>0-(CH₂)_g-C00Ri

v,un₂-^/ V^vY-C-C-R₇

^YCCR₇

ho Il H ^LXX

Mi Li

709829/ 1 OSS

Schema C

CH(OR₅₅)(OR₅₈)

LXXV

Z₃-(CHa)-COOR₆₉

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

LXXV

A^ .'CH₂ ·*^> Z₃-(CH₂) -COOR₀₉ CH(OR₅₅)(OR₅₆)

LXXV

CH₂ -¹^ Jl Z₃-(CH₂) -COOR₇₀

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

LXXIX

R₈₅Q

CH₂

i-(CH₂)_g-C00R_7O

LXXX

709829/1065

Schema ü (,"¹O rt set zu ng)

-(CH₂)_g-C00R_7O LXXX'

C Li

NJ

Z₃-(CH₂)_g-COORi

CH-CR53-C-R7

Il L₁

LXXXI I

ι. „ -CH₂-^^> Z₃- (CH₂ )g-COORi

\ 1 LXXXI I I

^-^-^w^CH= CR₅₃ - C-R₇

Li

CC

• ~··₂ ^*^^ —ο (viitf/q

CH
Y-C-C-

fi'^mm' C" R^-T Il

Mi Li

Z₃-(CHs)_n-COORi

LXXXIV

709829/1065

2S59215

Schema D

HO

~(CH

HO

C=C

XCI

^C-C-I

I! il

M₉ Li

HO

CC

/^CHO

(CHa)-COOR₁

XCII

HO

CH₂

Z3-(CHa)_g-C00Ri

.H

' >c-c-o Il Ii

O L_x

XCII

CC

^^Y-C —C-O HO H [I

Mi Li

)Q-COOR₁

XCIV

709829/1065

Schema E

k_ ,'CHs-Zi-COORi

HO [j ti

Mi Li

,0

CH₂-Zi-COORi

"O

Mi Li

■ff

C-R₇ Μ_θ Li

-COOR

- C-C-R₇ [I Ii MieLi

HO

Γ^Υ-,ς C-R

(Gi)₃-Sl-O' Il O

Mi₀ Li

(Gi)₃-Sl-O

r-C—C-R₇ Il H Mi₈Li Cl Cl cm civ cv CVl

709829/106S

Si

Schema E (jj'ornetzung)

,-CH₂-Z-I-COORi

HO

Mi₈ Li

RioO

HO

HO

Y-C C-R

Il Il

Mi₈ Li

CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-Ry Il II Mi Li

.'CH₂-Zi-COORi

Y-C-C-R₇

Il H

Mi Li

CH₂-Zi-COORi

Mi₈ Li 'CH₂-Zi-COORi

Y-C C-R₇

Il I!

Mia Li

CXIV

CV CVI I CIX

CX

CX

CXI I

709829/1065

Schema E (Fortsetzung)

.-CH₂-Ii-GOORi

CXIM

_t .-CH₂IiGOO

V^Y-C C-R₇

ho Il Il

I Mi₈ Li

\. ^. 'CH₂-Ii-COORi ^¹ /^ CXIV

/7^Y-C C-R₇

0 Il Π Mi₈ Li

CH₂-Ii-COORi

CXV

/T^Y-C-C-R₇

. Il

Mi Li

709829/10G5 ,

Schema P

CH₂-Zi-COORi Mi Li

CH₂ -Z 1-CH₂OH Mi Li

CXX CXXI I

709829/106Β

HK-

Schema G-

OH

CXXX

4" H

M₆ Li

(CH₂)₂._n-(CH₂)_q-C(R₂)₂-CH₂0Rio ng _cxxx! j

Ri

-C—C-R₇

Ii H Me Li

(CH₂)₃-(CH₂)_g-C(R₂)₂-CH₂0Rio

M₆ Li

-CH₂-I₃-CH₂ORiO

Y-C-C-R₇

II H M₆ Li

Mi

CH₂-I₆-CH₂OH

Y-C-C-R₇

II II Mi Li

CH₂-Z₆-CH₂OH

Y-C-C-R₇ Il Il Mi Li

709829/1065 CXXXl I I

CXXXIV

CXXXV

CXXXV

i -sCisiREJOHT

OHT j L4

Schiepia H

HO

V^CH₂-Zi-CH₂OH HO ^h "

I Mi Li '

HO

-CH₂ORiO

HO

ΊΙ Il Mi₈ Li

^CH₂-Zi-CH₂OH

•l^MlL> .

"'CH₂-Zi-CH₂OH

^-CH₂-Z₁-CH₂OH

Y-C-C-R₇ JJ Il Mi Li

CXXXVII

CXXXVIII

CXXXIX CXL

CXLl

709829/1065

In diesen Schemata besitzen R₂, R₇» Rg, M^, L., Y, Z₁, Z^ und g die vorstehend angegebene Bedeutung.!^ hat ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung. Das Symbol η bezeichnet die Zahl 1 oder 2. Μ_ς bedeutet

^0H,

oder ein Gemisch aus

CH₃

CH₃ DH.

bedeutet

R₅ DRi₀

oder entsprechende Epimerengemische, wobei R₁₀ eine Schutzgruppe bezeichnet und R^ die angegebene Bedeutung besitzt. Mn bedeutet

to

.T)Rio

709829/1065

wobei R-Q eine Schutzgruppe bedeutet. Μ-~ bezeichnet ti,

bedeutet

ORio,

CH₃ OH

wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R.g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORq, wobei Rq eine Acyl-Schutzgruppe ist. R₁O bedeutet Y/asserstoff oder einen Rest -OR₁₀, wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R_o(- bedeutet einen Hydrocarbylrest, worunterv'ein Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrest und dergleichen zu verstehen ist. Beispiele für derartige Hydrocarbyl= reste sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, i-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.

G- bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen,

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Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreet oder ein-en durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkyl= Teste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Maßgabe, daß im Rest -Si-(G-), die einzelnen Substituenten G₁. gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise ist ^eirHubstituent G- der tert.-Butylrest, während die restlicherF^^ubstituenten Methylreste sind.

R₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Phenylrest. Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu Acyl-Schutzgruppen Rq gehören:

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschi%en sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten an einem der anneliierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem der aromatischen Ringe 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

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Zur Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppeηhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden verwendet· Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel RqOHi worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure), mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)_?0 (z.B. Benzoesäureanhydrid)·

Vorzugsweise verläuft jedoch das vorstehend beschriebene Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel RgHaI,worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Beispielsweise kann man Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umsetzen. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei man an sich bekannte Methoden anwendet. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, das heißt 0 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird, entweder in stöchiometrischer Menge oder in erheblichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt.

Als Säuren (EgOH), Anhydride ((Rq)₂O) oder Acylchloride (R^Cl) sind Verbindungen mit folgenden Resten Rq verfügbar: Benzoyl; substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3~ oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder4-)-Isopropylben= zoyl, (2-, 3- oder 4-)~tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5~Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, c*f-Phenyl-(2-, 3- oder 4~)-toluyl, (2-, 3-

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oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-I>initrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro~2-phenäthylben.zoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro~2-phenäthylbenzoyl; monoveresterte Phthaloyl-, Iso=* phthaloyl- oder Terephthaloylreste; 1- oder 2-Naphthoyl; sub= statuiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5-Dimethyl~1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naph.th.oyl, 8-Benzyl-1-n.apb.tb.oyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphth.oyl, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naph1;b.oyl, 4-Äthyl-2-napb.thoyl und (5- oder 8~)Nitro~2-naphtnoyl und der Acetylrest.

Man kann daher Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Nitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RqCl mit entsprechendem Rest Rq verwenden. Steht das Acylchlorid nicht zur Verfügung, so wird es aus der betreffenden Säure mit Phosphorpentachlorid in bekannter Weise hergestellt. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)pO oder RqGl keine hindernden Substituenten, z.B. den tert.-Butylrest an beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ring-Kohlenstoff atomen enthalten.

Die Acylschutzgruppe Rg kann durch Oeacylierung entfernt werden. Für diesen Zweck verwendet man mit Erfolg Alkalimetall= carbonate bei Raumtemperatur. Beispielsweise empfiehlt sich die Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 C.

Schutzgruppen R-q sind solche, die den Wasserstoff einer Hy= droxylgruppe ersetzen und von den zur jeweiligen Umsetzung verwendeten Reagentien weder angegriffen werden noch gegenüber diesen so reaktionsfähig sind wie eine Hydroxylgruppe, und die anschließend zur Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden.

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Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro= pyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S-. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und.

(c) Reste der Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃)(R_U),

worin R₁₁ einen"Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^₂ ^und ^i3 Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammen einen der Reste -(CHp) - oder ~(CH₂)_b· 0-(CH₉)-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5₅ b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,unter der Maßgabe, daß b i c 2, 3 oder 4 ist,, wobei ferner R^₂ und R₁^ gleich oder verschieden sein können, und R., Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R^₀ der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylatherderivat der Hydroxylgruppe eines PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydro= xylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dinydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder

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Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchio= metrischem Überschuß, vorzugsweise der 4- bis 10-fachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnli'
endet.

wohnlich bei 20 bis 5O⁰C nach weniger als einer Stunde be-

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

₁)(R₁₂)-CH(R₁₅)(R₁₄),

worin R- -, ^₁2' ^Ri3 ^uri<^ ^Ri a ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

worin R-i-i» R-ip' ^n ^un<^ ^14. ^^^{e vors}^^enen^ angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten zyklischen oder hetero= zyklischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-i-yl-methylather oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R₁₀ werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unter-

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halb 55⁰C Hydrolyse der Schutzgruppen.

Rpg bedeutet einen Hydrocarbylrest, z.B. einen Alkyl-, Cyclo= alkyl-, Aralkylrest oder dergleichen. Bevorzugt ist Rpg ein Alkylrest, insbesondere ein niederer Alkylrest (z.B. Methyl oder Äthyl). R^ bedeutet einen Rest R^₀-SOp, worin R,_o einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, den Phenylrest oder einen durch Alkyl oder Halogen'pubstituierten Phenylrest darstellt. Rj-^ bedeutet Wasserstoff oder die Methylgruppe. R_rc- und Rj-g sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, oder bedeuten zusammen einen Rest der Formel

R57
C-

!
R58

R₅, ■c-

Ri

-Οworin R_c

und

gleich oder ver-

^L57' 58' ^XV59' 60' ~.
schieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R^n bis Rgp Phenyl bedeutet und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in Rj-γ bjs R^₀ 2 bis 10 beträgt; h bedeutet die Zahl 0 oder 1.

ist ein Carboxyacylrest der Formel

Il

worin Rg. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Fluor-,

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Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein kann. IW bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe Rgc· Für die Zwecke der Erfindung geeignete Schutzgruppen Rg,- sind, sämtliche Schutzgruppen R₁₀ und zusätzliche Reste der Formel -Si(G₁),, worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyc= loalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Bei Verwendung von Silyl-Schutzgruppen Rgc werden bekannte Methoden zur Herstellung der erforderlichen Reagentien und entsprechende Reaktionsbedingungen zum Ersatz von Hydroxyl-Wasserstoff durch diese Silyl-Schutzgruppen und ebenfalls zur Hydrolyse der Silyl-Schutzgruppen angewandt. Rgg bedeutet Wasserstoff, einen Carboxyacylrest Rg., oder eine Acyl-Schutzgruppe Rq. Rgq bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(G₁J,, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die Stufen gemäß Schema A sind allgemein bekannt und verwenden bekannte Reagentien und Ausgangsmaterialien.

Die Verbindung der Formel XXI gemäß Schema A ist bekannt. Sie steht in optisch aktiver oder razemischer Forme zur Verfugung. Die Verbindung XXI in razemischer FormJcann nach bekannten Methoden in die optisch aktive Verbindung überführt werden.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch eine Wittig-Alkylierung hergestellt. Man verwendet bekannte oder nach bekannten Methoden hergestellte Reagentien. Das trans-Enonlacton wird stereospezifisch erhalten, ver-

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gleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680.(1965).

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXII verwendet man zur Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

0 0 L₁

Ii HII¹

worin L.. und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R₁. ^ einen Alkyl rest mit 1 bis ·δ Kohlenstoffatomen darstellt.

Diese Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit.

Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatische Säureester mit dem mit n-Butyllithium erhaltenen Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel τ

II¹

HOOC-C-R₇

in Form ihrer niederen Alkylester, vorzugsweise des Methyloder Äthylesters. Die Methylester werden beispielsweise leicht durch Umsetzung der betreffenden Säuren mit Diazomethan erhalten.

Bedeutet R₇ einen Rest der Formel

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worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während -R, und R- aus dem Rest L. aus Wasserstoff bestehen, dann sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxyessig3äuren bekannt oder leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen mit folgenden Resten Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphen= ^oxy~» (°~i m- oder p-)~t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor~2,5~xylyloxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)«Di= chlorphenoxy-, (0-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy~ und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxyrest.

Weiterhin sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (substituiert-Phen= oxy)-Propionsäuren leicht zugänglich, sie eig-nen sich daher zur Herstellung von Säuren obiger Formel, bei denen einer der Reste R, und R. aus L₁ Methyl bedeutet und R₇ ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-ßropionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: p-Fluorphenoxy-, (0-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6)-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ο-, in- oder p-)Tolyioxy, 3,5-Xylyloxy- und m-Trifluor= methylphenoxyrest.

Schließlich stehen zahlreiche 2-Methyl-2-phenöxy~ und (2-substituiert-Phenoxy)-propionsäuren zur Verfügung, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, bei welchen R, und R. yon L^ beide aus Methyl bestehen, während R₇ der Phenoxy- oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder (2-substituiert-Phencxy)~propionsäuren gehören solche mit folgenden Resten R₇: Phenoxy-, (0-, m- oder p-)-

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Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)M= chlorphenoxyrest.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer o(-halogensubstituierten aliphatischen Säure oder deren Ester mit Natriumphenylat oder einem substituierten Natriumphenylat. Das (T) -substituierte

Natriumphenolat wird beispielsweise mit der o( -chlorsubsti= tuierten aliphatischen Säuren oder deren Alkylester unter Erhitzten umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller 'Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird.

Ferner sind phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zugänglich, bei welchen R₇ den Bejizylrest oder einen substituierten Benzylrest darstellt'.

Bedeuten R? und R. aus dem Rest L.. beide Wasserstoff, so sind folgende Phenyl- oder substituierte Phenylpropionsäuren verfügbar: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (ο-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlor= phenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- und (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenylpropionsäure.

Ist einer der Substituenten R, und R, des Rests L^ eine Me= thvjj-gruppe, so sind die 2-Meth.yl-3-phenyl- oder (substi= tuiert-Phenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl, o-Chlorphenyl, (o-, oder p-)Methylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyl.

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Bedeuten beide Reste R, und R. Methylgruppen, so sind zum Beispiel die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder (substituiert Phenyl)· propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl- und p-Methylphenylrest.

Bedeutet einer der Substituenten R·? und R. Fluor, so ist beispielsweise die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure verfügbar,

Phenylsubstituierte Säuren (R₇ bedeutet Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise indem man ein Gemisch aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzyl= Chlorid umsetzt. Eine obige Säure wird daher nach folgender Reaktion erhalten:

CH₂Cl

CH₂-C-COOH

Diese Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei O⁰C. Das Produkt wird in konventioneller. Weise aufgearbeitet.

Zahlreiche Säuren der obigen Formel, worin R- einen n-Alkylrest bedeutet, sind verfügbar. Bedeuten R-, und R. aus L^

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Wasserstoff, so gibt es beispielsweise die Buttersäure, Pen= tansäure*, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Ist einer der Reste IU oder R^ aus L^ ein Methylrest, so stehen die 2-Methylderivate folgender Alkancarbonsäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und. Octansäure.

Sind beide Reste R, und R. gemäß L.. Fluoratome, so gibt es die entsprechenden 2,2-9ifluorsubstituierten Derivate folgender Säuren: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Die Säuren der obigen Formel, worin R~ einen Alkylrest und R, und R. Fluor bedeuten, werden zweckmäßig aus den 2-Oxo= derivaten der Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure hergestellt. Die Umwandlung der 2-Oxosäuren in die 2,2-Difluorsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fluorjerungsmittel für Ketone. Diese Fluorierung wird beispielsweise erfolgreich mit MoFg»BF^ ausgeführt .

Die Verbindung der Formel XXIII wird aus dem bicyclischen 3-Oxolacton XXII durch Umwandlung der 3-0xogruppe in den Rest Mc hergestellt.

Das 3-Oxolacton wird dabei in das betreffende 30( - oder 3ß~ Hydroxylacton überführt, injdem M_c

H OH

H OH,

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26592 U

bedeutet, und zwar durch Reduktion der 3-Oxogruppe und anschließende Trennung der 3o^~ und 3ß-Hydroxy~Epimeren. Zu dieser Reduktion werden bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen angewandt, die weder Ester- und Säuregruppen, noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren« Beispiele für geeignete Reagentien sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert-butoxy)-alumi= niumhydrid, die Metalltrialkylborhydride, z.B. Natriumtri= methoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Muß eine Reduktion der Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden, so kann man auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3~methyl-2-butyl-boran) verwenden.

Zur Herstellung von C-15 epimeijreinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung in bekannter V/eise aus dem Reaktionsgemisch abgesondert. Z.B. kann man mit Erfolg eine Silikagel= Chromatographie anwenden. Das 3-Oxolacton wird ferner in das betreffende (3RS)-3-Methyl-lacton, worin Μ_ς ein Gemisch aus

W₃

OH
und

CH₁

bedeutet, überführt durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens der Formel CH^MgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, beispielsweise in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammonium= Chloridlösung. Eine weitere Methode zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(RS)-3~Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethylaluminium.

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Das bevorzugte Verfahren zur Trennung dieser (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der C-15-Öpimeren Methyl= ester durch Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie .

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus der Verbindung XXIII durch Deacylierung in vorstehend beschriebener Weise hergestellt. Aus der Verbindung der Formel XXIV erhält man dann die Verbindung XXV durch Ersatz freier Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen R₁₀J wobei man wie vorstehend beschrieben vorgeht. Die Verbindung der Formel XXVI wird aus der Verbindung XXV durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet. Dabei werden bekannte Methoden angewandt, beispielsweise arbeitet man mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -60 bis -80⁰C.

Die Verbindung der Formel XXVI ergibt durch Kondensation den Enoläther XXVII. Hierzu eignet sich ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. in Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedrigeren Temperaturen, vorzugsweise unterhalb -10⁰C, hergestellt. Das Lactol XXVI wird mit dem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich von -30 bis +3O⁰C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Geschwindigkeit der Kondensation unerwünscht langsam wird. Beispiele für zu obigem Zweck bevorzugte Alkoxymethylentriphenylphosphorane sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-methyltriphenylphosphoran . Zu den Hydrocarbyl= oxymethylentriphenylphosphoranen, die die Alkoxymethylentri=

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phenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XXVII, worin Rr>/- einen Hy= drocarbylrest bedeutet, geeignet sind, gehören die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyl= oxy-i p-Methylphenjäihyloxy-, i-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclo= hexyloxy-, Phenoxy-, p-Methylphenoxy- und Phenoxymethylentri= phenylphosphoran ; vergleiche auch Organic Reactions, Bd. 14» S. 346-348, John V/iley and Sons, New York, New York, (1965). Die Bnol-Zwischenprodukte der Formel XXVII werden dann zu den Lactonen der Formel XXVIII hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z»B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für dieses Reaktionsgemisch ist Tetrahydrofuran, die Reaktionstemperaturen liegen bei 10 bis 10O⁰C. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt zum Teil von der Hydrolysentemperatur ab. Bei Verwendung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei etwa 60⁰C reichen einige Stunden aus, um die Hydrolyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel XXIX wird sodann aus der Verbindung XXVIII durch Oxidation des Lactols zum Lacton gewonnen. Die Umwandlung erfolgt beispielsweise mit Silberoxid als Oxidationsmittel, gefolgt von einer Behandlung mit Pyridinhydro= Chlorid, und unter Umwandlung freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R₁₀ nach den vorliegend beschriebenen Verfahren, wobei man eine Verbindung der Formel XXX erhält.

Dann v/ird die Verbindung der Formel XXXI oder XXXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung der Formel XXX durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt. Z.B. kann man

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Diisobutylaluminiumhydrid verwenden, wie bei der Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben. Die Lactole der Formel XXX3I werden auch durch Formel XXVI wiedergegeben, wenn η die Zahl 1 bedeutet.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch eine Wittig-Alkylierung hergestellt, wobei man das betreffende (cJ -Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid verwendet. Die Reaktion läuft in allgemein bekannter Weise ab, wobei man zunächst das betreffende (W-Carboxyalkyl)-triphenylphos= phoniumbromid mit Fatriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXXII zu diesem Gemisch zugibt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest R- überführt. Man erhält somit die eis-4,5-Didehydro~11~deoxy-PGF_lc- -, 11-De ο Xy-PGF₂ ^- -, cis-4,5-Didehydro-PGF_i£y - oder PG^ctf -artige Verbindung.

Die Verbindung der Formel XXXIV erhält man sodann durch katalytische Hydrierung aus der Verbindung XXXIII. Man verwendet bekannte Methoden zur Umwandlung von PGg-artigen Verbindungen in PG^-artigen Verbindungen, das heißt Metallkata= lysatoren (z.B. Palladium) auf einem geeigneten Träger (z.B. Kohle) bei etwa O⁰C in Wasserstoffatmosphäre, vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239, 491 (1974).

Das Lactol der Formel XXXII wird . in das 5-Oxa-PGF^ -artige Zwischenprodukt der Formel XXXVIüberführt, indem man zunächst das Lactol reduziert, z.B. mit wässrig-methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Alternativ und vorzugsweise, wird die Verbindung der Formel XXXV in einstufiger Reduktion aus dem Lactol XXV erhalten, beispielsweise mit Li= thiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35⁰C. Zur Herstellung der Verbindung der

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Formel XXXVI wird eine Y/illiamson-Synthese angewandt. Beispielsweise kondensiert man die Verbindung XXXV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel

HaI-(CH₂) -CH₂-COOR₁,

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.

Alternativ und vorzugsweise verwendet.man einen 4-Brom-alkan= carbonsäureorthoester. Derartige Reagentien sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend illustriert.

Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dirnethylsulfoxid oder bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt. Sie verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung der Formel XXXVI nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXIII, XXXIV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe erhalten. Man verwendet bekannte Oxidationsmethoden zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in die betreffenden PGE-artigen Verbindungen, z.B. zweckmäßig Jones-Reagens oder Collins-Reagens.

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Sodann wird die Verbindung der Formel XXXVIII aus der Verbindung XXXVII durch Reduktion der ringständigen Carbonyl= gruppe hergestellt. Diese Reduktion erfolgt nach bekannten Methoden zur Reduktion ringständiger Carbonylgruppen bekannter Prostanaäurederivate, siehe z.B. Bergstrom, et al., Arkiv. Kemi. 19,563 (1963.), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533· Man verwendet Reduktionsmittel, die weder mit Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagieren, z.B. Lithium (tri~tert-butoxy)~ aluminiumhydrid, die Metallborhydride (insbesondere Natrium-, Kalium- oder Zinkborhydrid) oder die Metalltrialkoxyborhydride (z.B. Natriumtrimethoxyborhydri'd). Das PGF„-Zwischenprodukt wird dann aus dem Gemisch aus o( - und ß-Hydroxy-Reaktionsprodukten nach bekannten Methoden zur Trennung analoger Paare isomerer Prostansäurederivate abgesondert, vergleiche z.B. Bergstrom, et al., loc. cit., Granstrom et al., Journal of Biological Chemistry 240, 457 (1965), und Green et al., Journal of Lipid Research 5, 117 (1974)· Man verwendet zu diesem Zweck die Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Die Verbindung der Formel XXXIX wird dann aus der Verbindung XXXVIII, XXXVII, XXXVI, XXXIV oder XXXIII hergestellt. Die Herstellung erfolgt, indem man zunächst das C-15-Epimerengemisch trennt und dann Schutzgruppen R^₀ hydrolysiert. Dabei werden saure Bedingungen wie vorstehend beschrieben angewandt .

Die Verbindung der Formel XXXIX, worin M-g einen Carbonylsauerstoff und Rg die Hydroxylgruppe bedeuten, wird unter sauren Bedingungen dehydratisiert unter Bildung der Verbindung XI. Man verwendet bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-Verbindungen in PGA-Verbindungen, z.B. mit Vorteil

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« 265921S

Essigsäure bei Raumtemperatur.

In obigen Verfahren wird bei der Herstellung von C—15-tertiären Alkoholen (Rc- bedeutet Methyl) eine Schutzgruppe zur Herstellung von 11-Deoxy-PG-Verbindungen nicht benötigt. Die Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen wird daher bei der Herstellung von 11-Deoxy-PG-artigen Verbindungen vorzugsweise weggelassen.

Bestimmte (3RS)~3-Methyllactone gemäß Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- und (3R)-Epimeren zerlegt werden. Falls eine derartige Trennung möglich ist, wird sie bevorzugt. Sie wird somit in den entsprechenden Fällen ausgeführt, wobei dann

CH₃

OH
oder

CH₃ OH

und Mg

ORio

CH₃ "ORi₀

bedeuten, wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. Das Trennungsverfahren wird bei PG-artigen Zwischenprodukten somit unterlassen, wenn man die Lactontrennung ausgeführt hat.

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Soll eine cis-4,5-Didehydro-P.GF.j. - oder cis-4,5-Didehydro-11-deoxy-PGF..^ -artige Verbindung nach dem Verfahren von Schema A hergestellt werden, so kann man die Wittig-Alky= lierungsstufe von XXXII nach XXXIII mit dem lactol XXVIII anstelle des Lactols XXXII anwenden, wobei man Oxidation, Veretherung und Reduktion gemäß Schema A (Stufen XXIX bis XXXI) vermeidet.

Die Schemata B₁. C und D liefern Verfahren zur Herstellung von 3-Oxa-5»7-inter-m-phenylen-4,5,6-tritjor- oder 3,7-inter-m~Rhenylen-4,5,6-trinor~PG-artigen Zwischenprodukten. In Verbindung mit Schemata B und C bedeutet R„ vorzugsweise einen Rest
~(CH₂)_m-CH₅ oder

-CH₂

wobei m, T, und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Schema D liefert ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer neuer Verbindungen, bei welchen R~ vorzugsweise den Rest

bedeutet, wobei T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Schemata B bis D liefern somit Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Bildung sämtlicher inter-m-Phenylen-PG-artiger Zwischenprodukte geeignet sind.

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Sowohl die endo- wie exo-Form des Bicyclohexens ]jXI gemäü · Schema B' sind verfügbar oder nach bekannten Methoden herstellbar, sowohl in razemischer wie enantiomer reiner Form, vergleiche die US-PS 3 711 515. Sowohl das endo- wie das exo-Ausgangsmaterial liefert nach dem Verfahren von Schema B die Zwischenprodukte der Formel LXX.-III.

Das Oxetan der Formel LXII wird durch Umsetzung des Bicyclo= hexens LXI mit einem Aldehyd der Formel

hergestellt, worin Rg, einen Carboxyacylrest der Formel

g,

Il

bedeutet, wobei Rg. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann.

Die obigen Benzaldehyde sind verfügbar oder n_ach bekannten Methoden leicht erhältlich. Beispiele für Verbindungen, die unter obige Formel fallen, sind:

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Die Bildung des Oxetans LXII erfolgt durch Photolyse eines Gemische aus dem Bicyclohexen und dem Aldehyd in einem Lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise im Überschuß verwendet, beispielsweise in der 2- bis 4-fachen stöchiometrisch äquivalenten Menge. Als Lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan und Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Raumtemperatur, beispielsweise bei 25⁰C, kann jedoch inn-erhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa -78⁰C bis zum Sie- ' depunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdampflampen niedrigen oder mittleren Drucks, z.B. mit einem Peak bei 3500 A*. Entsprechende Lichtquellen sind von der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn, erhältlich. Auch Lampen, die ein brei-

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tea Spektrum von Wellenlängen emittieren und deren Strahlung filtriert werden kann, sodaß nur Licht von λ /-w 3000-3700 S transmi-ftiert wird, können verwendet werden. Eine Übersicht über die Photolyse findet sich in D. R. Arnold, "Advances in Photochemistry;, Bd. 6, W. A. Noyes et al., Wiley-interscience, New York, 1968, S. 301-423.

/Verbindung der Die Spaltung des Oxetanrings unter Bildung der/Formel LXXlI erfolgt mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt werden Lithium in Äthyl= amin oder Natrium in Butylalkohol, vergleiche L. J. Altman et al., Synthesis 129 (1974). Me Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung über einem inerten Metallkatalysator ausgeführt werden, z.B. mit Palladium/Kohle in Äthylacetat oder Äthanol.

Die Verbindung der Formel LXIV wird aus dem Diol LXIII hergestellt, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen mit Carboxyacylgruppen Rg-z, das heißt Gruppen der Formel

I!

blockiert. Beispielsweise wird das Diol mit einem Säurean= hydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin behandelt. Besonders bevorzugt ist Pivaloyl= chlorid in Pyridin.

Andere zu dieser Umwandlung geeignete Carboxyacylierungsmittel sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, zu ihnen gehören Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, das heißt Verbindungen der

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Formeln R₆₄C(O)Gi, R₆₄C(O)Br oder R₆₄C(O)F, ferner Säurean= hydride 'der Formel (R₆₄CO)₂O, worin R₆₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Das bevorzugte Reagens ist ein Säureanhydrid. Beispiele für Anhydride, die zu diesem Zweck geeignet sind, sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonansaureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Steaarinsäureanhydrid, Mono-, Di- oder Trichloressigsäureanhydrid, 3~Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4₎8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanessigsäureanhydrid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, 13-Cyclopentantridecansäureanhydrid, Phenyl s^^^xess ig säurean= hydrid, 2- oder 3-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyl= tridecansäureanhydrid, Phenoxyessigsäureanhydrid, Benzoe= säureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4- oder 3»4-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoe= säureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Nitrobenzoesäureanhydrid, 0-, m- oder p-Tolylsäure= anhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoesäureanhydrid, 4-Octyl= benzoesäureanhydrid, (2-, 3- oder 5~)-Biphenylcarbonsäure= anhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid, 5-Isopropyl= 6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid und (1 oder 2)-Naph= thoesäureanhydrid. Die V/a hl des Anhydrids hängt von R₆₄ im acylierten Produkt ab. Soll R₆₄ Methyl sein, so verwendet man Acetanhydrid, und wenn R₆₄ der 2-Chlorbutylrest sein soll, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid.

Bedeutet R₆₄ Wasserstoff, so wird aus dem Rest

R S

• . ^R64^C~

der Formylrest. Die Formylierung wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, z.B. durch Umsetzung der Hydroxylverbin-

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***~** 2653215

dung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Formylimidazol, siehe z.B. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis. Ferner kann man das Diol LXIII mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.

In der Verbindung der Formel LXIV k^nn Rgo auch eine Schutzgruppe wie den Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, monoveresterten Phthaloylrest oder substituierten oder unsubstituierten Naphthoylrest bedeuten. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden angewandt. So setzt man beispielsv/eise eine aromatische Säure der Formel Rg,OH, worin Rg, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise Benzoesäure, mit der Verbindung der Formel LXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Zinkchlorid um oder setzt ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg~)„O, z.B. Benzoesäureanhydrid, ein.

Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Acylhalogenid, beispielsweise eine Verbindung der Formel Rg,Cl, das mit der Verbindung der Formel LXIII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Reaktionsbedingungen erfolgen, wobei man allgemein bekannte Verfahren anwendet. Im allgemeinen benutzt man milde Bedingungen, z.B. 20 bis 6O⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. überschüssigem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder im Überschuh angewandt.

Bezüglich Beispielen, die den Rest Rg, für die Zwecke der Er-

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findung bereitstellen, v/ird auf die vorstehende Diskussion über Acylschutzgruppen verwiesen.

Das Acetal der Formel LXIY wird durch saure Hydrolyse in bekannter Weise in einen Aldehyd LXV umgewandelt, wobei man verdünnte wässrige Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXV in eine Verbindung LXIX kann Rgg sowohl Wasserstoff oder eine Schutzgruppe gemäß nachstehender Definition sein. Zur wirksamen Auswertung des Wittig-Reagenses liegt Rgg vorzugsweise als Schutzgruppe vor. Verwendet man eine Verbindung LXIV, worin Rgg Wasserstoff bedeutet, so besteht im Zwischenprodukt LXV Rgg ebenfalls aus Wasserstoff. Soll Rgg eine Schutzgruppe sein, so wird diese leicht vor der Umwandlung der Verbindung LXV in die Verbindung LXVI durch Umsetzung mit geeigneten Rea= gentien der nachstehend beschriebenen Art hergestellt .JDie Schutzgruppe Rg^ ist jede beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen ersetzt, von den in den betreffenden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen wird und mit diesen nicht so reaktionsfreudig ist wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend in einer späteren Verfahrensstufe durch Wasserstoff ersetzbar ist.

Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro= pyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (vergleiche Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971)).

Als brauchbar erwiesen sich (a) Carboxyacylreste im Rahmen von Rg-2, das heißt der Acetylrest, ferner der Benzoylrest,

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Naphthoylrest und dergleichen,(b) Schutzgruppen R₁₀ und (c) Reste der Formel -Si(G₁).,, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Beim Ersatz der V/asserstoff atome der Hydroxylgruppen durch eine Carboxyacylschutzgruppe werden bekannte Methoden angewandt. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden vorstehend in Verbindung mit der Einführung von Rgg in die Verbindung der Formel LXIV diskutiert.

Für Schutzgruppen R₁₀ wurden geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen vorstehend beschrieben.

Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G₁),, so wird die Verbindung LXV nach bekannten Verfahren in ein Si= lylderivat LXV überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die zu dieser Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Post "Silicones and Other Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949)· Man verwendet diese Reagentien in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis +5O⁰C. Beispiele geeigneter trisubstituierter Monochlorsilane sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutyl= silan, Chlortriphenylsilan, Chlor-tris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsil&n. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit einem entsprechenden Disila= zan anwenden. Beispiele weiterer geeigneter Silylierungsmittel sind Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1,i-Triäthyl-N.N-dimetliylailylamin,

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N,N-Diisopropyl-1,1,i-trimethyleälylamin, 1,1,1-Tributyl= N,N~dim'e.thylsilylamin, N,N-Dibutyl-1, 1 , 1-trimethylsilylainin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetrainethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsil\jlamin, N,N,1,1-Tetramethyl-i-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl~1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1-methyl-1,1-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1~triphenyl= silylamin und 1-Methyl-N,N,1,1-tetraphenylsilylamin.

Bei der Umwandlung der Verbindung LXV in eine Verbindung LXVI wird die Aldehydgruppe durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel

Il

umgewandelt. Zu diesem Zweck verwendet man ein Phosphoniumsalz, welches hergestellt wurde aus einem Chlorid oder Bromid der Formel

Ci-CH-C-R₇
L₁

s3

I
Br-CH-C-R₇

II
L₁

worin L.., R„ und Rj-, die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzen. Diese organischen Chloride und Bromide sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar, vergleiche z.B. die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird z.B. auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.

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Die Verbindung der Formel LXVII wird gegebenenfalls durch Entblock'ierung erhalten. Bedeutet R₆₆ einen sterisch gehinderten Carboxyacylrest, so wird Rgg der phenolischen Hy= droxylgruppe bei der Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhy= droxid oder -carbonat in Äthanol/Wasser selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Man kann auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwenden, z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei -15 bis 25⁰C. Höhere Temperaturen können angewandt werden, jedoch nimmt dann die Selektivität etwas ab.

Die Totalhydrolyse der Schutzgruppen Rgg in der Verbindung LXVI erfolgt, falls Rgg ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 25 bis 5O⁰C. Bedeutet Rg₆ einen Trialkylsilylrest, so werden wässrige Säure oder Base bei 25 bis 50⁰C angewandt.

Gemäß Schema B wird dann eine Williamson-Synthese eingesetzt zur Herstellung der Verbindung der Formel LXVIII. Das Phenol der Formel LXVII wird mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CH₂) -COOR. kondensiert, worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und g und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung.besitzen. Vorzugsweise folgt die Umsetzung jedoch dem Verfahren von Schema A zur Herstellung der 5-0xa-PG-artigen Zwischenprodukte, das heißt entsprechend der Reaktion XXXV —> XXXVI.

Die Umsetzung der Verbindung LXVIII in eine Verbindung LXIX erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden, vergleiche die US-PS 3 711 515. Das Alken LXVIII wird auf diese Weise zum Glycol LXIX hydroxyliert. Ein geeignetes Reagens

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ist Osmiumtetroxid, beispielsweise in Verbindung mit N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Komplex (vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967))· Sodann stehen mehrere Methoden zur Herstellung des Produkts LXX zur Verfugung. Gemäß einer Methode wird das Glycol in einen Bisalkansulfensäureester überführt, der dann in bekannter Weise zur Verbindung LXX hydrolysiert wird (vergleiche z.B. die DOS 1 936 676, Derwent Farmdoc Nr. 6862R). Ein weiteres Verfahren läuft unter Formolyse des Glycols über ein Di= formiat (vergleiche die US-PS 3 711 515).

Eine weitere Methode läuft über einen zyklischen Orthoester. In diesem Fall wird das Glycol LXIX mit einem Orthoester der Formel

.0R₇₅

OR₇₅

umgesetzt, worin R₇, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und R₇,- den Methyl- oder Äthylrest darstellen. Man erhält auf diese Weise einen zyklischen Orthoester der Formel

0"(CHa)-COOR₁

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worin g, R.., R„, ^gg» ^R74' ^R75' ^L1 ^{und R}7 ^{die v0r}stehend angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion verläuft glatt in einen Temperaturbereich von -50 bis +100 C, obgleich man aus Zweckmäßigkeitsgründen Temperaturen von 0 bis +5O⁰C im allgemeinen bevorzugt. Man verwendet 1,5 bis 10 Mol-Äquivalente des Orthoesters, zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge ist gewöhnlich ein kleiner Bruchteil des Glycolgewichts von beispielsweise etwa 1$. Zu den typischen Katalysatoren gehören Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p~Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Benzol, Methylenchlorid, Ithylacetat oder Diäthyläther. Sie ist im allgemeinen nach wenigen Minuten beendet und wird zweckmäßig durch Dünnschichtenchromatographie (an basischen oilikagelplatten) verfolgt.

Die Orthoester sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. S. M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64» 1925 (1942), wobei man vom jeweiligen Nitril ausgeht. Beispiele geeigneter Orthoester sind Trimethylorthoformiat, Triäthylorthoacetat, Triäthylorthopropionat, Trimethylortho= butyrat, Trimethylorthovalerat, Trimethylorthooctanoat, Tri= methylorthophenylacetat und Trimethylortho-(2,4-dichlor= phenyl)acetat. Bevorzugt sind diejenigen Orthoester, bei welchen R₇. einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere solche, bei denen R™. ein Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Der zyklische Orthoester wird dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wobei man einen Dioldiester der Formel

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worin g, IL, R^, ^53» Rgg und L₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, erhält.

Unter wasserfreier Ameisensäure wird Ameisensäure mit nicht mehr als 0,5$ Wasser verstanden. Die Reaktion wird mit Ameisensäureüberschuß durchgeführt, der seinerseits als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Weitere Lösungsmittel können vorhanden sein, z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyls äther, gewöhnlich in Mengen von nicht mehr als 20 Volumen-^ der Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorliegen, z.B. Acetanhydrid oder Alkylorthoester, z.B. Tri= methylorthoformiat, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienen. Die Umsetzung verläuft zwar in einem breiten Temperaturbereich, wird jedoch zweckmäiäig bei etwa 20 bis 30 C ausgeführt und ist gewöhnlich innerhalb etwa 10 Minuten beendet.

Schliei31ich wird der Diolester nach bekannten Methoden in das Produkt LXX umgewandelt, beispielsweise durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumoder Kaliumalkylate einschließlich der Methylate und Äthylate.

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Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Überschuß des Solvolyse= reagenses, z.B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt. Der Temperaturbereich liegt bei -50'bis 100⁰C und die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit hängt von der Natur von H₇. und der Base ab. Mit Alkalicarbonaten benötigt man wenige Minuten, wenn R₇. Wasserstoff bedeutet, jedoch bis zu mehreren Stunden, wenn R₇. beispielsweise der Äthylrest ist.

Dauert die Solvolyse zu lang oder werden die Bedingungen zu streng, so wird häufig der Esterrest R₁ entfernt. Man kann ihn jedoch leicht nach bekannten Methoden ersetzen, wobei auf die nachstehende Beschreibung verwiesen wird.

Die Verbindung der Formel LXXIII wird aus der Verbindung LXX erhalten, indem man C-15-Epimerengemische trennt. Die Trennung erfolgt nach bereits vorstehend diskutierten Methoden, (z.B. Dünnschichtenchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ).

Schema C zeigt Verfahrensstufen zur 'Umwandlung des Bicyclo= hexens LXXVI zunächst in ein Oxetan (LXXVII) mit voll entwickelter Seitenkette, z.B.

Z₃(CHa)-COOR₆₉

worin Z, die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, worauf schließlich die Verbindung LXXXIV hergestellt wird. In Schema C bedeutet Rgq Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₇₀ Wasserstoff, einen Alkyl^,rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel (G.,).,Si-, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

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Zur Umwandlung der VerbindungLXXVI in die VerbindungLXXVII gemäß Sohema C verwendet man einen Aldehyd der Formel

Z3-(CHa)_g-COOR_ee

worin Z, und R^q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Derartige Aldehyde sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, z.B. wie die Verbindung der For mel

CHa-CH₂-COOC₂H₅.

Die Bedingungen für diese Umwandlung sind im wesentlichen die gleichen wie in der entsprechenden Stufe von Schema B (das heißt Reaktion LXI —> LXII). Dann erfolgt die Herstellung der Verbindung LXXXI analog den entsprechenden Stufen von Schema B (das heißt Reaktion LXII —> LXVI), wobei vorzugsweise die Umsetzung LXXVII —> LXXVIII katalytisch durchgeführt wird.

Die Verfahrensstufen zur Bildung der Verbindung LXXXIV ausgehend von der Verbindung LXXXI verlaufen dann in ähnlicher Weise, wobei man die gleichen oder ähnliche Reagentien und Bedingungen wie in den entsprechenden Stufen von Schema B verwendet.

Schema D zeigt ein Verfahren, nach dem ein PG-artiges, gemäß Schema B oder C hergestelltes Zwischenprodukt der For-

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mel XCI in die entsprechende 16-Phenoxyverbindung XCIV umgewandelt "wird .

Die Verbindung der Formel XCII wird aus der Verbindung XCI durch Spaltung der 13,H-trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, wenn man trockenen Sauerstoff, der etwa 3$ Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung XCI und einem geeigneten nicht-reaktionsfähigen Verdünnungsmittel leitet. Mit Erfolg wird beispielsweise η-Hexan verwendet. Das Ozon kann nach bekannten Methoden erzeugt werden, siehe z.B. Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis die Umsetzung sich als beendet erweist, was beispielsweise durch Dünnschichtenchromatographie an Silikagel erkennbar ist, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Bromlösung in Essigsäure nicht langer schnell entfärbt.

Die Verbindung der Formel XCIII wird aus der Verbindung XCII durch Blockierung mit einer Schutzgruppe Rg^ und anschließende Umsetzung mit einem Phosphonat der Formel

worin E₁₁-, L-, T und. s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt. Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden erhalten. Bezüglich der Herstellung und der geeigneten Reaktionsbedingungen für die Wittig-Reaktion wird auf den Text zu Schema A verwiesen. Die Verbindung der Formel XCIV wird aus der Verbindung XCIII durch Umwand-

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lung der 15-Oxogruppe in einen Heat M- hergestellt. Hierbei wendet man die vorstehend, inabesondere in Verbindung mit Schema A beschriebenen Verfahren.

Das Verfahren von Schema D kann zur Einführung verschiedener anderer Reste Rr, dienen, wobei man jeweils das entsprechende Phosphonat einsetzt.

Schema E zeigt ein Verfahren, nach welchem ein auf obige Weise erhaltenes PGFc^ -artiges Produkt der Formel CI in die entsprechende PGD-artige Verbindung der Formel CIX, eine 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artige Verbindung oder eine 9-Deoxy-PGD-artige Verbindung CXV überführt wird.

Die Verbindung der Formel GII wird aus der Verbindung CI durch Cycloalkylboronisierung hergestellt, falls R₁- Wasserstoff bedeutet. Die bicyclische Verbindung der Formel CII wird somit erhalten durch Umsetzung der Verbindung CI mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß einer Alkylboronsäure. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt, und die Reaktion wird vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur ausgeführt. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Umwandlung ist Methylenchlorid, doch kann man auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Die Verbindung der Formel CII wird dann veräthert, wobei der wasserstoff ^der freien Hy= droxylgruppe im Rest M- durch eine Schutzgruppe R-q ersetzt wird. Hierzu wendet man mit Vorteil die vorstehend beschriebenen Methoden an. Dannwird die Verbindung der Formel CIV, die mit der Formel CI übereinstimmt, wenn Rp- Methyl bedeutet, aus der Verbindung CIII durch Decycloboronisierung hergestellt. Zu diesem Zweck wird ein Alkalimetallhydroxid (z.B.

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Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung CIII in einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel vereinigt, das zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische befähigt ist (z.B. Methanol oder Äthanol), und die resultierende Lösung wird dann mit verdünntem wässrigem Wasserstoffperoxid behandelt. Die Verbindung der Formel CIX wird aus der Verbindung CIV nach einer von zwei Methoden dargestellt.

Nach der ersten Methode wird die Verbindung CIV selektiv am C-11 oxidiert, z.B. mit Jones-Reagens. Um hohe Selektivität zu erzielen, sollte die Reaktion zwischen -20 und -6O⁰C und besonders zwischen -55 und -4O⁰C ausgeführt werden. Nach Trennung der Produktgemische erhält man das reine PGD-artige Zwischenprodukt der Formel CXI.

Nach dem zweiten Verfahren wird die Verbindung der Formel CIX aus der Verbindung CIV dargestellt, indem man zunächst die C-11-Hydroxylgruppe selektiv silyliert. Zweckmäßig werden Silylgruppen der Formel -Si-(G..), verwendet. Bezüglich selektiver Monosilylierungsverfahren wird auf die US-PS 3 322 3O3j DOS 2259195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B) oder NL-PS 7214142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B) verwiesen. Die so entstandene silylierte Verbindung der Formel CV wird dann in den C-9-Äther CVI überführt, wobei man das Wasserstoffatom der 9-Hydroxylgruppe durch Schutzgruppen R^₀ ersetzt. Dann wird der C-11-Silylrest auf vorstehend beschriebene V/eise hydroly= siert und die resultierende 11-Hydroxyverbindung CVII wird auf vorstehend beschriebene Weise oxidiert, wobei man die 11-Oxoverbindung CVIII erhält.

Die Verbindung CIX wird aus dieser 11-0xoverbindung (CVIII

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oder CXI) erhalten beim Ersatz der Schutzgruppen R_1n durch Wassersto:

anwendet.

^L10 Wasserstoff, wozu man die vorstehend beschriebenen Verfahren

Schema E liefert auch ein Verfahren zur Umwandlung einer PGD-artigen Verbindung der Formel CIX oder CXI in eine 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artige Verbindung CX oder CXII bezw. eine 9-Deoxy-PGD-artige Verbindung CXV.'

Die Verbindungen der Formeln CX bezw. CXII werden aus den Verbindungen CIX bezw. CXI durch eine mild sauer kataly= sierta Dehydratisierung hergestellt. Zu diesem Zweck eignen sich organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p~Toluolsulfonsäure. Man arbeitet mit Verdünnungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Wasser. Vorzugsweise wird jedoch ein Verdünnungsmittel eingesetzt, das ein homogenes Reaktionsgemisch ergibtt Die Dehydratisierung verläuft glatt bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 40 C. Ferner kann man eine Verbindung der Formel CIX oder CXI in einer Säule mit Säure-gewaschenem Si= likagel stehen lassen, wobei die Dehydratisierung unter Bildung der Verbindungen CX oder CXII gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen eintritt. Die Verbindung CXIII wird aus der Verbindung CXII durch Reduktion gewonnen. Bei dieser Reduktion wird die endozyklische Doppelbindung selektiv reduziert und die 11-Oxogruppe zur 11-Hydroxygruppe umgewandelt, ohne daß

.' seitenkettenständige Doppelbindungen berührt werden. Man verwendet zu diesem Zweck ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, in wässrig-alkoholischer Lösung. Die Reaktion wird bei etwa -20⁰C ausgeführt und ist gewöhnlich nach wenigen Minuten beendet. Die Verbindung der Formel CXIV wird dann nach einer von 2 Methoden hergestellt.

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Die Verbindung der Formel CXII kann fakultativ durch selektive katalytisch^ Hydrierung der endozyklischen Doppelbindung in die Verbindung CXIV überführt werden. Diese Reaktion ist selektiv und verläuft ohne Einfluß auf die seitenkettenständige Doppelbindung. Man verwendet 5 bis 10$ PaI= ladium oder Rhodium auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Umsetzung erfolgt in jedem beliebigen organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Methanol, Ätha= nol oder Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen -30 und 50 C und Drucken von mehr als oder gleich Normaldruck.

Andererseits kann die Verbindung der -Formel CXIV auch aus der Verbindung CXIII durch eine Oxidation hergestellt werden, wie sie am Beispiel der Reaktion CIV —^ CXI beschrieben wurde. Pur diesen Zweck verwendet man ein Oxidationsmittel wie Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure, siehe Journal of the Chemical Society 39 (194-6)). Man arbeitet mit einem geringen stöchiomeirischen Überschuß über die zur Oxidation der sekundären Hydro= xylgruppe in der Verbindung CXIII erforderliche Menge. Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton, die Reaktionstemperaturen liegen bei höchstens etwa 0 C und vorzugsweise im Bereich von -10 bis -50⁰C. Ein besonders geeignetes Reagens für diesen Zweck ist Collins-Reagens (Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J. C. Collins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968)). Als Verdünnungsmittel eignet sich hier Methylenchlorid, die Eeaktionstemperaturen liegen vorzugsweise unterhalb 30 C und insbesondere im Bereich von etwa -10 bis +10 C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach einigen Minuten beendet. Das reine Produkt wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele weiterer Oxidationsmittel, die sich für diese Reak-

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tion eignen, sind Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75, 422 (1953)), tert-Butylchromat und Pyridin (Biological Chemistry Journal, 84» 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (Journal ofthe American Chemical Society 39» 5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965)). Die Verbindung der formel CXV wird dann aus der Verbindung CXIV durch Hydrolyse der Schutzgruppen R.Q in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten.

Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung der nach den Schemata A bis E hergestellte! PG-artigen Zwischenprodukte in die erfindungsgemäßen 2~Decarboxy~2-hydroxymethyl-PG~ar~ tigen Verbindungen.

Diese Umwandlung (CXXI —> CXXIl) erfolgt durch Reduktion der Carbonsäure oder der Estergruppe mit Reagentien, die bekanntlich Carbonsäuregruppen in die entsprechenden primären Alkohole überführen. Ist die Verbindung CXXI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion/rnxx Lithiumaluminiumhy= drid oder Diisobutylaluminiumhydrid.

Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Diäthyläther, Te= trahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen von etwa -78 bis 100⁰C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 50⁰C, Ist die Verbindung CXXI eine Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Diboran eingesetzt werden, falls die Reduktion von Doppelbindungen erlaubt ist.

Besitzt die Verbindung der formel CXXI eine Carbonylfunktion

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am Cyclopentanring, so wird durch die in vorstehendem Abschnitt beschriebene Reduktion diese Carbonylgruppe häufig zum Alkohol reduziert. In diesem Fall erfordert die Herstellung der Verbindung CXXII somit die Oxidation der Hydroxylverbindung zur Oxoverbindung. Es empfiehlt sich daher, die Carbonylgruppe vor der Reaktion zu schützen durch Umwandlung in das Oxim, Äthylenketal oder ein ähnliches Carbonylderivat. Anschließend wird die Carbonyl-Schutzgruppe entfernt, wobei man das Produkt CXXII erhält. Die Einführung und Entfernung der Carbonyl= schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden.

Ferner kann man auch die PGF-artige Verbindung CXXI zunächst in die 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-PGF-Verbindung und dann in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-, PGA-, PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 9,10-Didehydro-9~deoxy-PGD-Verbindung überführen, wobei man den Verfahren der Schemata A bis E zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in PG-artige Verbindungen mit den verschiedenen Cyclopentan-Ringstrukturen folgt. Analog wird die entsprechende 11-Deoxy-PGF-artige Verbindung CXXI in eine 11-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-5Terbindung und dann in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE- oder 11-Deoxy-PGF^- Verbindungen überführt. Sollen PGE-artige Verbindungen aus PGA-oder 11-Deoxy-PGE-Verbindunge9Ä^us PGE-Verbindungen hergestellt werden, so verwendet man vorzugsweise anstelle der Verbindung CXXI die entsprechenden PGF-artigen Verbindungen CXXIII, CXXXIV'oder CXXXVI, die gegebenenfalls veräthert sind.

In einem weiteren Verfahren wird das PGE-artige Produkt aus dem 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-artigen Ausgangsmaterial hergestellt, indem man zunächst selektiv am C-1, C-11 und C-15 (Rf- = Wasserstoff) silyliert, dann oxidiert und die SiIyI=

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gruppen hydrolysiert,- wobei bekannte Methoden angewandt werden.

Schema G liefert ein Verfahren, wonach ein Lactol-Zwischenprodukt gemäß Schema A der Formel CXXXI in eines der verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-artigen Produkte überführt wird. Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI hergestellt nach der in Schema A beschriebenen Methode zur Herstellung der Verbindungen XXXIII aus den Verbindungen XXXII, mit der Abweichung, daß man anstelle des (ω -CarboxyalkylJ-Triphenylphosphoniumbromids ein Wittig-Reagens aus dem entsprechenden.(U) -Tetrahydropyranyl= oxymethylalkyl)triphenylphosphoniumbromid verwendet. Alternativ und insbesondere bei der Herstellung von PGF- oder 11-Deoxy-PGF-artigen Produkten arbeitet man bei' dieser Y/ittig-Alkylierung mit einem (CJ-Hydroxymethylalkyl)tri= phenvlphosphoniumbromid. Sodann wird die ?GE- oder 11-Deoxy-PGB-Verbindung CXXXIV aus der PGF-artigen Verbindung durch Oxidation erzeugt, wobei man z.B. Jones-Reagens oder Collins-Reagens in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXV, worin M₁Q

bedeutet, aus der Verbindung CXXXIV durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe und Trennung der 9-Hydroxy-Epimeren (Methoden siehe oben), Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung von C-15-Epimergemischen hergestellt. Die Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung der Epimeren erfolgt nach vorstehend beschriebenen Methoden. Alternativ wird die Verbindung der Formel CXXXV auch aus der Verbindung CXXXII oder CXXXIII hergestellt durch Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung von

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C-15-Epimerengeniischen. Die Verbindung der Formel GXXXVI wird aus der Verbindung CXXXV, worin M.g die Garbonylgruppe und Rq die Hydroxylgruppe bedeuten, durch saure Dehydratisierung unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden erzeugt.

Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung von 2-Decarboxy-2-hydroxvinethyl-PGFcv -artigen Verbindungen der Formel CXXXVII

^ 2-zu den entsprechenden ^vDecarboxy-2-hydroxymethyl-P6D-, 9-Deoxy-PGrD- und 9,10-Didehydro~9-deoxy-PGD~Produkten. Diese Umwandlungen folgen der Methode von Schema E zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren.

Die Verbindung der Formel CXXXVIII wird aus der Verbindung CXXXVII nach der Methode von Schema E (Herstellung der Verbindung CIV aus der Verbindung Cl) erhalten. Die Verbindung der Formel CXXXIX wird sodann aus der Verbindung CXXXVIII nach dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung CIX aus der Verbindung CIV gebildet. Die Verbindung der Formel CXl entsteht nach dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung '-"~ΓΑ CX aus der Verbindung CIX. Schließlich wird die Verbindung \Ώ $ \ der Formel CXLI aus der Verbindung CXXX^Dfnach dem Ver- -.t·^] fahren zur Herstellung der Verbindung CXV aus der Verbindung ^! \\ CXI erzeugt. ■]?'■■

Bei sämtlichen der obigen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen gereinigt. Durch Anv/endung einer dünnschachtenchromatographisch verfolgten Silikagelchromatographiefwerden die Produkte der verschiedenen Stufen gemäß obigen Schemata von den betreffenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen gereinigt.

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Die hydroxylgruppenhaltigen PG-artigen Produkte können gegebenenfalls carboxyacyliert werden. Die Reaktionszeit bei der Carboxyacylierung hängt von Paktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin benötigt man bei 25⁰C eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt wird· in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Überschüssiges Anhydrid wird beispielsweise mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Äthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem

dunsten ,gewonnen Diäthylätherextrakt durch.Ein« und dan.n in konventioneller Weise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren cder Kristallisieren.

_.. _ „ o.,u 4.· ₁₊ j ■/in, den folgenden Beispie-Die Infrarot-Absorptionsspektren wurden/mit einem Infrarot- ien spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Gary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder 1-60 in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethyl= silan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 110B oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Dabei wurden, falls nichts anderes angegeben ist, die Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen begann, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht hatte.

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Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungs- mittelsystem A-IX besteht aus Äthylaeetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, vergleiche M. Hamberg and B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Unter Silikagelchromatographie werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.·

Die spezifischen Drehungen wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

Beispiel 1 3,3-Dimethyl-2~oxo-4-phenylbutylphosphonsäure=

dimethylester 0 0

Ij η

(C₆H₅)-CH₂-G(CH₃)2-C-CH₂-P-(OCH₃)₂.

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei O⁰C und unter Kühlung mit einem Eis/Methanolbad 625 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Zu der resultierenden Lösung werden unter Kühlen 46,5 ml Isobuttersäure zugegeben. Das Gemisch wird dann 90 Minuten bei O⁰C gerührt und anschließend auf -15⁰C abgekühlt. Dann werden 60 ml Ben= zylchlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -5°C bleibt. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diäthyläther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter

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Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und dann eingeengt, der Rückstand v/ird im Vakuum destilliert. Dabei erhält man die 2,2-Dimethyl~3-Phenylpropionsäure.

B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäß Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Danach wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, wobei sämtliche Reste von-Thionylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands erhält man 48,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionylchlorid.

C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredimethylester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -75⁰C unter Rühren 312 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butylli= thium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -55°C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B dieses Beispiels und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß' die Reaktionstemperatur unterhalb -6O⁰C bleibt. Das resultierende Gemisch v/ird 2 Stunden bei -75⁰C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt .wird. Der Rückstand wird dann mit Diäthyläther in Methylen= Chlorid (Volumenverhältnis 3s1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 54 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutyl= pho3phonsäuredimethylester vom F. 48 - 50⁰C erhalten werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Er-

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satz des Benzylchlorids durch substituierte Benzylchloride der Formel

CICH

worin T Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest, einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Beste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden Butylphosphonsäuredimethyl= ester. Beispielsweise kann auf diese Weise der 3>3-Dimethyl-2~oxo-4-(p-fluorphenyl)butylphosphonsäuredimeth.ylester hergestellt werden.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersäure durch Propionsäure den 3-Methyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus den vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden und Propionsäure anstelle der Isobuttersäure die verschiedenen 3-Methyl-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonsäuredimethyleste r.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 mit Essigsäure anstelle der Isobuttersäure, so wird der 2-0xo-4-phenyl= butylphosphonsäuredimethylester erhalten. Mit Essigsäure in Kombination mit den verschiedenen substituierten Benzyl= Chloriden entstehen die 2-0xo-4-(substituiert-phenyl)butyl=

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phosphonsäuredimethylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 2,2-Difluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure, so erhält
man den 3>3-Difluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonääuredimethyl= ester und mit 2,2-Difluoressigsäure und den verschiedenen
substituierten Benzylchloriden die entsprechenden 3j3-Di=
fluor-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonsäuredi=
methylester.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit 2~Fluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure den 3-Fluor-2-oxo-'4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester.

Mit 2-Fluoressigsäure und den verschiedenen substituierten Benzylchloriden entstehen die 3-i¹luor-2-oxo-4-(substituiert-, phenyl)butylphosphonsäuredimethylester.

Beispiel 3 6-Garboxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid.

Ein Gemisch aus 63_S6 g 7-Bromheptansäure_s 80 g Triphenyl=
phosphin und 30 ml Acetonitril wird 68 Stunden am Hückfluß erhitzt. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Nach dem Abkühlen der restlichen Lösung auf Raumtemperatur werden unter Rühren 300 ml Benzol zugegeben, das Gemisch wird dann 12 Stunden stehengelassen. Der sich abscheidende feststoff wird abfiltriert, dabei erhält man 134.Ig Produkt vom F, 185 187⁰C

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch, mit 3-Brompropionsäure, 4-^ä-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure oder 6—Bromhexansäure anstelle der 7-Bromheptansaure, so werden die betreffenden (W-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromide erhalten.

709829/10BB

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit einem ■Λ

iO-Brom-alkan-i-ol anstelle der tJ—Brom-alkancarbonsäure,-so erhält man das entsprechende {^-Hydroxymethylalkyl)trl= phenylphosphoniumbromid.

Beispiel 4 3 O( -Benzoyloxy-5Q( -hydroxy-2J3-{3-oxo~4, 4-difluortrans-1—octenyl)-! c{ -cyclopentanesslgsäure-ylacton (formel XXII: R- = η-Butyl, R-_g = Benzoyloxy, E, und E. von L- * Fluor). Vergleiche Schema A.

A, Eine lösung von 24,3 g Ihalllumäthylat in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann werden 25,3 g 3₃3-Difluor—2—oxo—heptylphosphonsäuremethylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die lösung wird 30 Minuten bei 5°G gerührt, dann werden 22,1 g kristallines 3 Qf -Benzoyloxy—5C^-hydroxy—2-3-carboxaldehyd—1 qf —eyclopentan= esslgsaure-if-lacton rasch zugesetzt, Bas Eeaktlonsgemlsch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune lösung vom pH 9 bis TO erhält. Bann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch "wird mit 600 ml Bläth_vl= äther in ein Becherglas überführt, Man setzt Gelite nnü Wasser zu, dann erfolgt Zusatz von 30 ml{etwa 33 g) gesättigter Kaliumjodidlösung. Das Gemisch (das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thallium^odid enthält) wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht aus Gelite filtriert. Die organische Phase "wird mit Wasser, wässriger Xalliamsbiearbo— natlösung und gesättigter Uatriumchloridlösiang gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 33*6 g eines Öls erhält, das an 600 g mit 20$ Äthylacetat In Gyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert wird» Beim Eluleren erhält man mit 2 1 20$, 2 1 25$ und 4 1 30$ Ithylacetat ie Gyel©=

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-1*05-

hexan unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen 20,3 g Rohprodukt, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan(2:i) 13,3 g 3<Y -Benzoyloxy~5o^~hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-difluor~trans-1-octenyl)-1 o( -cyclopentanessigsäure-Y-lacton ergibt.

Dieses Produkt v/ird auch erhalten, wenn man 3 g 3 °(-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5 °f-hydroxy-1o{ -cyclopentanessigsäure- γ"~ lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 2-0x0-3j3-difluor-heptylphosphon und T,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei etwa 25°C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Athylacetat/Skellysolve B (1:1).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3 0( -Benzoyloxy-5^cli' -hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 <X -cyclo= pentanessigsäure-y-lactons durch 5 9f-Hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1o(-cyclopentanessigsäure-y -lacton, so erhält man das 5°^- Hydroxy-2ß-(3-0X0-414-difluor-trans-1-octenyl)-1 °<-cyclopen= tanessigsäure-y—lacton.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2-0x0-3,3-difluorheptylphosphonsäuredimethylesters durch die vorstehend beschriebenen verschiedenen Phosphon= säuredimethylester die betreffenden 3^cV-Benzoyloxy-5o(^r-hydroxy-1 oi-cyclopentanessigsäure-T-lactoneoder 5οζ-Hydroxy-1 o^-cyelo= pentanessigsäure-γ-lactone mit einem 2ß-(3-*0xo-trans-1-alkenyl)-Substituenten, der allfällig wie folgt substituiert sein kann: 4,4-Difluorhexenyl, 4i4~Difluorheptenyl, 4_f4-Difluornonenyl, 4,4-Difluordecenyl, 4-Pluorhexenyl, 4-Fluorheptenyl,. 4-Fluor= -octenyl, 4-Fluornonenyl, 4-Fluordecenyl, 4,4-Dimethylhexenyl, 4,4-Dimethylheptenyl, 4,4-Dimethyloctenyl, 4,4-Dimethylnonenyl,

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4,4-Dimethyldecenyl, 4-Methylhexenyl, 4-Methylheptenyl, 4-Methylootenyl, 4-Methylnonenyl, 4-Methyldecenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, 5-Phenylpentenyl, 5-(m-Trifluormethylphe nyl) -pent enyl, 5- (m-Fluο rphenyl) -pentenyl _f 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl, 5-(p-Trifluormethylphenyl)-pen= tenyl, 5-(p-Fluorphenyl)-pentenyl, 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-phenylpentenyl, 4-Methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(ptrifluormethylphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4.,4-Dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(m-fluor= phenyl)-^pentenyl, 4, 4-Difluor-5~(ra-chlorphenyl)-pentenyl, 4»4-Dimethyl-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4-Pluor-5-phenylpentenyl, 4-Fluor-5-(m-trifluor= methylphenyl)-pentenyl, 4-5^lluor-5-(in-fluorphenyl)-pentenyl, 4-FIuOr-S-(ci~chlorphen_vl)-pentenyl, 4-Fluor-5-(p-trifluor= methylphenyl)-pentenyl, 4-Fluor~5-(p~fluorphenyl)-pentenyl, 4-Fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-phenyl= pentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(mchlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Di= fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4-Phenoxybutenyl, 4-(m-Trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl, 4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl, 4-(m-Irifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl, 4-(p-Chlorphenoxy)-butenyl, 4-Methy1-4-phenoxy-butenyl, 4-Methyl-4-(m-trifluor= methylphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-trifluor= methylphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-phenoxy= butenyl, 4i4-Dimethyl-4-(trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m-chlor=

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phenöxy)-lmteiiyl, 4j 4-lM.methyl-4-{p~trif Iu ο rm et hy !phenoxy) but enyl* 4j4-Mmethyl-4-ip--fluorphenoxy)--butenyl, 4,4-BI= methyl— 4— {p-cinlorphenoxyl-butenyl oder dergleichen.

Beispiel 5 3<X -Benzoyloxy-5¹^ -hydroxy~2ß-_i/""(3S)-3-hydroxytrans~1-octenyl7-1 d -cyclopentane s slgsäure- ^- lacton,

(!Formel XXIIIs E₃ und E- von L₁ = Wasserstoff,

S^ und Eg von Mj- = Wasserstoff, E„ = n-Pentyl₉ E^g = Benzoyloxy, Y = trans-CH=CH~) oder dessen -Hydroxy-Epime r .

2,86 g Uatriirmborhydrld werden langsam unter Eühren zu einer Suspension von 12,6 g wasserfreien Zinkchlori-d in 78 ml JDI= mBthyläther In uthylenglyeol unter SIsbadkühlung zugegeiben. Bas Gemisch iifird 20 Stiaaiden bei Eauintemperatur gerührt und dann auf -20°G "abgekühlt- Im Verlauf von 15 Minuten wird sodann eine lösung von 8,0 g 3^c¥-Benzoyloxy-5°i--hydroxy-21-:(3-oxo—eis—1—octenyl) —1 <¥ — eyelopentanessigsäure—γ —Iacton (Herstellung siehe Beispiel 4} In 80 ml Ätaylenglyeol zugegeben,. Dann wird noeö. 24 Stunden bei *-2ö°G gerührt, anschließend werden vorsichtig 60 ml Wasser zugegeben. Das Seaktlonsgeanlsch wird auf Eaumtemperatur erwärmt, mit Äthylaeetat verdiinint und zweimal mit gesättigter Matriumeialorldlösung gewaschen. BIe wässrigen Phasen werden mit Äthylaeetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt«, aus dem man beim ißhro= matographleren an 900 g In ifa Aceton und Methylenehlorld gepacktem Slllkagel unter Eluieren mit 1 bis 15$ Aceton In Me= thyienealorid die epiaer reine -FItelverbindung erhält»

Wiederholt man. das Verfahren von Beispiel 5j jedoch unter Ersatz des 3*V—Benzoyloxy-5Of-hydroxy-2S-(3-oxo-trans-1-oetenyl)-1^ —cyelopentanesslgsäure—y—lactone durch die verschiedenen

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-Benzoyloxy^oi -hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-alkenyl- oder substituiert-alkenyl)-1oC-cyclopentanessigsäure-'y -lactone so erhält man die betreffenden 3E- oder 33-Hydroxyverbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3^ -Benzcyloxy~5°( -hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1 ot-cyclopentj^rnessigsäure- f-lactons durch 5<V Hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-alkenyl- oder substituiert-alkenyl)-1°(-cyclopentanessigsäure-γ-lactoriQ die im Anschluß an Beispiel 4- beschrieben sind, so erhält man die betreffenden 3R- oder 33-Hydroxyverbindungen.

Man erhält beispielsweise entsprechende 3o^-Benaoyloxy-^- hydroxy- oder 5«^-Hydroxy-Ioi-cyclopentanessigsäure- y^- bei welchen die 2ß-Seitenkette in 3R- oder 3S-Pom besteht aus 3-Hydroxy-trans-i-hexenyl, 3-Hydroxy-trans-1-heptenyl, 3-Hydroxy-trans-1-nonenyl, 3-Hydroxy-trans-1-decenyl, 3-Hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl, 3-Hydroxy-4_}4-dimethyl-trans-l-oc= tenyl, 3-Hydroxy-4-fluor-trans-1-octenyl, 3-Hydroxy-4,4-di= fluor-trans-1-octenyl, 3-Hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(mchlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-5-(m-trifluormethyl= phenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyltrans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-diiaethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethyl= phenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans 1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(m-trifluonnethylphenyl)-tran3-1-pentenyl, 3-Hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4-(m-

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chlorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy~4-(m~trifluormethylphenoxy;-trans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4, 4-dimethyl-4-phenoxytrans-1-butenyl, 3-Hydroxy-4,4-dimet hy1-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 3-Hyd roxy-4, 4-dimet hyl-4- (rn-chlorphenoxy) trans-1-butenyl, 3~Hydroxy-4,4-dimethyl~4-(m-trifluormethyl= phenoxy)-trans-1-butenyl oder dergleichen.

Beispiel 6 3« -Benzoyloxy-5^-hydroxy-2ß-/""(3R)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1c{-cyclopentanessig= säure-f-lacton..
Vergleiche Schema A.

Eine Lösung von 18 g 3^ -Benzoyloxy-5^-hydroxy-2ß-(3-oxo-trans- 1-octenyl)-1°( -cyclopentanessxgsäure-y-lacton in 890 ml trokkenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (60 ml) im Verlauf von 4 Minuten zum resultierenden Gemisch zugegeben, dieses wird anschließend 1 1/2 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und dann auf 10 C abgekühlt. Dann werden 370 ml einer gesättigten Ammoniumehloridlösung langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Heaktionsgemisch bei Raumtemperatur verbleibt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit Äthylacetat/Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das an 1 kg mit 10$ Äthylacetat und Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 10 bis 16$ Äthylacetat in Skellysolve B (18 1) und 28$ Äthyl= acetat in Skellysolve B (8 1) erhält man die Titelverbindung. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Durch erneutes Chroma= tographieren auf vorstehende Weise werden die (3R)- oder (3S)-Eüimeren erhalten.

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Läßt man die vorstehend beschriebene chromatographische Trennung weg, so wird das bei der Alkylierung mit Trimethylalu= minium erhaltene (3RS)~Epimerengemisch in hoher Ausbeute gewonnen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen Lactone, so erhält man die betreffenden 3-Hydroxy-3~methyl-Produkte entsprechend den 3-Hydroxy-Produkten von Beispiel 5·

Beispiel 7 3<* ι5<tf -Dihydroxy-2ß/~(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7~1 °l -cyclopentanacetaldehyd-γ-lacto 1-5is-(tetrahydropyranjläther) (Formel XXVI: R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff,

H OTHP,

= η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y = trans-CH=CH-) oder dessen (3R)-Epimer. Vergleiche Schema A.

A'Eine Lösung von 5 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 5 in 150 ml Methanol wird, mit Stickstoff durchspült. Dann werden 2,02 g Kaliumcarbonat zugegeben und das resu3.tierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die äünnschichtenchro= matographische Analyse anzeigt, dai3 die Solvolyse beendet ist (etwa 1 1/2 Stunden). Das Methanol wird dann bei vermindertem Druck abgedunstet, der Rückstand wird mit 250 ml Äthylacetat, 25O ml gesättigter Natriumchloridlösung und 8 g Kaliumbisul= fat geschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 125 ml Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden

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über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Cl eingeengt. Dieses Öl wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure versetzt. Sobald die Dünnschichtenchromatographie anzeigt, daß die Reaktion beendet ist (etwa 2 Stunden), wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das an mit 1$ Äthanol in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Dabei erhält man das deacylierte lacton der Formel XXIV.

B. Eine Lösung von 1,57 g de3 Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Methylenchlorid (die 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 23 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das an 200 g in V/o Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel Chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 1 bis 10$ Aceton in Methylenchlorid erhält man das Bis-tetrahydropyranyllacton der Formel XXY entsprechend dem Lacton von Teil A.

C. Eine Lösung des·Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 20 ml Toluol wird auf -70⁰C abgekühlt, dann werden 10 ml 10$ Di= isobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -70 C gerührt, bis die dünnschichtenßhroinatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 30.Minuten). Sodann wird das Kühlbad entfernt und es wird langsam ein Gemisch aus 9 ml Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man daü Verfahren von Beispiel 7₅ jedoch ausgehend vom 3O(-Benzoyloxy-5o(-hydroxy-2b-₍/"(3K) oder (33)~3~hydroxy-3-nethyl-tran3-1-octenyl7~1⁰i -cyclopentanessigsäure-y-lacton, so erhält man dao entsprechende Βϊε-tetrahyuropyranylätherlactol.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 werden ferner die in und im Anschluß an die Beispiele 5 oder 6 beschriebenen 3o( -Benzoyloxy 5-hydroxy~ oder 5-Hydroxy-lactone in die betreffenden Lactols überführt.

Wiederholt r.an das Verfahren von Beispiel 5> jedoch mit der Titelverbindung von Beispiel 4 als Ausgangnmaterial, so erhält man das 3°<-Benzoyl-5o(-hydroxy-2ß-/"(3S)-4»4-difluor-3-hydroxy-trans-1-octenyl/-1o( -cyclopentanessigsäure-y-laeton oder dessen (3R)-Epiker.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 wird aus dem entsprechend acylierten Lacton der 3c^ , 5ty -Dihydroxy-2ß-_//~'(3R)~3-hydroxy-4, 4-dif luor-trans-i-octeny^-i Qf-cyclopentanacetaldehyd-'Y' lactol-iis-tetrahydropyranyläther gebildet.

Wiederholt rcan das Verfahren von Beispiel 7, jedoch, mit einem den im Anschluß an die Beispiele 5 oder 6 beschriebenen lactone^ so erhält man die entsprechenden <£~Laetole.

Beispiel 3 3c\ , 5o( -Dihydroxy-2Q-/*"(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1⁰X -cyclcpentanpropionaldehyd-iS -lactol-Ms-{tetrahydropyranyläther) (Formel XXXII: η = 2, R^ und R₄ von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H ^NOTHP

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R₇ = η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydropyranyloxy, Y = tranS-CH=CH-).
Vergleiche Schema A.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphospho= niumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°G abgekühlt. Zu dieser Suspension werden 69,4 ml n~Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3.0/ , 50i-Dihydroxy-2ß-/~"(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-iO^-cyclopentanacetaldehyd-f-laetο1-Bis-(tetrah,ydropyranyl)äther (siehe Beispiel 7) in 90 ml Tetra= hydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und V/asser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der trockene Rückstand wird an Si= likagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan/Äthyl= acetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die ^emäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt XXYII enthalten, werden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66$ iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6,:1). Die Titelverbindung wird erhalten, indem man diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm reines Produkt enthalten, vereinigt und einengt. Dabei erhält man das ο -lactol der Formel XXVIII.

C. Durch Zutropfen von 1,14g Silbernitrat in 3 ml Nasser zu 6,8 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, zu dem in einem

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Eis/Wasserbad 1 g des (S -Lactols geir.äl3 Teil B in 4 ml Tetra= hydrofuran zugegeben wird. Nach beendeter Zugabe wird das

Eisbad entfernt und dan Reaktionsgeir.isch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatograrem mit Chloroform und Methanol 9ϊ1) wird oilberoxid abfiltrierx. Das FiItrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und

, ■ ein

mit IO50 iger Kaliumbisulfatlösung auf pH von weniger als 2 angesäuert. Sodann wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfau getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das lacton der Formel XXIX erhält.

D. Das Lacton XXIX geir.äii Teil G wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil B in den Bis-tetrahydropyranylätherüberführt.

E. Die gemäß Teil D erhaltene Verbindung der formel XXX wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil C zum £-Lactol reduziert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit dem" (3R)-Ausgangsmaterial anstelle der (3S)-Verbindung, so erhält man das (3R5-Lactol.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 7 beschriebenen Lactole der Formel XXVI, so erhält man die Lactole der Formel XXXII, worin η die Zahl 2 bedeutet.

Beispiel 9 cis-4,5-Didehydro-PGF₁₀. - 11,15-fois-(tetrahydro= pyranyljäther

(Formel XXXIII: η = 2, g = 1, R₂ und R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff,

H OTHP,

, R„ =

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L₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydropy

ranyloxy, Y = trans-CH=GH-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

106 g 3-Carboxypropyltriphenylphonphoniumbromid (hergestellt durch 18-ntündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Tri= phenylphosphin in Benzol am Rückfluid und anschließende Reinigung) werden zu Natriuimnethylsulfinylcarbanid (hergestellt aus 2,08 g 57$ ig em Natriumhydrid und 30 ml Dimethjlsulfoxid) zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol XXXII gemäß Beispiel 8 und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthyl= acetat und isomeren Hexanen (3s 1) - Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man die betreffende 15-epicis-4, 5-Didehydro-PGF-jQ, -Verbindung.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 9_S jedoch unter Ersatz des ^-Ca'rboxypr'opyltriphenylphiösphoniumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid oder'5-Carbozy= pentyltriphenylphosphoniumbroEiid, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der i'onr.el XXXIII, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet. ^;

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9 bei Ersatz des 'Ausgang sir.a te rials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel S beschriebenen S -Lactole der Formel XXXII die betreffenden cis-4,5-Didehydro-PGF.j ^ - oder 11-Deoxy-PGF. , -i)is( tetrahydropyranyläther).

Analog erhält man aus den Y-Lactolen der Formel XXXII die entsprechenden PGF_?(^ - oder 11-DeOXy-PGF₂(V-a^igen Verbindungen der Formel XXXIII, worin η die Zahl 1 und g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, falls man 4-Carboxybutyl-, 5-Carboxypentyl- oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid einsetzt. Die £0,Oi -Difluor-io-carboxyalkyl-triphenylphos= phoniumbromideergeben die 2,2-Difluor-PGFp^ -artigen Tetra= hydropyranyläther.

Beispiel 10 2,2-Uifluor~i6-phenoxy~17,13,19,20-tetranor-

PGF₂₀^ -methylester— 11,1 5-bis-tetrahydropyranyl= äther (Formel XXXIII: g = 1, R₂ = Fluor, R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP R₁ = Methyl, R₇ = Phenoxy, R.g = Tetrahydropy=

ranyloxy, Y = tränS-GH=CH-) oder dessen 15-Bpimer. Vergleiche 53chema A.

A. 0,57 g Natriumhydrid (57^ in Mineralöl) in 25 ml Dimethyl= sulfoxid werden zu 3 g 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenyl= phosphoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsger.isch wird 30 Minuten bei 2O⁰C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,57 g

, 5 Q( -Dihydroxy-2ß~/~(3R)-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-1 butenyl7-1 o^-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-^is-Ctetra= hydropyranyläther) in 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt.

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Das Reaktionsgemisch v/ird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und* dann mit 50 ml Benzol verdünnt. langsam werden 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml V/aaser zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 10 oder darunter gehalten v/ird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen, dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Beim Einengen erhält man ein Öl, das an 100 g mit Säure gewaschenem und in 20$ Äthylacetat und Skellysolve B gepacktem Üilikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 20 bis 75$ Äthylacetat in Skellysolve B wird der rohe 2,2~Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,-20-tetranor-PGF₂₍v -bis-(tetrahydropyranyläther) erhalten. B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäid Teil Λ wird^in 15 ml Di= äthyläther gelöst_;mit Diazomethan, das in stöchiometrischem Überschuß eingesetzt wird, verestert. Der rohe Methylester wird an 100 g in 2$ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Si= likagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12$ Ace= ton in Methylenchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Wiederholt man das "Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem (3S)-Lactol, so erhält man den betreffenden 15~epi-PÖ-Fp -methylester-11,1 5-b'is-tetrahyd ro pyranyläther.

Wiederholt man.das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit 5,5-Difluor-5-carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid oder 6,6-Difluor-6-carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4-0arboxybutyltriphenylphosphoniumbron:ids, so erhält man die betreffende 2a~homo- oder 2a,2b-dihomo-2,2-difluor- -artige Verbindung oder deren 15-Epimer.

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Beispiel 11 cis~4,5-Didehydro-i5-methyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-11-deoxy-PGF.. . -methylester (Formel XXXIX: R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff,

CH₅ ^ OH

= cis-CH₂-CH=OH-(CH₂)₂-, M_1g =

= Methyl, R₇ = Benzyl, R_Q = V/aaserstof f, Y*■

trany-GH=CH~,) oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 5<* ~Hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-

3-methyl-5-phenyl-trans-1-pentenyl7~1 °i -cyclopentanensigsäure-& -lacton in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -60 C abgekühlt. Im Verlauf von 23 Minuten wird Diisobutylalu= miniumhydrid und Toluol (85 nl) bei -70 0 zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 24 Minuten gerührt, anschliessend werden langsam 100 ml gesättigte wässrige Animoniuirchloridlösung bei -60⁰C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erv/ärmen gelassen, wobei man ein Gel als Niederschlag erhält. Dann wird das Gemisch mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der filterkuchen wird mit wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylace= tat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol als flockiges Öl erhält.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wird Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxid mit 3-Carboxypropyltriphen^lphosphoniumbromid und dem Lactol gemäß Teil A vereinigt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Säure erhält.

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Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren mit Diazomethan verestert und der Ester wird chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 12 cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17~phenyl-18,19,20-trinor-11-deoxy-PGF.. ^ .

Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel oder dessen 15-Epimer in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt. Dann werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml 10$ ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt, mit 24 ml 2 m-wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh= produkt kann dann an 150 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder deren 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15» jedoch mit einem der vorstehend beschriebenen Methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Beispiel 13 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-

oder dessen 15-Epimer.

0,60 g 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2o, -bis-(tetrahydropyranyläther) werden mit 30 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3J 6) bei 40⁰C 4 Stunden umgesetzt.

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Dann wird das resultierende Gemisch, mit 60 ml Wasser verdünnt und gef riergetrocknet. Der Rückstand wird mit Diäthyl= äther extrahiert und mit gesättigter Natriumchloriälöüung gewaschen. Der Diäthyläther-extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält, welches durch ühromatcgraphieren gereinigt wird.

BeisOJel H 5-Oxa-PGi¹^ -methylester— 11,15-bis-(tetra= hydropyranyl)äther (Formel XXXVI: g = 1, R, und R. von L- = Wasserstoff, Mg =

H \)THP

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R₁₈ = tetrahydro= pyranyloxy, Y = trans-CH=CH-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

A. Ein Gemisch aus 6,3 g der Titelverbindung von Beispiel 7 und 50 ml 95$ igen Äthanol wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser behandelt (Zusatz im Verlauf von einer Minute). Das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei 0 C gerührt und mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-2,3,4 >5,6-pentanor-PGP₁₍y- -11,15-i>is-tetra= hydropyranyläther erhält.

B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰G unter Rühren mit einer Lösung von 5)8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei 0 C gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombuttersäure-Crimethyl=

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orthoester zugegeben. Sodann wird noch 2 Stunden bei O⁰G und 16 Stun'den bei etwa 25°0 gerührt. Anschließend v/erden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-t-butylat zugegeben. Das resultierende Gemisch vvird 20 Stunden gerührt. Sodann wird ein Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther und Me= thylenchlorid (3^1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol von O⁰C gelöst und mit 15 ml kaltem Wasser behandelt, welches 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält. Das Gemisch wird 5 Minuten bei O⁰C gerührt und dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird chrcmatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 15 3-Oxa-3> 7-inter-m-phenylen-4, 5, 6-trinor-PGJ?_1o/ (Formel LXXIII: R₁ = Wasserstoff, R₃ und R. von L. und R,- und Rg von M- = Wasserstoff, R~ = n-Butyl, g = 1) oder 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-tTInOr-PGF₁^(Formel LXXXIY: g = 1, R₁ = Wasserstoff, R, und R. von L₁ und R₅ und Rg von M₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, Z₅ = -0-). Vergleiche Schema B, C und D.

A. Optisch aktiver Bicyclo/3·1.07-hex-2-en-6-endo-carbox= aldehyd.

Nach dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo/5.1„07hex-2-en~6-endo-carboxaldehyd aus Bicyclo/5.2._2Jhepta-2,5-dien und Peressigsäure hergestellt.

Die razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Bei-

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spiel 13 der US-PS 3 711 515 unter Oxazolidinbildung wie folgt zerlegt: 12,3 g" razemischer Bicyclo/3.1.07hex-2-en-6-endocarboxaldehyd und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 eil Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf ~13°C abgekühlt^ wobei man 11,1 g kristallines 2-endo-Bieyclox-2-en-6-yl-3j 4-dimethyl-5-phenyl~oxazolidin vom

F. 90 - Q2°C erhält. Bei dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther unter jeweiliger Kühlung auf etwa -2⁰C erhält man 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100 - 103⁰C, das nunmehr eine im wesentlichen einheitliche isomere Form darstellt ( NiAR-S ρ ek tr um).

1,0 g des uinkristallisierten Oxazolidine wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine Säule mit 20 g Silikagel aufgegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Als Silikagel verwendet man Silikagel für chromatographische Zwecke (Merck) von 0,05 bis 0,2 mm Teilchengröße mit etwa 4 bis 5 g Wasser/100 g. Diejenigen Eluatfraktionen, die gemäß Dünrschichtenchromatogramra die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt (360 mg). Dieses Öl besteht gemäß NMR-Spektrum aus der gewünschten Titelverbindung, die von Ephedrin im wesentlichen frei ist und im wesentlichen in einziger optisch aktiver isomerer Form vorliegt. Punkte auf der Zirkulardichroismus-Kurve liegen bei (λ in mn., B): 350, 0; 322,5, 4 854; 312, -5 683; 302,5. -4 354; 269, 0; 250, 2 368; 240, 0; und 210, -34 600. B. 1-Bicyclo/5·1.0/hex^-en-ö-endo-carboxaldehyd- "Heopentyl·= glycolacetal (Formel LXI: Rj-c und R^g zusammen -CH₂-C(CH,)₂~ CHp-und Λ-^ν endo).

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Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl-1,3-Propandiol, 5 1 Ben= zol und 3 ml 85$ iger Phosphorsäure wird am Rückfluß gekocht. Dann wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 500 g des optisch aktiven Bicyclo/3·1•P_7hex-2-en-6-endo-carbox= aldehyd- gemäß Teil A in 1 1 Benzol zugegeben. Azeotrop abdestilliertes Wasser v/ird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Nach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 2 1 5fo iger Natriuinbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkriatallisiert. Man verwendet insgesamt 1200 ml Methanol, setzt 600 ml Wasser zu, dann wird auf —13°C abgekühlt, wobei man 300 g der Titelverbindung vom F. 52 - 55⁰O.erhält; NMR-Peaka bei 0,66, 1,20, 0,83-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47~5,S8&, /pcJ^ -227* (C=O,8976 in Methanol); R_f = 0,60 (Dünnschichtenchromato= gramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat/isomere Hexane). Durch weitere Aufarbeitung der Mutterlaugen werden noch 50 bis 100 g Produkt gewonnen.

C. d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7~oxa-tricyclo~/4.2.0.0 'j7~octano-endo-carboxaldehyd-rTveopentylglycolacetal (Formel LXIl/ Rotund Rj-g zusammen -CHp-C(CH-,) p-CHp-, Rg-z =

-C-CH-

-C-CH₃

ζ-«-" = endo).

Eine Lösung von 5,82 g 1-Bicyclo/3*«1.07hex-2-en-6-endo-r carboxaldehyd-iieopentylglypolacetal der Formel LXI (siehe Teil B) und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml.Benzol wird in ein Pyrex-Photolysegefäß eingefüllt, das mit einem einsteckbaren wassergekühlten Kühlfinger und einem mit Fritte versehenen Gaseinlaßrohr ausgestattet ist. Gelöster Sauer-

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stoff wird durch Einleiten von Stickstoff in die lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem präparativen photochemischen Reaktor (Rayonet Typ RS, The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Gönn.), der mit 6, RUL 3500 A-Ianpen. ausgestattet ist, bestrahlt. Nach 24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blaßgelben Öl (10 g) eingeengt, das einer Silikagelchroroatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis 70>ί Äthylacetat in Skellysolve 3 (Gemisch isomerer Hexane) erhält man einzelne Fraktionen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial und Titelverbindung der formel LXII, die als blaligelbes Öl in einer Menge von 0,86 g anfällt; NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5» 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,6θ6; IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2340, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790, und 700 cm ; Peaks im JViassenspektrum bei 358, 357, 116, 115, 108, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 41; /pc7_B +55° (c = 0,7505 in 95$ Äthanol); R~ = 0,18 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat/isomere Hexane).

D. d-2-Exo-/m~(pivaloyloxy)benzyl7-3~exo-(pivaloyloxy)-bicyclo~/3.1.O/hexan-ö-endo-carboxaldehyd— fteopentylglycol= acetyl (Formel LXIV: R₅₅ und R₅₆ zusammen CH₂-C

-0-

= endo).

Ein Gemisch aus 0,25 g Lithium in 70 ml Äthylamin wird bei O⁰C zubereitet und auf -78⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lo-

sung von 1,83 g d-S-im-AcetoxyphenylJ^-oxa-tricyclo/i^.O.O 'Jyoctan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal der Formel LXII (siehe Teil C) in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von

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etwa 5 Minuten zugetropft. Nach etwa 3 1/2-stündigem Rühren bei -78⁰C wird die Reaktion mit festem Ammoniurachlorid und Wasser/letrahydrofuran gestoppt. Das Gemisch wird langsam auf etwa, 25 C! erwärmt, das Äthylamin wird beseitig!;. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml gesättigter Natriumchlöridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und einem Gemisch aus gesättigter Natriunchloridlösung und gesättigter wässriger Natrium= bicarbonatlösung (1:1) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol der Formel LXIII als hellbraunes Öl in einer Menge von 1,64 g, R„ = 0,03 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25°' Äthylacetat in isomeren Hexanen) .

Dieses Produkt wird in 30 ml Pyridin gelöst und mit 1,5 ml Pivaloylchlorid im Verlauf von 22 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kupfer (Il)-Sulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 2,53 g Rückstand, der bei der Silikagelchromatographie 1,37 g der Titelverbindung der Formel LXIV liefert, NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,28-4,00, 4,17t 4,7-5,2 und 6,77-7,53«$ ; Peaks im Massenspektrum bei 486, 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 43, 41, 30, 29, 15; /β(7_Ώ + 19° (c=O,934O in Äthanol); R^ = 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25^c/o Äthylacetat in isomeren Hexanen).

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E. 2-Exo-/m~(pivaloylcxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo/3· 1.O/hexan-ö-endo-carboxaldehyd (Formel LXV:

-C-C (CII₅) ₃,
rv^/ = endo).

0,4-3 g des Acetale der Formel LXIY, das heißt d-2-exo-(m-Pi= valoyloxy)-ben25yl7-3-exo-(pivaloyioxy)-bicyclo^3·1.07hexan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal (siehe Veil D) werden bei 0 G mit 25 ml 38$ iger Ameisensäure 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriucibicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei verminderten. Druck werden 0,55 g eines Öls erhalten, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Durch Eluieren mit 5 bis 15/£ Äthylacetat in Skellysolve B erhält man die 'fitelverbindung der Formel LXV in Form von 0,37 g Öl, NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6_3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73<£; R_f =0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25/ί Äthylacetat und isomeren Hexanen).

P. 2-Exo-^/m-(pivaloyloxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)-6-endo-(cis-i-heptenyl)-bicyclo/^.1.p_7hexan (Formel LXVI: R, und R. von L₁ = Y/asserstoff, R₇ = η-Butyl, Rg,- =

-C-C

R = Wasserstoff ,rs= endo)< und 2-Exo- (m-hyd ro xy benzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo^3·1.07hexan (Formel LXVII: R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl,

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Rr-, und Ε/-/- = Wasserstoff,'>->'= endo).

53 _t 66

Aus 0,79 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und 0,6 ml n-Butyllithium (2,32-molare Lösung in Hexan) wird bei etwa 25°C im Verlauf von i/2 Stunde ein Wittig-Ylid in 10 ml Benzol hergestellt. Nachdem sich der Lithiumbromid-Niederschlag abgesetzt hat, wird die Lösung abgezogen und zu einer Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds LXV (siehe Teil E) von O⁰C zugegeben. Nach 15 Minuten wird 1,0 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten auf 60⁰C erwärmt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 10$ Äthylacetat in Skellysolve B gewaschen, die Waschlösungen werden eingeengt und ergeben 0,33 g der Titelverbindung LXVI in Form eines Öls; NMR-Peaks bei 1,18, 1,33, 0,6-3,2, 4,5τ6,0 und 6,67-7>62<&; R_f = 0,78 (Dünnschichtenchromatogramm an Silika= gel in 25$ Äthylacetat in Skellysolve B).

Dieses Produkt wird in das Diol der Formel LXVII überführt, indem man es 4 Stunden mit Natriummethylat (2,5 ml einer 25$ igen Lösung in Methanol) behandelt, worauf 0,5 g festes Natrium= methylat zugegeben werden und man noch 15 Stunden bei 25 C und dann 6 Stunden bei Rückflußtemperatur rührt. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriuwchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu 0,27 g Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 25 bis 35$ Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindung der Formel LXVII in JJOrm eines Öls, NMR-Peako bei 0,87, 0,6-3,25, 3,83-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33 &; R_f = 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat in Skellysolve B).

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G. 2~Exo~{m-/~(carboxyJniethoxv/benzyl} ^-exo-hydroxy-oendo-(ci*s-1-heptenyl)bicyclo/5.1.07b.exan (Formel LXVIII: R_ und R. von L. = Wasserstoff, g = 1, R_ = η-Butyl, R₁, Rf--* und Rgg = Wasserstoff, r^ = endo). 0,19 g des DiolG der Formel LXVII, das heißt 2-exo-(m-Hydrexy= benzyl )-3-exo-hydroxy~6-er-dG-(cis-1-he pt en;yl)bicyclo/3".1.0_7_ hexan (siehe Teil F) werden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Brom= essigsäure und 6 ml 1 η-wässriger.Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 3-stündigem Erhitzen am Rückfluß unter allfälligem Zusatz von Natriumhydroxidlösung zwecks Einhaltung eines pH-Werts von etwa 10 wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthyl= acetat extrahiert, wobei man die Titelverbindung der Formel LXVIII eines blaßgelben Öls in einer Menge von 0,20 g erhält. Diol LXVII wird aus der Diäthylätherphase beim Trocknen und Einengen in einer Menge von 0,025 g rückgewonnen. H. 3-0xa-3,7-inter-m-phenylen-4, 5,6-trinor-PG-F₁₍y (Formel

LXXIII: R_ und R. von L. und Rr- und R,- von Mi = Wasser-3 4 1 pol

stoff, R_ = n_Butyl, g = 1, R₁ = Wasserstoff). Das Alken der Formel LXVIII wird nach den Verfahren der US-PS 3 711 515 in die Titelverbindung überführt. Die Verbindung LXVIII (siehe Teil G-) wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 der genannten Patentschrift zum Glycol LXIX gemäß Teil B hy= droxyliert, wobei man Osmiumtetroxid allein oder in Verbindung mit dem N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid/Kemplex anwendet.

Das Glycol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. unter Bildung des Bis-mesylats, und danach hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man die Verfahren von Beispiel 7 der genannten Patent-

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schrift anwendet, oder (2) mit im wesentlichen 100$ iger Amei= sensäure behandelt unter Bildung des Diformiata der Verbindung LXIX und anschließend hydrolysiert unter Bildung eines Gemische aus der Titelverbindung und deren 15-Epimeren, wobei man die Verfahren der Beispiele 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendet. Die Epimeren werden durch Silikagel= Chromatographie getrennt, dabei erhält man die Titelverbindung und ihr 15-Epimer.

Ein drittes Verfahren vom Glycol der Formel IXIX zur Verbindung LXXIII läuft über einen zyklischen Orthoester der Formel

0-CH₂-COOR;

CH CH-(CHa)₄-CH₃

R₇₄ R₇₅

worin R₇/» R₇c und *~-*/ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Das Glycol wird in 1-bis 20$-iger Lösung in Benzol mit 1,5 bis 10 Moläquivalenten Orthoameisensäuretrimethyl= ester und einer katalytischen Menge (1 Gew.$ des Glycols) Pyridinhydrochlorid von etwa 25⁰C behandelt. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt, sie ist nach wenigen Minuten beendet. Man erhält auf diese Y/eise den zyk= lischen Orthoester in 100$ iger Ausbeute.

Der zyklische Ester wird dann mit 20 Volumenteilen 100$ iger Ameisensäure bei etwa 25⁰C behandelt. Nach ca. 10 Minuten

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wird das Reaktionsgemiscbi mit Wasser oder wässrig-alkalischer Bicarbonatlösung abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5$ iger wässriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den betreffenden Diester erhält. Dieser wird mit 10 bis 50 Volumenteilen wasserfreiem Methanol und 10 bis 20$ seines Gewichts an Kaliumcarbonat bei etwa 25°C in Berührung gebracht, bis die Estergruppen entfernt sind. Das so erhaltene Gemisch aus 15-Epimeren wird dann zerlegt, wobei man die Verbindung der Formel LXXIII oder deren 15-Epimer erhält.

I· 2~Exo-/m-(2-carboxyäthyl)benzyl7-3-exo~hydroxy-6~endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo/5.1.07hexan (Formel LXXXII, Z₅ = Methylen, g = 1, IU und R. von L₁ = Wasserstoff, R„ = n-Butyl, R₁ und R^= Wasserstoff,^»-/ = endo).

Gemäß Schema C wird zunächst das Oxetan der Formel LXXVI gebildet. Nach dem Verfahren von Teil C erhält man bei Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds durch einen Aldehyd der Formel

(CH₂)₂-COOR_ec

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worin Rg_Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die Oxetane der Formel LXXVII mit voll entwickelter Seitenkette.

Nach den Verfahren der Teile D, E und F erhalt man bei Ersatz des Oxetane LXII durch das Oxetan, das gemäß vorstehendem Absatz erhalten wurde, die betreffenden Produkte der Formel LXXXI.

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Die Schutzgruppen der Verbindung IXXXI werden auf vorstehend beschriebene oder bekannte Weise entfernt, wobei man die Verbindung der Formel LXXXII erhält.

Je 3,7~inter-m~Phenylen-4,5,6-trinor-PGF_1(y (Formel LXXXIV: E₁ = Wasserstoff, R₂ und IU von L₁ und Rj- und Rg von M₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, g = 1, Y= trans-CH=CH-, Z₃ = -CH₂-).

Nach dem Verfahren von Teil H wird das Alken der Formel LXXXII in mehreren Stufen in die Verbindung LXXXIV überführt.

Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 15» jedoch mit verschiedenen anderen Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien, so werden die verschiedenen 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen- oder 3,7-inter-m-Phenylen-4,5»6-trinor-PGF₁q, -artigen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung erhalten.

Beispiel 16 PGD₂ oder PGDg-methylester

(Formel CIX)· Vergleiche Schema B.

A* 2,0 g PGF₂ , und 50 ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n-Butylboronsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird kräftig gerührt und zum Sieden erhitzt, wobei Methylenchlorid in 5 ml-Portionen zugesetzt wird, um Verdunstungsverluste zu ersetzen. Das Verfahren wird etwa 25 Minutenlang fortgesetzt, wobei ca. 20 bis* 25 ml Methylenchlorid zugegeben werden. Das resultierende Destillat wird klar. Sodann werden 10 ml Di= hydropyran und anschließend 150 ml PyridinhydroChlorid zugegeben. Nach 20 Stunden bei 40⁰C ist die Umsetzung beendet und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 30 ml Methanol und 13 ml einer 3 nwässrigen Kaliumhydroxidlösung vereinigt. Die resultierende Lösung wird 2 Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml 30^ ig em Natriumperoxid und 30 ml V/asser behandelt. Das Methanol wird

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bei vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit 25 ml 2 n-wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 3>3 g eines Öls, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert wird. Die Säule ist mit 75$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. Dabei erhält man den PGF₂-,-15-(tetrahydropyranyläther) der Formel CIV.

B. 2 g PGF_2C(-15-(tetrahydropyranyläther) in 75 ml Aceton werden auf -45⁰C abgekühlt, dann mit 1,2 ml Jones-Reagens behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45⁰C gerührt und dann mit 0,5 ml Isopropanol behandelt und.noch 15 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Bis, Wasser und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherex= trakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel durch RotationsVerdunstung entfernt. Die so erhaltenen 1,8 g Rohprodukt werden an 360 g Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit 45$ Äthylacetat in Hexan. Dabei erhält man 800 mg PGD₂-I5-tetrahydropyranylather.

C. 800 mg PGD₂-I5-(tetrahydropyranyläther) in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser werden 2 Stunden auf 40⁰C erwärmt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an 50 g mit Säure gewaschenem Silikagel, welches mit 20$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert. Beim Eluieren mit 35 bis 65$ Äthylacetat in Hexan erhält man 500 ml eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert; F. 62,8 - 63,3⁰C.

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V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit einer der verschiedenen vorliegend beschriebenen oder bekannten PGF₀^. -artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGD-artigen Verbindungen.

Beispiel 17 9-Deoxy-9,iO-didehydro-PGD₂

(Formel CX: S₁ = Wasserstoff, Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂),-, Y = trans-CH=CH-, R, und E. von L₁ und Rc von M₁ = Wasserstoff und R₇ = n-Butyl). Vergleiche Schema E.

PGD₂ wird in Portionen einer Silikagelchromatographie unterworfen, bis man etwa 3,9 g der weniger polaren Ver-

/als PGD₀,
unremigungen aus densSluatfraktionen erhält.

3,9 g der weniger polaren Verunreinigung werden dann an 11,2 g mit 5°/o Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit 10 bis 15$ Aceton in Methylenchlo= rid. Man erhält auf diese Weise 1,2 g der teilweise gereinigten Titelverbindung, die an 200 g mit Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:18) gepacktem neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit 800 ml Äthylacetat₉ Methanol und Chloroform (1:1:48) gewaschen, worauf das obige teilweise gereinigte Produkt aufgegeben wird. Beim Eluieren mit Äthylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:48) erhält man die reine Titelverbindung.

Beispiel 18 9-Deoxy-PGD₂

Vergleiche Schema E.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 16, Teil A dehydratisiert unter Bildung des 9,iO-Didehydro-9-deoxy-PGD₂-15-tetrahydropyranyläthers.

B. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in Methanol wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -2O⁰C

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eine Lösung von Natriumborhydrid in V/asser und Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird vorsichtig Essigsäure zugesetzt. Sodann wird das resultierende Gemisch eingeengt und mit Wasser versetzt, dann wird der pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf etwa 3 eingestellt. Das Gemisch wird mit MethylenChlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt, wobei man eine Verbindung der Formel CJCIII erhält.

C. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe B in Ace= ton von -20⁰G wird unter Rühren im Verlauf von 1 Minute Jones-Reagens (Chromtrioxid, Wasser und konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird dann 20 Minuten bei -2O⁰C gerührt, anschließend wird Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei -2O⁰C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther ex= trahiert. Die Ätherextrakte v/erden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine Produkt der Pormel CXIV erhält.

D. Die Titelverbindung wird hergestellt durch Hydrolyse der C-^-Schutzgruppe, wobei man das Verfahren von Beispiel 13 anwendet.

Nach den Verfahren von Beispiel 17 oder 18 erhält man die 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD- oder 9-Deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechend den im Anschluß an Beispiel 16 beschriebenen PGD-artigen Verbindungen.

Beispiel 19 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-

-bis-(tetrahydropyranyläther).

Ein Gemisch aus 220 mg des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 10, 40 mg eines 5$ igen Palladium/Kohle-Katalysators und 16 ml Di= äth^lacetat wird unter Wasserstoff bei etwa O⁰C gerührt, bis

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sämtliches Ausgangsmaterial gemäß Dünnschicht en= chromatogramm verbraucht ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren die Titelverbindung.

Nach dem. Verfahren von Beispiel 19 werden sämtliche der verschiedenen PGF₂(V" ^0<3er 11-Deoxy-PGPp^ -artigen Verbindungen in die betreffenden 11-Deoxy-PGP_lc, - oder PGP.. ^-Verbindungen umgewandelt·

Beispiel 20 cis-^S-Didehydro-IS-methyl-IT-phenyl-ie,19,20-trinor-11-deoxy-PGEp-methylesfcer.

Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 11 in 4 ml Methylenchlorid wird eine Lösung aus 0,26 g Chromtrioxid, 0,4 ml Pyridin und 16 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 5 Minuten bei etwa O⁰C und 5 Minuten bei etwa 25⁰C gerührt. Anschließend wird das Produkt mit 10 ml Äthylacetat verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das resultierende Gemisch wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 20 werden die verschiedenen, vorstehend beschriebenen PGity - oder 11-Deoxy-PGPoc¹ -artigen Verbindungen in die betreffenden PGE- oder 11-Deoxy-PGE-ar« tigen Verbindungen umgewandelt.

Beispiel 21 cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-11-deoxy-PGPg_ß-methylester_e

Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 20 in 20 ml Methanol wird auf -10⁰C abgekühlt. Zum resultierenden Gemisch werden 80 mg Natriumborhydrid zugegeben, dann wird 40 Minuten bei -10 bis -2O⁰C gerührt und anschließend werden 2,5 ml eines

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1:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach dem Chromatographieren an Silikagel die reine Titelverbindung ergibt..

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 we-rden die verschiedenen PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen in die betreffenden PGFQ- oder 1i-Deoxy-PGFß-artigen Verbindungen überführt .

Beispiel 22 cis-4,5-Didehydro-15-methyl-17~phenyl-18,19,20-trinor-11-deoxy-PGA₉-methylester.

C.

Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 20, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird 24 Stunden bei 25⁰C stehen gelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die resultierende Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 22 werden die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 20 beschriebenen PGE-artigen Verbindungen in die betreffenden PGA-artigen Verbindungen überführt.

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Beispiel 23 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,2-difluori6-plienoxy-17,i8,19,20-tetranor-PGF_2o( (Formel CXXII: Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂)₂-CF₂-, Y = trans-CH=CH-, R₇ = Phenoxy, R₃ und R₄ von L.J und Ε. von M^ = Wasserstoff). Vergleiche Schema F.

A. Eine Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Diäthyläther in Stickstoffatmosphäre wird langsam mit einer Lösung von 6,2 g 2,2-Difluor-i6-phenoxy~17,18, ig^ tetranor-PGi¹^ -11,15-Bis~(tetrahydropyranyläther)-methyl= ester in 100 ml Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, dann wird überschüssiges Reduktions mittel durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Y/asser zersetzt. Das ausgefällte anorganische Material wird abfiltriert und der Rückstand wird mit Diäthyläther gespült. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingeengt und ergeben das Rohprodukt.

B. Das Rohprodukt gemäß Teil A wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 hydrolysiert.

Nach dem Verfahren von Beispiel 23 werden sämtliche der verschiedenen vorstehend beschriebenen PGi¹ c( - oder PGFo-artigen Verbindungen in die betreffenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl PGPof - oder PGi*_ß-artigen Verbindungen überführt.

Beispiel 24 2~Decarboxy-2-hydroxymethyl-5-oxa-PGEp. Vergleiche Schema F.

A. Nach den Verfahren von Beispiel 3» Beispiel 4 odex* Beispiel 5 der US-PS 3 636 120 wird aus 5-Oxa-PGE₂ (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 20 unter Verwendung des Produkts von Beispiel 14 als Ausgangsmaterial) das Oxim, Meth= oxim oder Semicarbazon hergestellt.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 6 oder Beispiel 7 der

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US-PS 3 636 120 wird das R_eaktionsprodukt gemäß Teil A in die entsprechende 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-PGJö-artige Verbindung überführt.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 8 der US-PS 3 636 120 wird das Eeaktionsprodukt gemäß Teil B in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24, jedoch unter Ersatz der Oxim-, Methoxim- oder Semicarbazonbildung gemäß Teil A durch Ketalbildung mit Äthylenglycol und Deketalisierung in Teil C, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24-, jedoch mit einer der vorliegend beschriebenen PGE-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffende 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung.

Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 24 bei Verwendung der verschiedenen vorstehend beschriebenen PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 9tiO~Didehydro-9-deoxy-PGD-, 11-Deoxy-PGE- oder PGA-artigen Verbindungen die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hyd roxyme thyl-PG-Verbindung en.

Beispiel 25 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGF_1O( , 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4>5-didehydro-PGE₁ oder 2-Decarboxy-2-hydroxymethylcis-4,5-didehydro-PGA₁,

(Formel CXXXV oder Formel CXXXVt, Zg = cis-CH₂-CH=CH-CCH₂)₂-, Y = trans-CH=CH-, M₁₈ =

H OH oder = 0

, und R. von L. und R,- von M^ = Y/asserstoff, = η-Butyl)· Vergleiche Schema G.

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A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem Reaktionsprodukt von Beispiel 8 als Lactoi-Ausgangsnaterial und (4~Tetrahydropyranyloxybutyl)triphenylphospho= niumbromid anstelle des 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenyl= phosphoniumbromids, so erhält man den 2-Decarboxy-2-tetrahy= dropyranyloxymethyl-cis-4,5-didehydro-PÜi'_lcy-11,15-bis-(te= trahydropyranyläther).

B-. Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A hydrolysiert, wobei man die PGJP₁₀/-artige Titelverbindung erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in den betreffenden PGE-artigen 11,15-Eistetrahydropyranyläther überführt. Aus dieser Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 13 die PGE^-artige Titelverbindung hergestellt.

D, Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil C dehydratisiert unter Bildung der PGA.j~artigen Titelverbindung.

Beispiel 26 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-PGP_2o, oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.

A. 4»0 g IS-Methyl-PCrPgrjt -methylester werden in 100 ml Ace= ton gelöst, die Lösung wird auf -45⁰C abgekühlt und mit 15 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -45°C und 1 1/2 Stunden bei -10 bis O⁰C gerührt. Der Portschritt der Silylierung wird durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems: 500 ml Äthylacetat, 5 ml Methanol und 50 ml Wasser werden geschüttelt und die wässrige Phase wird verworfen. Dann wird die dünnschichtenchromatographische Platte mit Vanillin/Phosphorsäure-Reagens besprüht und erhitzt. Das Ausgangsmaterial zeigt den Viert R« = 0,551 für das silylierte Produkt beträgt R_f = 0,90. .

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Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid verdünnt und sofort mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann v/ird das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck und 40⁰C entfernt, wobei 6,22 g des silylierten Produkts erhalten werden.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 100 ml Diäthyl= äther aufgenommen und zu einer Suspension von 3,0 g Lithium= aluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reagens durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat wird getrocknet und bei vermindertem Druck und 40⁰C eingeengt, wobei man 4»8 g Produkt vom R_f = 0,35 (Lösungsmittelsystem wie in Teil A) erhält.

C. Die Trimethylsilyl-Schutzgruppen werden entfernt, indem man eine Methanollösung (200 ml) des Produkts gemäß Teil B bei O⁰C mit 10 ml Essigsäure und 100 ml Y/asser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 500 ml Diäthyläther und 150 ml Methylen-Chlorid gegossen. Der Extrakt wird mit eiskalter verdünnter Kaliumbisulfatlösung (3 g in 100 ml Wasser), kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 C eingeengt, wobei man 4,0 g Rohprodukt erhält. Dieses wird chromatographisch an 100 g Silikagel Merck 7734, das mit 40 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert wurde, chromato= graphiert. Die Säule wird mit 5 bis 10$ Methanol in Äthyl= acetat eluiert, wobei 1,29 g der reinen Titelverbindung aus 1,30 g rohem Ausgangsmaterial erhalten werden. Der R^-Wert

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beträgt beim Lösungsmittelsystem gemäß Teil A 0,50; charakteristische NMR-Ab3orptionsbanden werden bei 0,88, 1,28, 3,65 und 5,33-5,58$ beobachtet. Das Massenspektrum des Tri= methylsilylderivats zeigt einen Haupt-Peak bei 642,4330 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 431 und 462.

Aus dem 15-epi-Ausgangsmaterial wird d_as betreffende 15-epi-Produkt hergestellt.

Beispiel 27 2~Decarboxy~2-hydroxy«methyl-2a,2b~dihomo-15-methyl-PGF_2Oi oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.

Zu einem Gemisch von 0,67 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren -1,0 g 2a,2b-dihomo-15-Methyl-PGF₂₀, -methylester in 30 ml trockenem Tetrahydro= furan im Verlauf von 13 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 35 Minuten gerührt, wonach die Umsetzung gemäß Dünnschichtenchromatographie beendet ist. Dann wird das Gemisch in einem Eisbad gbgekühlt und es werden 10 ml Äthylaeetat und dann 10 ml Wasser zugetropft. Sodana wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen wird mit 75 ml Äthylaeetat gewaschen. Das Lösungsmittel wird aus den vereinig· ten Filtraten und Waschlösungen bei vermindertem Druck und etwa 4O⁰C abgedunstet, wobei man ein wasserhaltiges Öl erhält. Dieses Material wird in 75 ml Äthylaeetat gelöst und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 1,13 g eines Öls, das an 50 g Silikagel Chromatographiert wird unter Eluieren mit 20$ Ace= ton und Äthylaeetat. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben 0,84 g Produkt. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen Stamm-Peäk bei 670,4663; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,8, 1,25, 3,48-3,8, 3,8-4,3 und 5,15-5,6<£; IR-Absorptionen

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bei 3340, 3000, 2930, 2860, 1655, H60, 1125, 1080, 1055 und 970 cm***¹.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 1,5g 15-epi-2a,-2^ϋ^οπιο-15-πΐ6Ϊ1ι;$Γΐ--Ρ6}!¹2ο( -methylester, so werden 1,21 g 2-Decarboxy-2-hydroxy-rr₁ethyl-^-opi=i5-me?hyl-PGi¹ _20i als blaßgelbes Öl erhalten. Das Masaenspektrum des Trimethylsilyl= derivats zeigt einen Stamm-Peak bei 670,4650 und weitere Peaks bei 655, 599, 530, 565, 509, 490, 400, 317 und 187; NMR-AbSorptionen bei 0,71-1,1, 1,1-2,6, 1,25, 3,58-3,8, 3,8-4,3, und 5,25-5,6£; IS-Absorptionen bei 3340, 3000, 2930, 2860, 1655, 1460, 1125, 1180, 1055 und 1070 cm"*¹.

Beispiel 28 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-i6,16-dimethyl-PGi^t _2C('.
Vergleiche Schema i¹.

A. 2,8 g 16,i6-Dimethyl-PG.B^> _2c^ -11,15-bis-(tetrahydropyranyl= äther)werden in 70 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung wird zu einer Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das PiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,39 g 2-I)eoarlJoxy-2-hyclroxyBethyl-i6_> i6-dimethyl-PGF_2<y -11,15-bis-(tetrahydropyranyläther)erhalten werden, R^ = 0,80 (Lösung3inittelsystem wie in Teil A von Beispiel 26). Der R^-Wert des Ausgangsmaterials beträgt im gleichen Lösungsmittelsystem 0,45·

B. 1,0 g des Reaktionsprodukt von Teil A wird in 15 ml Essigsäure, 7 ml Wasser und 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dieses Gemisch wird 5 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Das resul-

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tierende Produkt wird mit 15 ml Wasser verdünnt und in einem Trockeneds/Acetonbad gefroren und lyophylisiert. Das Rohpro= dukt wird dann an 100 g Silikagel Merck 7734, das mit 40 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert und mit Äthylacetat benetzt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 0 bis 10>£ Metha= nol in Äthylacetat eluiert, wobei man 438 mg der reinen Titelverbindung erhält; charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,85, 0,90,und 5,25-5,67&. Das Massenspektrum des Triäthyl= silylderivats zeigt Peaks bei 656, 641, 566, 557, 467 und 441.

Beispiel 29 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-1S-g Vergleiche Schema F.

A. Zt55 g 2-Decarboxy-2-hydro:xymethyl~15--raethyl-PGi'2₍^ werden in 100 ml Aceton gelöst und bei -45 bis -4O⁰C mit 15 ml Trimethylsilyldiäthylamin 4 Stunden lang behandelt. Das si= lylierte Reaktionsprodukt wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 26, Teil A aufgearbeitet.

B. Der gemäß Teil A erhaltene Rückstand wird 15 Minuten bei 15⁰C mit Collins-Reagens behandelt. Dieses Reagens wird aus 4,25 g Chromoxid, 6,9 ml Pyridin und 150 ml Methylenchlorid unter 45-minütigem Rühren bei 15 bis 2O⁰C dargestellt. Das Reaktionsgeraisch wird dann durch eine Schicht aus gleichen Teilen Celite und Silikagel Merck 7734 filtriert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung wird filtriert, um die Chromsalze zu entfernen.

C. Das Filtrat gemäß Teil B wird eingeengt, wobei man 2,6 g roh=!-es silyliertes Produkt erhält, das in 100 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird bei O⁰C 15 Minuten lang mit 5 ml Essigsäure und 50 ml Wasser behandelt, um die Silylgruppen zu hydrolysieren. Dann wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid gegossen und mit

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kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der so erhaltene Extrakt wird eingeengt, wobei man 1,6 g Rohprodukt enthält, das an 160 g Silikagel Merck 7734, welches mit 60 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert ist und mit 80$ Äthylacetat in Hexan benetzt ist, chromatographiert. Die Säule wird mit 30$ Äthylacetat in Hexan, Äthylacetat und 5$ Methanol in Äthylacetat eluiert. Dabei werden 220 mg der reinen Titelverbindung erhalten, charakteristische NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,30, 3,23-3,72 und 5,26-5,67 £ } IR-Absorptionen bei 1750 und 3400 cm" . Das Massenspektrum zeigt für das Trimethylsilylderivat einen Staniir.-Peak bei 568,3794 und weitere Peaks bei 553, 497, 478, 463, 407 und 388.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   !...Prostaglandin-Analoga "der Formel "

   CH₂-Zi-CH₂OH

   Y-C-C-R₇

   Il Il

   Mi L_x

   worin

   in J) die Bedeutung

   HO

   HO

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   oder

   aufweist, worin R_fi ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet;

   Y eine trans-CH=CH-Gruppe darstellt; die Bedeutnng

   (Q "OH

   (Q

   oder ^w

   R₅ O

   aufweist, worin R₁- ein Wasserstoff atom oder die Methylgruppe bedeutet;
   L^ die Bedeutung

   oder eines Gemisches aus

   R3 R4

   aufweist, worin R-, und Ru, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, wobei nur dann einer der Reste R, und R₁, eine Methylgruppe darstellt, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

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   Z^ die Bedeutung CXS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CP₂-, CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-, -CH₂-O-(CH₂) -CH₂-,

   oder

   O-(CH₂)_n-

   "CH₂- (CH₂) "

   aufweist, worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; und R₇ die Gruppe

   (T)s

   -Z

   bedeutet, worin Z, eine Methylen- oder Oxagruppe bedeutet, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellt und T ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, wobei ferner nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sein können und wobei Z, nur dann eine Oxagruppe bedeutet, wenn R, und R₁J, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen.

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   2. Verbindung nach Anspruch 1, worin J die Bedeutung

   HO

   aufweist.

   cc

   3. Verbindung nach Anspruch 1, worin j die Bedeutung

   HO

   aufweist.

   Ri

   4. Verbindung nach Anspruch 1, worin J die Bedeutung

   aufweist.

   5, Verbindung nach Anspruch 1, worin \) die Bedeutung

   aufweist.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, worin J^) die Bedeutung

   aufweist,

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   7. Verbindung nach Anspruch 1, worin I) die Bedeutung

   aufweist, R₈ .

   8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R„ der Formel ein Wasserstoff atom bedeutet.

   9. Verbindung nach Anspruch 7, worin Rg der Formel eine Hydroxylgruppe bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Z, der Formel eine Oxagruppe bedeutet,

   11. Verbindung nach Anspruch 9, worin Z, der Formel eine Methylengruppe bedeutet.

   12. Verbindung nach Anspruch 11, worin T ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und s 0 oder 1 bedeutet,

   13. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z^ der Formel die Gruppe CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂" bedeutet.

   14. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z₁ der Formel die Gruppe -(CH₂)₃-(CH₂) -CF₂- bedeutet,

   15. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z^ der Formel die Gruppe -CH₂-O-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

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   l6. Verbindung nach Anspruch 12, worin deutung

   O-(CH₂)_g-.

   der Formel die Beaufweist.

   17. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z^ der Formel die Be deutung . .

   CH₂-(CH₂) -.

   aufweist.

   18. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z^ der Formel die Gruppe cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

   19. Verbindung nach Anspruch 18, worin g die Zahl 1 bedeutet.

   20. Verbindung nach Anspruch 19, worin mindestens einer der Reste R, und R₁^ ein Fluoratom bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R-, und R₁. Fluoratome bedeuten.

   22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R,- ein Wasserst off atom darstellt.

   23. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-¹J, 5~didehydro-l6,16-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₂.

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   24. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-ⁱl,5-didehydro-l6,l6-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15-epi-PGE₂.

   25. Verbindung nach Anspruch 19, worin mindestens einer der Reste R₃ und Rj₁ eine Methylgruppe bedeutet,

   26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R, und R^ Methylgruppen darstellen.

   27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R₁. ein Wasserstoff atom bedeutet.

   28. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-ⁱ4,5-didehydro-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₂.

   29. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-ⁱi,5-didehydro-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15-epi-PGE₂.

   30. Verbindung nach Anspruch 19, worin R, und R^ Wasserstoffatome darstellen.

   31. Verbindung nach Anspruch 30, worin Rf- eine Methylgruppe bedeutet.-

   32. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₁.

   33. 2-Decarboxy-2-hydroxymethy 1-cis-¹!,5-didehydro-15-epi-15-methy l-1.7-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE^^.

   34. Verbindung nach Anspruch 30, worin R,- ein Wasserstoffatom darstellt.

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   35· 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-ⁱl,5~didehydro-17· pheny1-18,19,20-trinor-PGE₁.

   36. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-¹!, 5~didehydro-17· phenyI-I8,19,20-trinor-15-epi-PGE₁ .

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A,

   /Vji

   Rechtsanwalt

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