DE2642032A1

DE2642032A1 - Siliciumdioxidhaltige zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2642032A1
Application number: DE19762642032
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Kircher; Horst Dipl Chem Kramer; Herbert Prof Dr Rupprecht; Klaus Unger
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-09-18
Filing date: 1976-09-18
Publication date: 1978-03-30
Also published as: SE7710397L; FR2364686A1; JPS5337799A; SE436468B; DE2642032C2; GB1588137A; JPS6045223B2; FR2364686B1; US4169069A; ES462424A1; CH633975A5

Description

Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter Haftung

Darmstadt · 15. September 1976

Siliciumdioxidhaltige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft siliciumdioxidhaltige Zubereitungen und ein Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien als Maßnahme zur Stabilisierung der Wirkstoffe und/oder zur Steuerung ihrer Freigabe.

Es ist bekannt, daß im Bereich der Formulierung von Wirkstoffen, insbesondere bei der Herstellung von Arznei- oder Schädlingsbekämpfungsmitteln, verschiedene Verfahren herangezogen werden, um z.B. eine Maskierung des Geschmacks, Verminderung der Flüchtigkeit, Stabilisierung gegen oxidative und/oder hydrolytische Zersetzung sowie eine bessere Handhabbarkeit bei der Herstellung und Applikation zu erreichen. In jüngster Zeit haben darüber hinaus Maßnahmen zur Steuerung der Wirkstofffreigabe im Sinne einer gezielten Verzögerung, z.B. für die Herstellung von Depotarzneimitteln, an Bedeutung gewonnen. Als wichtigste technische Verfahren kommen dabei Bindung der Wirkstoffe an Trägersubstanzen oder die Umhüllung bzw. Einbettung der Arzneistoffe in geeignete Hüll- oder Matrixsubstanzen in Frage.

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Während bei der Einbettung in Matrixsubstanzen oder der Bindung an Träger .über adsorptive Kräfte bzw. Ionenaustausch neben einer großen Zahl organischer Hilfsstoffe (Makromoleküle, Fette) auch anorganische Stoffe, wie Bariumsulfat, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Titandioxid und ähnliches empfohlen werden, kommen zur Umhüllung von Teilchen ausschließlich organische Substanzen, meist natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle zum Einsatz. Die große Palette an Hilfsstoffen weist dabei im wesentlichen hydrophile Kolloide, wie Gunrai arabicum, Gelatine, Celluloseäther oder quellungsfähige Materialien, wie Methacrylsäurederivate, Celluloseester sowie Plaste wie PVP, Polyamid, Polyäthylen, Polyacrylate, Polystyrol und eine Reihe anderer Mischpolymerisate auf.

Trotz dieser Vielzahl von Hilfsstoffen und einer hochentwickelten Technologie weisen insbesondere die bisher bekannten anzuwendenden Depotforruen eine Reihe von Nachteilen auf, die eine breite .Anwendung z.T. erheblich' einschränken und die Sicherheit der gezielten Abgabe in Frage stellen.

Diese Nachteile liegen einmal darin, daß vor allem bei Verwendung von organischen Hilfsstoffen die Freigabe des Wirkstoffs bei der Magen-Darm-Passage sehr schwierig zu beherrschen ist, da die Wirkstofffreisetzung durch Diffusion aus einer Matrix oder durch poröse Kapselwände oder nach Auflösung eines Hüllenmaterials in starkem Maße von Milieubedingungen, wie z.B. pH-Wert, Ionenkonzentrationen, Enzymeinflüssen und anderem abhängig ist.

Durch diese Milieueinflüsse kommt es zu Auflöse- und Quellungserscheinungen der Matrix- und Hüllsubstanzen, wodurch die Wirkstofffreisetzung in oft nicht exakt

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reproduzierbarer Form beeinflußt wird. Auch kann in vielen Fällen die vollständige Verfügbarkeit der Wirkstoffe durch Bindung an den Träger "beeinträchtigt sein, wodurch die exakte Dosierung in Präge gestellt wird.

Andererseits läßt jedoch auch bei der Anwendung auf dem Arzneimittelgebiet oft die Verträglichkeit zu wünschen übrig: sei es, daß die Hilfsstoffe den Verdauungstrakt belasten oder gar für bestimmte Patienten völlig unzuträglich sind (Zucker, Fette), sei es, daß durch aufblähende Quellstoffe unangenehme Völlegefühle erzeugt werden oder daß gar die Gefahr besteht, daß gegebenenfalls verwendete Polymerisate noch Restanteile von toxischen Bestandteilen, wie z.B. Katalysatoren, Beschleunigern, Härtern, Weichmachern, Stabilisatoren, Füllstoffen oder nicht umgesetzten Monomeren enthalten.

Außerdem wird durch die sehr große Zahl von empfohlenen Hilfs- und Zusatzstoffen und die dadurch in unüberschaubar großer Zahl möglich werdenden Kombinationen die Entwicklung einer Arzneiform für einen neuen Wirkstoff zu einer zeitraubenden und kostspieligen Angelegenheit. Darüber hinaus verlangen auch die Verfahren selbst, z.B. die Verfahren zur Mikroverkapseiung dann, wenn reproduzierbare Ergebnisse gefordert sind, ein hohes Maß an Genauigkeit und damit verbunden komplizierte und teure Apparaturen.

Es bestand also die Aufgabe, ein Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen zu finden, das nicht nur mit einfachen Hilfsmitteln durchgeführt werden kann, sondern das es auch gestattet, durch Änderung von einigen wenigen, leicht beeinflußbaren Parametern das Freisetzungsverhalten des jeweiligen Wirkstoffs gezielt zu steuern. Für Arzneimittel war es darüber hinaus wichtig, ein Verfahren zu finden, das sich eines gut verträglichen, nicht

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toxischen und unverdaubaren Trägermaterials bedient, das seine' Struktur praktisch unabhängig von dem umgebenden Milieu beibehält und dadurch eine vollständige und mit reproduzierbarer Geschwindigkeit verlaufende Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht.

Überraschenderweise konnte diese Aufgabe mit einfachen Mitteln erfindungsgemäß dadurch gelöst v/erden, daß die Wirkstoffe in neuartiger Weise in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien inkorporiert werden.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit Trägermaterialien, mit flüssigem PolyaJ.koxy- und/oder PcIyorganoalkoxysiloxan umhüllt und anschließend eine hydrolytische Polykondensation durchführt.

Bevorzugt v/erden solche Polyalkoxysiloxarie und Polyorganoalkoxysiloxane verwendet, deren Alkoxygruppen 1 - 4 C-Atome besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind auch siliciumdioxidlialtige Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Wirkstoffe enthalten, die in durch hydrolytische Polykondensation von Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxanen hergestelltes Siliciumdioxid und/oder organisch modifiziertes Siliciumdioxid mit variierbarer und reproduzierbarer Porenstruktur inkorporiert sind.

Das Verfahren und die danach hergestellten Zubereitungen weisen eine Reihe von Vorteilen auf. So sind zur Durchführung des Verfahrens, obwohl eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse erzielt wird, keine aufwendigen Apparaturen und keine komplizierten Technologien notwendig. Das Träger- und Umhüllungsmaterial besitzt eine genau definierbare Porenstruktur, die reproduzier-

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bar in weiten Bereichen variiert und reproduzierbar eingestellt werden kann-·und die im physiologischen Milieu des Magen-Darm-Traktes keine Veränderung durch Quellung erleidet. Da sowohl die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung des Träger- und Hüllenmaterials dienen, als auch diese selbst physiologisch unDedenklich sind, ist eine ausgezeichnete Verträglichkeit gegeben. Vor allem aber kann das gewünschte Freisetzungsverhalten durch Veränderung einiger weniger, leicht beeinflußbarer Parameter gezielt gesteuert werden. Hierher gehören z.B. der mittlere Teilchendurchmesser des zu umhüllenden Wirkstoffs, der mittlere Teilchendurchmesser der nach der Umhüllung erhaltenen Partikel, die Schichtdicke und der mittlere Porendurchmesser des den Wirkstoff umgebenden Polykieselsäuregels und schließlich auch die Einführung von Organogruppen in das Träger- und/oder Hüllmaterial.

Es ist zwar bekannt, daß durch hydrolytische Polykondensation von Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxanen Polylkieselsäuregele mit definierter und gezielt steuerbarer Hohlraumstruktur hergestellt werden können. Es ist auch ein Verfahren bekannt, nach dem ein nicht poröses Material mit einem porösen Siliciumdioxid beschichtet werden kann. Nach diesen Verfahren werden jedoch ausschließlich Sorptionsmaterialien für die Chromatographie hergestellt,und es ist daraus kein Hinweis zu entnehmen, daß es vorteilhaft sein könnte, Wirkstoffe in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien zu inkorporieren. Vor allem geben die bekannten Verfahren auch keinen Hinweis, wie durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens das Freigabeverhalten des Wirkstoffs beeinflußt werden kann.

Überraschenderweise können nämlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die unterschiedlichsten Freigabeverläufe errreicht werden. So kann z.B. erreicht werden,

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daß der gesamte Wirkstoff sein¹ schnell an das umgebende Milieu abgegeben wird, andererseits aber auch, daß die Abgabe des Wirkstoffs von Anfang an verzögert und über einen beliebig steuerbaren Zeitraum gleichmäßig anhält oder daß ein bestimmter Anteil des Wirkstoffs sehr schnell als Initialdosis und der Rest kontinuierlich über einen längeren Zeitraum abgegeben wird, wobei sowohl der Anteil der Initialdosis als auch die Dauer der kontinuierlichen Abgabe variiert werden können.

Alle diese Vorteile können durch die gezielte hydrolytische Polykondensation, bei der das in flüssiger Form aufgebrachte Hüllmaterial in der gewünschten Weise hergestellt wird, auf einfache Weise und ohne Beeinträchtigung der Wirkstoffe erzielt werden. Eine derartige, den jeweiligen Bedürfnissen genau angepaßte Inkorporierung bzw. Mikroverkapselung war bisher nicht möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann, je nach erwünschtem Freigabeverhalten des Wirkstoffs, auf verschiedene Weise abgewandelt werden.

Nach einer VerfahrensVariante wird der feste Wirkstoff in flüssigem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan dispergiert. Die Dispersion wird einer hydrolytischen Polykondensation unterworfen und das dabei entstandene, gegebenenfalls organisch modifizierte, feste Polykieselsäuregel, das den Wirkstoff enthält, wird nach dem Entwässern und Trocknen in der Regel noch vermählen und gesiebt.

Eine Abwandlung dieses Verfahrens besteht darin, daß der Wirkstoff in einer Lösung eines Polyalkoxy- oder PoIyorganoalkoxysiloxans gelöst, suspendiert oder emulgiert wird und dann diese Mischung, intern oder extern kataly-

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siert, einer hydrolytischen Polykondensation unterworfen wird. Nach dem Entwässern und Trocknen erfolgt auch hier normalerweise die Desaggregierung zu den anwendungsgerechten Partikeln durch Vermählen.

Nach einer weiteren Abwandlung dieses Verfahrens wird der Wirkstoff in flüssigem Polyalkoxy- "bzw. Polyorganoalkoxysiloxan suspendiert und dann wird diese Suspension in Wasser, das einen Polykondensat!onskatalysator enthält, unter Rühren dispergiert. Die sich dabei bildenden Tropfchen erstarren nach kurzer Zeit zu festen, kugelförmigen Teilchen, die den Wirkstoff einschließen und werden danach ggf. noch gewaschen und getrocknet.

Als weitere Verfahrensvariante kann schließlich auch der Wirkstoff zusammen mit einem Trägermaterial mit einem Flüssigkeitsfilm von Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt werden, welcher durch eine nachfolgende hydrolytische Polykondensation zu einer porösen Schicht von Polykieselsäuregel durchkondensiert. Auch hieran schließt sich in der Regel lediglich ein Trocknungsvorgang an, da die Teilchengröße durch das Trägermaterial meist prädeterminiert ist.

Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren wird ein Polyalkoxysiloxan und/oder ein Polyorganoalkoxysiloxan verwendet. Die Herstellung dieser Ausgangsprodukte ist in der DT-PS 21 55 281 und der DT-OS 23 57 184 beschrieben. Bevorzugt werden dabei solche, die als Alkoxygruppen Äthoxygruppen besitzen.

Nach dem dort beschriebenen Verfahren wird das Tetraalkoxy- oder das Organoalkoxysilan oder eine Mischung dieser Stoffe zweckmäßig in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthanol, gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einem Unterschuß an Wasser vermischt.

Dabei werden Stoffe zugesetzt, die Wasserstoffionen liefern. Besonders praktisch ist die Durchführung dieser Hydrolyse mit wässeriger Salzsäure. Die so erhaltene homogene Lösung wird unter Einleiten von trockenem Stickstoff gerührt, bis keine Temperaturerhöhung mehr gemessen und damit der Abschluß der hydrolytischen Polykondensation angezeigt wird. Aus dem Reaktionsgemisch wird die Hauptmenge des

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Lösungsmittels aMestilliert. Der so erbalfcne Rückstand, der hauptsächlich das Polyalkoxy- bzw. Poly-(organoalkoxysiloxan) enthält, wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Temperaturbereich von 120 bis 14O° C, mindestens 24 Stunden lang getempert. Anschließend wird das Reaktionsprodukt ebenfalls bei erhöhter Temperatur (z.B* 150 bis 170° C) unter vermindertem Druck —1 — ^)

(10 bis 10 Torr) behandelt, um Reste von Lösungsmitteln, Wasser und nicht umgesetzten Produkten zu entfernen. Alle diese Vorgänge fin'den unter Stickstoffatmosphäre statt. Man erhält so ein lagerfähiges Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, dessen Si-Atome zum Teil über Si-O-Si-Brückeii vernetzt sind, z.T. aber auch noch Alkoxy- und gegebenenfalls auch Organogruppen tragen.

Der Vernetzungsgrad und damit auch Viskosität und Molekulargewicht hängen von der verwendeten Wassermenge ab und können so in weiten Bereichen variiert werden.

Zur Herstellung der Polyorganoalkoxysiloxane können als Organoalkoxysilane die verschiedensten Verbindungen eingesetzt werden. Der organische Rest kann nahezu beliebig gewählt werden. Bedingung ist lediglich eine gewisse Hydrolysebeständigkeit, damit bei der Herstellung der modifizierten Siliciumdioxide keine unerwünschte Veränderung der organischen Gruppen erfolgt. Da die anzuwendenden Hydrolysebedingungen jedoch sehr mild sind, ist die Auswahl der zur Modifizierung gewünschten organischen Reste dadurch kaum eingeschränkt.

Im allgemeinen werden Organoalkoxysilane der Formel R_n-Si- (orV

verwendet, wobei

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' R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,

R einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen und

η 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1.

Besonders bevorzugt sind Organotriäthoxysilane, da bei diesen Verbindungen die Möglichkeit zur räumlichen Vernetzung besonders hoch ist. η ist insbesondere dann vorzugsweise 1, wenn R einen voluminösen organischen. Rest bedeutet.

Der Rest R besitzt vorzugsweise höchstens 20 C-Atome. Als Alkylreste kommen gerade und verzweigte Ketten in Betracht, wobei erstere im Hinblick auf die Verwendung der Endprodukte bevorzugt sind.

Bevorzugte Substituenten für R = Aryl sind schon wegen der besseren Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien Phenyl und Naphtyl sowie substituierte Phenyl- und Naphthylreste, während als Aralkylreste zweckmäßig Benzyl- und substituierte Benzylreste sowie die entsprechenden Naphthylmethylreste in Betracht kommen.

Je nach den gewünschten Eigenschaften können in allen Fällen die Reste R vielfältig substituiert sein, und zwar sowohl durch funktioneile als auch durch inerte Gruppen. Da diese Substituenten das erfindungsgemäße Verfahren nicht beeinträchtigen, wird hier auf die Aufzählung einzelner Substituenten verzichtet. Das Verfahren nach der Erfindung ist in dieser Beziehung universell anwendbar.

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Je nach der Art des Restes R im Ausgangsmaterial fallen hydrophobe bzw. hydrophile Organosiliciumdioxide an. Mit Benzyl- bzw. Phenyltriäthoxysilan erreicht man z.B. einen starken Hydrophobieeffekt.

Hydroplile Organosiliciumdioxide erhält man auf der anderen Seite durch Verwendung von entsprechend substituierten Organotrialkoxysilanen oder durch Substitutionsreaktionen an den erhaltenen Organosiliciumdioxiden.

Durch die Menge der modifizierenden Organokomponente kann das spezifische Porenvolumen der entstehenden Siliciumdioxide beeinflußt bzw. gesteuert werden. Mit steigendem Gehalt an Organokomponente nimmt das spezifische Porenvolumen stark zu. Die relative Zunahme des spezifischen Porenvolumens wird weiterhin durch die Größe des Restes R des Organotrialkoxysilans beeinflußt, und zwar nimmt das spezifische Porenvolumen mit zunehmender Größe des Restes R zu.

Einen Einfluß auf das spezifische Porenvolumen kann man auch über das mittlere Molekulargewicht bzw. die Viskosität des verwendeten Polj^alkoxysiloxans ausüben. Polyalkoxysiloxane mit niedriger Viskosität sind im Vergleich zu solchen mit hoher Viskosität gering vernetzt. Bei gleichem Gehalt an Organokomponente sind die spezifischen Porenvolumina der mit niedrigviskosen ■ Polyalkoxysiloxanen erhaltenen Organosiliciumdioxide höher als die der mit höherviskosen Polyalkoxysiloxanen erhaltenen Produkte.

Für das erfindungsgemäße Verfahren sind besonders solche Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxane bevorzugt, die ein mittleres Molekulargewicht von etwa 600 bis etwa 3000 g/Mol besitzen., entsprechend einer kinematischen Viskosität von etwa 5 bis etwa 20000 cSt.

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Die Viskosität eines gegebenen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans ist unmittelbar abhängig vom mittleren Molekulargewicht. Zur Charakterisierung der Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxane ist daher neben der Angabe der Art der Alkoxy- und gegebenenfalls Organogruppen lediglich entweder die Angabe des mittleren Molekulargewichts oder der Viskosität erforderlich.

Erfolgt die Umhüllung durch Suspendieren des Wirkstoffs in dem flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, so geht man in der Regel von Wirkstoffteilchen mit einer Größe von etwa 50 bis etwa 500 ^um aus. Dies ist jedoch keineswegs limitierend, sondern es können für spezielle Anwendungen auch sehr viel größere und auch kleinere Teilchen eingesetzt werden. Die Viskosität des Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans wird dabei so gewählt, daß eine gleichmäßige Suspension erhalten wird. Die Viskosität sollte daher zweckmäßig größer als etwa 600 cSt. sein.

Wird der Wirkstoff so umhüllt, daß er mit einer Lösung des Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxans in einem organischen Lösungsmittel behandelt wird, so spielt die Viskosität des verwendeten Siloxans nur eine untergeordnete Rolle. Es muß jedoch beachtet werden, daß die Löslichkeit des Siloxans mit zunehmendem Molekulargewicht abnimmt. Als Lösungsmittel können dabei im Prinzip alle Lösungsmittel verwendet werden, die einerseits das Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysioloxan zu lösen vermögen, andererseits mit dem verwendeten Wirkstoff verträglich sind und die darüber hinaus nach erfolgter Polykondensation leicht aus dem entstandenen Produkt entfernt werden können. Es können sowohl polare als auch unpolare Lösungsmittel verwendet werden. So kommen z.B. Alkohole wie z.B. Methanol, Äthanol und n-■Propanol oder iso-Propanol in Präge, Ketone wie z.B.

Aceton oder Methylethylketon, Kohlenwasserstoffe wie z.B. Cyclohexan, n-Pentan, Benzol oder Toluol, Äther

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wie z.B. Diäthylather, Dioxaii oder Tetrahydrofuran und andere Lösungsmittel, die den genannten Kriterien genügen.

Die Menge des zugesetzten Lösungsmittels wird in der Regel so gewählt, daß mindestens etwa 50foige Lösungen des Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans entstehen.

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Wenn die Wirkstoffe so inkorporiert werden, daß eine Wirkstoff/Polysiloxan-Suspensioii einer Polykondensation in wässeriger Phase unterworfen wird, so geht man bevorzugt von Wirkstoffteilchen mit einem Durchmesser τοη etwa 30 bis etwa 150 nm aus. Diese Teilchen werden zunächst in dem flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan suspendiert und anschließend wird diese Suspension in der wässrigen Phase durch kräftiges Rühren dispergiert. Dabei entstehen wirkstoff haltige Polysiloxaiitröpfchen, deren Größe von der Rührgeschwindigkeit abhängig ist. Da durch die Tröpfchengröße auch die Größe der durch die Polykondensation daraus entstehenden festen Wirkstoffträger bestimmt ist, wird man die Rührgeschwindigkeit vorzugsweise so wählen, daß Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 200 bis etwa 1000 um entstehen.

Die wässerige Phase enthält als Polykondensationskatalysator vorzugsweise Ammoniak. Durch die Konzentration des Katalysators kann im Prinzip auch hier, wie in der DT-PS 21 55 281 beschrieben, die Porenstruktur des Silicagels beeinflußt werden. Besonders dann jedoch, wenn der zu inkorporierende Wirkstoff gut wasserlöslich ist, wird man möglichst hohe Katalysatorkonzentrationen wählen, um ein Erstarren der Tröpfchen in möglichst kurzer Zeit, Vorzugs-

^O weise wenigen Minuten, au erreichen. Dies wird z.B. durch eine etwa 25folge .Ammoniaklösung erreicht. Die wässerige Pha-.se kann auch, wie in der DT-PS 21 55 281 beschrieben, Alkohol enthalten, vorzugsweise wird jedoch kein Alkohol zu-

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gesetzt, um nicht das Herauolüeen des Wirkstoffs aus den Trägerteilchen zu begünstigen. Andererseits können Stoffe zugesetzt v/erden, die die Löslichkeit des Wirkstoffs in der wässerigen Phase herabsetzen, wie z.B. Kochsalz.

Die Umhüllung des Wirkstoffs kann jedoch auch so erfolgen, daß der Wirkstoff zusammen mit einem Trägermaterial mit einem dünnen PiIm aus einem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan belegt wird. Dazu können z.B. die wirkstoffhaltigen Trägerteilchen mit einer lösung eines Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxans versetzt werden, worauf nach Entfernung des Lösungsmittels, z.B. unter vermindertem Druak, das Polysiloxan als dünner PiIm auf der Oberfläche der Teilchen zurückbleibt. Als Lösungsmittel kann dabei eines der oben genannten lösungsmittel benutzt werden. Dieses wird hierbei jedoch vorzugsweise so ausgewählt, daß der Wirkstoff davon nicht vom Trägermaterial getrennt wird. Das flüssige Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan kann jedoch auch ohne lösungsmittel auf die Trägerteilchen aufgebracht werden.

Der Wirkstoff kann auf unterschiedliche Art mit dem Trägermaterial verbunden sein. So kann der Wirkstoff z.B. an einem porösen Trägermaterial adsorbiert oder mit dem Träger verpreßt sein; er kann aber atich in einem Trägermaterial mikroverkapselt oder auf eine andere übliche Art und Weise mit dem Träger verbunden sein.

. Trägermaterialien können an sich alle in der Pharmazie im Pflanzenschutz, bei der Schädlingsbekämpfung oder anderen Anwendungsgebieten üblichen Materialien sein. Bevorzugt werden jedoch vorzugsweise kugelförmige Teilchen von porösem Siliciumdioxid.

Die kugelförmigen, porösen Siliciumdioxidteilchen werden so ausgesucht, daß sie den Wirkstoff praktisch ohne Verzögerung freigeben. In der Regel benutzt man dazu Teilchen mit einer Größe von 50 bis 500 Jim mit mittlerem Porendurchmesser von 20 bis 4-00 %.

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Die Einlagerung des Wirkstoffs in diese Teilchen kann z.B. dadurch erfolgen, daß man die porösen Kieselgelteilclien mit einer lösung des Wirkstoffs in Kontakt "bringt, wobei sich ein Adsorptionsgleicbgewicht einstellt, und dann die Teilchen mit dem adsorbierten Wirkstoff abtrennt und trocknet.

Nachdem der Wirkstoff mit dem flüssigen Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan. umhüllt ist, erfolgt die vollständige hydrolytische Polykondensation in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser und einem Katalysator.

Als Katalysatoren kommen sowohl Säuren als auch Basen in Frage. So kann beispielsweise genau wie bei der partiellen Polykondensation Salzsäure verwendet werden'; bevorzugt werden jedoch basische Katalysatoren, wie z.B. Alkalihydroxide, eingesetzt. Besonders bevorzugt wird jedoch Ammoniak bzw. Ammoniumhyäroxid verwendet.

Katalysator kann jedoch auch der umhüllte Wirkstoff selbst sein, besonders, wenn er in Basenform mit einem piv.-Wert kleiner als 6,5 vorliegt.

Aus der DT-PS 21 55 281 und der DT-OS 23 57 184 ist es bekannt, den Katalysator zusammen mit einem Alkohol/ Wasser-Gemisch zuzusetzen. Dies ist auch hier, vor allem bei der Polykondensate on an den umhüllten Trägerteilchen, möglich und vorteilhaft, wobei jedoch die Gegenwart eines Alkohols nicht zwingeiil erforderlich ist. Überraschend erweise gelingt jedoch die hydrolytische Polykondensation auch dadurch, daß das Wasser in Form von Wasserdampf zur Verfügung gestellt wird, z.B. dadurch, daß das Reaktionsgernisch einem vorher durch Wasser geleiteten Luftstrom ausgesetzt wird. Falls nicht der Wirkstoff selbst als Katalysator dient, so kann mit der wasserdampfgesättigten Luft ebenfalls der Katalysator, z.B. in Form von Ammoniakgas, zugeführt werden.

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Bei di-eser vollständigen hydrolytischen Polykondensation werden die nocli vorhandenen Si-O-Allcylgruppen zu Si-OH-G-ruppen und dein entsprechenden Alk an öl hydrolysiert. Nachbarständige Si-OH-G-ruppen können dann unter Abspaltung von Wasser und Ausbildung von Si-O-Si-Brücken weiter vernetzen, so daß letztlich ein festes, poröses Polykieselsäuregel resultiert, das keine Alkoxygruppen mehr enthält. Dieses Polykieselsäuregel kann ein reines SiO₂ sein, es kann aher auch ein durch Organogruppen modifiziertes SiO₂'sein, dann nämlich, wenn von einem Polyorganoalkoxysiloxan ausgegangen wurde

Durch die Bedingungen hei der hydrolytischen Polykondensation läßt sich auf bekannte Weise die Porenstruktur der entstehenden Polykieselsäuregele beeinflussen, z.B. durch Art und Menge des .Katalysators und durch, die Menge eines ggf. anwesenden, mit dem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan mischbaren Lösungsmittels.

Nach Beendigung der Polykondensation, die bei etwa 20 bis 80° durchgeführt wird und von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden dauern kann, wird das Produkt in der Regel von anhaftendem Wasser, Alkohol und ggf. Lösungsmittel und Katalysator befreit. Falls ein solcher Yerfahrensschritt nötig und vorteilhaft ist, kann dies leicht durch Trocknen bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 his 8O⁰C, und vermindertem Druck, z.B.

his 50 mm Hg erfolgen. Sollen auch Reste dieser mög- " licherweise störenden Stoffe entfernt werden, so kann es erforderlich sein, den Trocknungsvorgang auf mehrere Stunden auszudehnen.

Zumindest dann, wenn die Polykondensation nicht an diskreten Teilchen, wie z.B. den umhüllten Trägerteilchen oder den in wässeriger Phase dispergierten Tröpfchen, erfolgte, wird in der Regel noch eine Desaggre-

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gierung zu anwendungsgerechten Partikeln notwendig sein. Im allgemeinen kann diese Desaggregierung durch einfaches Vermählen erfolgen. Durch mehr oder weniger feines Vermählen und ein ggf. anschließend durchgeführtes Sieben kann eine für die jeweilige Anwendung optimale Teilchengröße erhalten werden.

Die optimalen Teilchengrößen der nach dem erfindungsgemäßen Ye!"fahren hergestellten Produkte können je nach Anwendungsgebiet sehr stark schwanken. Das erfindungsgemäße Verfahren legt hierin jedoch keinerlei Beschränkung auf. Werden z.B. pharmazeutische Wirkstoffe, die zur oralen Anwendung kommen sollen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren inkorporiert, so wird man in der Regel für die erfindungsgemäß hergestellten Produkte Parti kelgrößen von etwa 200 bis etwa 2000yam wählen. I¹Ur ande re Anwenclungsgetiiete können diese Werte jedoch weit über oder unterschritten werden.

Der Wirkstoffgehalt in den nach dem ex-findungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte kann ebenfalls in weiten Grenzen variiert werden und wird in der Regel zwischen 1 und 30 G-ew.^ liegen. In Extreiafallen kann dieser Bereich jedoch auch über- oder unterschritten werden. Bevorzugt ist jedoch ein Gehalt von etwa 2 bis 20?£.

Die Dicke der Umhüllungsschicht ist im wesentlichen abhängig von der verwendeten Menge an flüssigem Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan im Verhältnis zum Wirkstoff bzw. zu Wirkstoff plus Träger. Im allge-

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meinen werden bei der Umhüllung von an ein Trägermaterial gebundenen Wirkstoffen Schichtdicken von etwa 1 bis etwa 20 ^um bevorzugt. Werden die zur Anwendung kommenden Partikel durch Vermählen gewonnen, so läßt sich keine einheitliche Schichtdicke angeben, da die durch das Vermählen unregelmäßig gebildeten Bruchflächen mehr oder weniger nahe an den inkorporierten Wirkstoffteilchen sein können und z.T. sogar so auftreten, daß das Wirkstoffteilchen nur noch teilweise von der porösen Umhüllungsschicht bedeckt ist. Dieser Effekt wird genutzt, wenn eine erhöhte Initialdosis und eine langsame Freisetzung des restlichen Wirkstoffgehalts erwünscht ist. Auch bei den durch Dispergieren einer Wirkstoff/ Polysiloxan-Suspension in einer \tfässerigen Phase gewormenen Wirkstoffträgern ist der Wirkstoff so unregelmäßig verteilt, daß keine einheitliche Schichtdicke angegeben werden, kann.

Die Porendurchmesser der bei der hydrolytischen Polykondensation entstehenden Polykieselsäuregele liegen in der Regel zwischen etwa 15 und etwa 400 Ä.

Das Freigabeverhalten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Wirkstoffträger kann durch eine Reihe von Parametern gesteuert werden. So erfolgt die Freisetzung eines Wirkstoffs, der durch Suspendierung im flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxa.n, nachfolgende Polykondensation, Trocknen, Vermählen imd Sieben inkorporiert wurde, derart, daß nach sehr schneller Abgabe einer Initialdosis _Ader Restanteil langsam über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

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Überraschenderweise erfolgt bei den nach diesem Verfahren hergestellten Arzneiformen, zumindest bei nicht zu hohem Wirkstoffgehalt, nach Abgabe der Initialdosis die Freisetzung des Restanteils praktisch kontinuierlich und besitzt nicht den von anderen Matrixsystemen bekannten Verlauf einer asymptotischen Näherung an den Grenzwert einer vollständigen Abgabe.

Der Anteil der Initialdosis wird dabei im wesentlichen • durch die Auswahl der Teilchengröße einerseits des Wirkstoffs und andererseits der Teilchengröße der durch das Vermählen gebildeten Wirkstoffträger bestimmt. Je feiner man nämlich bei gegebener Teilchengröße des Wirkstoffs das Polykieselsäuregel vermahlt, desto größer wird der Anteil des Wirkstoffs, der als Initialdosis sehr schnell abgegeben wird. Ebenso kann eine Erhöhung der Initialdosis erreicht werden, wenn bei gleichbleibender Größe der Wirkstoffträger die Teilchengröße des Wirkstoffs erhöht wird. Andererseits kann jedoch auch die nach der Freisetzung der Initialdosis erfolgende, kontinuierliche Abgabe gesteuert werden, z.B. durch die Reaktionstemperatur bei der Polykondensation und durch die Auswahl des Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysxloxans. Eine Erhöhung der Reaktionstemperatur bei der Polykondensation bewirkt bei gleichzeitiger Verringerung der Initialdosis eine schnellere kontinuierliche Abgabe.

Anders erfolgt die Freigabe, wenn der Wirkstoff durch Lösen in dem flüssigen Polyalkoxy- bzw. Polyorganoalkoxysiloxan, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Lösungsmittel, anschließende Polykondensation, Trocknen, Vermählen und Sieben inkorporiert wird. Da hierbei eine vollständige Umhüllung erzielt wurde, erfolgt die Freigabe ohne erkennbare Initialphase ganz so, wie man es von Matrixsystemen kennt. Die Geschwindigkeit der Freigabe ist dabei im wesentlichen abhängig von der Porosität,

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die ihrerseits, z.B. durch die Menge des ziigesetzten Lösungsmittels, "beeinflußt werden kann. Auch bei den durch Dispergieren einer Wirkstoff/Polysiloxan-Suspension in wässeriger Phase und anschließender Polykondensation gewonnenen Wirkstoffträgern erfolgt die Freigabe analog der aus einem Matrixsystem, allerdings ist hier auch eine ausgeprägte Initialphase zu beobachten.. Ebenfalls den von Matrixsystemen bekannten Verlauf nimmt die Freigabe aus den Wirkstoffträgern, die dadurch gebildet werden, daß der Wirkstoff zusammen mit einem Trägermaterial mit einem Plussigkeitsfilm von Polyalkoxy- oder PoIyorganoalkox3rsiloxan umhüllt wird und danach eine Polykondensation durchgeführt wird.

Das Freigabeverhalten kann bei dieser Verfahrenvariante durch mehrere Parameter gesteuert werden. So kann einmal die Schichtdicke der Umhüllungsschicht variiert werden, z.B. dadurch, daß man das Verhältnis von Trägerteilchen zu Polyalkoxy- bzw. Polyorgarioalkoxysiloxan verändert. In der Regel werden dabei die Schichtdicken zwischen 1 und 20 pm variiert. Weiterhin kann die Porengröße der Umhüllungsschicht durch Art und Menge des Katalysators, wie aus der DT-PS 21 55 281 bekannt, beeinflußt werden. Nach dem dort beschriebenen Verfahren werden durch Änderung der Hydroxyl!onenkonzentration, die vorzugsweise durch wässeriges Ammoniak geliefert wird, in dem Bereich von 1 · 10 ^J bis 1,5 Mol pro Mol Si im eingesetzten Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan mittlere Porendurchmesser erhalten, die je nach Hydroxylionenkonzentration im Bereich zwischen etwa 30 und etwa 800 I liegen.

Das Freigabeverhalten kann jedoch auch sehr stark durch die Einführung von Orga,nogruppen in die Umhüllungs schicht beeinflußt werden. Dies geschieht in einfacher Weise dadurch, daß man zur Umhüllung ein Polyorganoalkoxysiloxan verwendet. Das nach der hydrolytischen Polykondensation

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entstellende Polykiosc\Lr.üu:'-op;el ist dann sowohl im Innern als auch an der Oberfläche durch Organogruppen modifiziert. Auf diese Weise kann der hydrophile bzw. hydrophobe Charakter der Umhüllungsschicht in beliebiger Weise variiert werden und dadurch die Diffusion des Wirkstoffs durch die ümhüllungsschicht beeinflußt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Wirkstoffträger können auf den verschiedensten Gebieten Anwendung finden. Sehr vorteilhaft können damit z.B. pharmazeutische Zubereitungen mit steuerbarer WirkstofffreisetsLing hergestellt werden zur Anwendung bei Mensch und Tier. Dabei ist die orale oder rektale Applikation bevorzugt, die Wirkstoffträger könnten jedoch z.B. auch implantiert werden.

Mit dem gleichen guten Erfolg können jedoch auch andere Wirkstoffe inkorporiert werden, wie z.B. Schädlingsbekämpfungsmittel, Pflanzenschutzmittel, Düngemittel, Farbstoffe, Riechstoffe und anderes. Generell kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen immer dann angewendet werden, wenn es darauf ankommt, eine gezielte Freigabe der jeweiligen Wirkstoffe zu erreichen.

Die Wirkstoffträger können in der Form Verwendung finden, in der sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildet werden, sie können aber auch zusammen mit weiteren Trägeroder Hilfsstoffen und ggf. auch zusammen mit weiteren Wirkstoffen in eine für die jeweilige Anwendung geeignete Zubereitungsform gebracht werden. Die Art der Zusatzstoffe und die Zubereitungsform richten sich dabei nach auf dem jeweiligen Anwendungsgebiet üblichen Methoden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen können die Wirkstoffträger z.B. in Kapseln gefüllt oder au Dragees oder Tabletten verpreßt v/erden.

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Durch die Erfindung steht damit ein Verfahren zur Verfügung, mit dem Zubereitungen hergestellt werden können, die nicht nur durch ihre Stabilität und Verträglichkeit besonders vorteilhaft sind, sondern auch dadurch, daß das Freisetzungsverhalten des inkorporierten Wirkstoffs durch wenige, gut überschaubare Variationen des im übrigen mit einfachen Mitteln durchzuführenden Verfahrens in reproduzierbarer Weise beeinflußt und gesteuert werden kann. Durch Variation der vorstehend beschriebenen Verfahrensmerkmale kann der Fachmann, sehr schnell und gezielt durch einige orientierende Versuche für die unterschiedlichsten Wirkstoffe und die unterschiedlichsten Anwendungsprobleme eine optimale Lösung finden, zumal der Einfluß der Verfahrensmerkmale auf die Struktur des siliciumdioxidhaltigen Trägermaterials aus der Literatur bekannt ist.

Man kann z.B. Depot- und Retardformen, protrahiert wirkende Zubereitungen und solche mit variierbarer Initial-8.bgabe herstellen.

In den folgenden Beispielen sind aus der Fülle von möglichen Verfahrensvariationen einige näher beschrieben. Das in den Abbildungen gezeigte Freigabeverhalten wurde "in vitro" gemessen mit 100 ml Desorptionsflüssigkeit (entweder wässerige Salzsäure vom pH 2 oder Sörensenpuffer vom pH 7,4) bei einer Temperatur von 37° C und einer Ruhrgescbwindigke.it von 80 Umdrehungen pro Minute.

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Beispiel 1

In 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1000 cSt) wird ein Gewichtsteil Codein-Base (Teilchengröße 100 bis 160 yum, pK^-Wert 6,1 ) durch Einrühren suspendiert und das Rühren solange fortgesetzt, bis mit einsetzender Polykondensation die Viskosität stark ansteigt. Zur Vervollständigung der Polykondensation wird mit wasserdampfgesättigter Luft gespült. Danach wird bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, vermählen und gesiebt.

Die Schichtdicke der Umhüllungsschicht beträgt durchschnittlich 50 pm. Der Porendurchmesser beträgt durchschnittlich 20 X.

Abb. 1 zeigt

a) die Freigabe des Wirkstoffs aus Wirkstoff trägem mit einer Teilchengröße von 315 bis 800 pm bei pH 7,4

b) wie a), nur bei pH 2

c) die Freigabe des Wirkstoffs aus Wirkstoff trägem

mit einer Teilchengröße von 800 - 2000 ^m bei pH 7,4,

Abbildung 1 zeigt, daß das Freigabeverhalten praktisch unabhängig vom pH-Wert ist, daß aber die Initialdosis mit steigender Teilchengröße der Wirkstoffträger abnimmt .

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- S3,-

mit einer Teilchengröße von 315 bis 800 um inkorporiert

Beispiel 2

Es wird analog Beispiel 1 verfahren, nur daß Codeinbase

mit e

wird.

Durchschnittliche Schichtdicke: ca. 50 Mittlerer Porendurchmesser: ca 100 1

Abbildung 2 zeigt die Freigabe des Wirkstoffs aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengröße bis zu 800 um;

a) bei einer Teilchengröße des Wirkstoffs von 315 - 800/im

b) (aus Beispiel 1) bei einer Teilchengröße des Wirkstoffs von 100 - 160yttm

Abbildung 2 zeigt, daß bei gleicher Teilchengröße der Wirkstoffträger die Initialdosis mit steigender Teilchengröße des Wirkstoffs zunimmt.

Beispiel 3

Es wird analog Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch die Temperatur vv
erhöht wird.

Temperatur während der Polykondensation von 20° auf 80° C

Abbildung 3 zeigt die Freigabe des Wirkstoffs bei pH 2 aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengröße von 315 ·-

bei a) erfolgte die Polykondensation bei 20° C. bei b) erfolgte die Polykondensation bei 80° C.

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2GA2032

Die Freigabe erfolgt bei a) aufgrund der größeren Poren schneller als bei b).

Mittlere Schichtdicke bei a): ca. 50yUm Mittlere Schichtdicke bei b): ca. 50 pm

a Mittlerer Porendurchmesser bei a): ca. 20 A Mittlerer Porendurchraesser bei b): ca. 15 A

Beispiel 4

Es wird analog Beispiel 1 verfahren, v/obei jedoch der Anteil an Codeinbase von 5 bis 20 Gewichtsprozent variiert wird (bezogen auf Polyäthoxysiloxan).

Abbildung 4 zeigt, daß mit steigender Wirkstoffkonzentration zunächst die Initialdosis erhöht wird und daß bei höherer Konzentration die Freigabe des Wirkstoffs einen für Matrixsysteme typischen Verlauf nimmt, d.h. die Freigabe erfolgt nach der Initialphase nicht mehr gleichmäßig.

Die Größe der Wirkstoffträger liegt dabei zwischen und 800 ^jum; Freigabemilieu pH 7,4.

Die Wirkstoffträger sind wie folgt charakterisiert:

a) 20 Gew.% Codein im Polyäthoxysiloxan entsprechend 30 Gew.% im Produkt

Mittlere Schichtdicke: ca. 30pm

Mittlerer Porendurchrnesser: ca. 20 A

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b) 1C Gew.% Codein im Polyäthoxysiloxan entsprechend 15 Gew.% im Produkt

Mittlere Schichtdicke: ca. 50/im Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 A

c) 5 Gew. % Codein im Polyäthoxysiloxan entsprechend 7,5 Gew.% im Produkt

Mittlere Schichtdicke: ca. 65/im

Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Ä

Beispiel 5

Ein Gewichtsteil Polyäthoxysiloxan wird mit einem Gewichtsteil einer 10 folgen Lösung von Codein in Aceton vermischt und weiter wie in Beispiel 1 behandelt«

Das Produkt besitzt einen mittleren Porendurchmesser von ca.20 L·

Abbildung 5 zeigt, daß die Freigabe des Wirkstoffs aus dieser Zubereitung ohne Initialphase verläuft und sich asymptotisch einem Grenzwert nähert.

Beispiel 6

Es wird analog Beispiel 1 verfahren, nur daß anstelle von Codein die Basen Ephedrin und Chlorpromazin mit einem ' Teilchendurchmesser von 80 bis 100 yum verwendet v/erden.

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Abbildung 6 zeigt die Freigabe aus Wirkstoffträgern mit einer Teilchengröße von 315 - 800 um bei pH 7,4

a) enthält Ephedrin

Mittlere Schichtdicke: ca. 50 Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 Ä.

b) enthält Chlorprornazin
Mittlere Schichtdicke: ca. 50 yam Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 1

Abbildung 6 zeigt, daß die Freigabegeschwindigkeit von Ephedrin vergleichbar mit der von Codein (Abb. 1) ist, während Chlorpromazin wesentlich langsamer freigesetzt wird.

Beispiel 7

Eine Suspension von 1 Gewichtsteil Benzoesäure (Teilcliendurchraesser von 100 bis 160 /im) in 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 600OcSt) wild einem Luftstrom, der durch eine wässerige 0,5 normale Ammoniaklösung geleitet wurde, ausgesetzt. Nach Erhärten wird die Masse bei vermindertem Druck (etwa 50 mm Hg) und einer Temperatur von 30 ⁰C innerhalb von 12 Stunden von anhaftendem Ammoniak, Wasser und Alkohol befreit, vermählen und gesiebt.

Auf die gleiche Weise werden auch Kaliumchlorid und Salicylsäure inkorporiert.

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Abbildung 7 zeigt, daß die Freigabe der Wirkstoffe aus diesen mit externem Katalysator hergestellten Zubereitungen sehr schnell erfolgt.

Das Freigabemilieu ist Wasser, die Teilchengröße der Wirkstoffträger beträgt 315 - 800 um.

a) enthält KCl

Mittlere Schichtdicke: ca. 50 Mittlerer Porendurchmesser: ca. 15 A

b) enthält Benzoesäure

Mittlere Schichtdicke: ca. 50 jum Mittlerer Porendurchmesser: ca. 20 1

c) enthält Salicylsäure

Mittlere Schichtdicke: ca. 50 Jim Mittlerer Porendurclimesser: ca. 15 1

Beispiel 8

10 g eines mikroporösen Siliciumdioxids mit dc-n folgenden Charakteristika

spezifische Oberfläche S-g-™™ = 2 030 m /g spezifisches Porenvolumen Vp = 0,56 ml/g

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mittlerer Porendui-chmesser D -- 1,7 nm Teilchengröße dp = 100 bis 125

werden 3 Tage mit 500 ml einer 0,025 molaren Lösung von Codein in Sörensen-Phosphatpuffer vom pH 7,^ geschüttelt, wobei 0,6 Millimol Codein pro g Kieselgel adsorbiert werden. Die Teilchen werden abgetrennt und getrocknet.

0,5 g des so hergestellten Sorbats werden mit einer Lösung von 0,3 g Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 600 cSt) in 15 ml Cyclohexan versetzt. Nachdem das Cyclohexan bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck entfernt ist, wird 10 ml Fasser/ Äthanol-Gemisch (5:1 Volumenteile) und 0,5 ml konzentrierte wässerige Ammoniaklösimg zugegeben, 30 Minuten intensiv geschüttelt, mit 10 ml Äther gewaschen und 12 Stunden bei 60⁰C getrocknet.

Auf gleiche Weise werden 0,5 g Sorbat mit einem PoIyphenyläthoxysiloxan, das an 30 % der Si-Atome eine Phenylgruppe trägt, beschichtet und wie oben weiterverarbeitet.

Abb. 8 zeigt das Freigabeverhalten

a) des unbeschichteten Trägers

b) des mit Polykieselsäuregel umhüllten Trägers Mittlere Schichtdicke: ca. 15

Mittlerer Porendurchmesser
der ümliüllungsschiclit: ca. 50 A

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c) dös mit durch Phenylgruppen modifizierten Polykieselsäuregel „umhüllten Trägers

Mittlere Schichtdicke: ca. 15 /im

Mittlerer Porendurchmesser:
der Unüiüllungsseliicht: ca. 50 A Abbildung 8 zeigt, daß die Freigabe des Wirkstoffs, die aus dem unbeschichteten Sorbat sehr schnell erfolgt, durch Umhüllen mit Polykieselsäuregel und mehr noch durch Umhüllen mit durch Phenylgruppen modifiziertem Polykieselsäuregel verzögert.wird.

Beispiel 9

Eine Suspension von 1 Gewichtsteil Methylrot-Natrium (Teilchendurchmesser von 100 bis 160 μια) in 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1200 cSt) wird einem Luftstrom, der durch eine wässerige 0,01 normale Ammoniaklösung geleitet wurde, ausgesetzt. Nach Erhärten wild die Masse analog Beispiel 7 weiterbehandelt.

Abb. 9 zeigt, daß Methylrot-Natrium innerhalb von 3 Stunden bis zu 90 % freigesetzt wird.

Das Freigabemilieu ist dabei Wasser, die Teilchengröße der Wirkstoffträger beträgt 315 - 800 um.

Das Produkt besitzt eine mittlere Schichtdicke von 50 yam; der mittlere Porendurchmesser beträgt ca. 20 A.

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Beispiel 10

7 Gewichtsteile Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1200 cSt) und 3 Gewichtsteile Methylpolyäthoxysiloxan (hergestellt aus 1 Mol Tetraäthoxysilan und 0,5 Mol Methyltriäthoxysilan sowie 3,3 Gewichtsteile einer Lösung von Benzoesäure in Äthanol 99 % (1 + 2) werden vermischt. Die Lösung wird einem Luftstrom, der durch eine wässerige 0,01 normale Ammoniaklösung geleitet wurde, ausgesetzt. Die weitere Behandlung des Ansatzes erfolgt analog Beispiel 7.

Abb. 10 zeigt die Freigabe der Benzoesäure aus den erhaltenen Wirkstoff trägem mit einer Teilchengröße von 315 - 800 yarn, wobei gegenüber reinen SiOp-Trägern (Abb. 7b) eine stärkere Verzögerung der Liberation im wässerigen Milieu, daneben .aber auch eine geringere Verfügbarkeit, festzustellen ist.

Beispiel 11

In 9 Gewichtsteilen Polyäthoxysiloxan (kinematische Viskosität 1200 cSt) wird ein Gewichtsteil Codein (Teilenengröße 00 - 100 pm) suspendiert und diese Suspension anschließend in einem Becherglas in 100 Gewichtsteilen einer 20 Gew. % Natriumchlorid enthaltenden 25 /eigen wässerigen Ammoniaklösung unter starkem Rühren (1600 RPM) dispergiert. Die sich bildenden Tröpfchen erstarren etwa während 2 Minuten. Danach wird die überstehende Flüssigkeit auf einer Fritte abgesaugt, mit 50 ml einer 30 %igen Natriumchloridlösung nachgewaschen und dann 12 Minuten bei 5'

chen.

bei 50⁰C, 50 mm Hg getrocknet. Es entstehen runde Kugel-

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Der .Wirkstoffträger ist wie folgt charakterisiert:

Teilchengröße: 355 - §00 pm
Mittlere Schichtdicke: 50 pn
Mittlerer Porendurchmesser: ca. 30 A Abbildung 11. gibt die Freigabe von Codein bei pH 2 (HCl) wieder, die von einer hohen Freisetzungsrate zu Beginn der Liberation und einem dem "Matrix"-Typ entsprechenden weiteren. Verlauf gekennzeichnet ist.

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eerseite

Claims

Pat ent an sp rü c i j. ü

1. Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in silieiumdioxidlaaltige Trägermaterialien, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit Trägermaterialien, mit flüssigem Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt und anschließend eine hydrolytische Polykondensation durchführt.

2. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung in Gegenwart eines Lösungsmittels für das verwendete Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxan durchgeführt wird,

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxan verwendet wird, dessen Alkoxy-Gruppsn 1 bis 4 C-Atome besitzen.

4. Verfahren nach den An&jjrüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der an ein poröses, vorzugsweise kugelförmiges Kieselgel adsorbierte Wirkstoff mit einem Polyalkoxy- oder Polyorganoalkoxysiloxan umhüllt wird und anschließend eine hydrolytische Polykondensation durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Polykondensation in Gegenwart von gasförmigem Wasser und gasförmigem NH₇ durchgeführt wird.

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6. Verfahren nach den -Ansprüchen 1 bis 5₅ dadurch gekennzeichnet,, daß die hydrolytische Polykondensation so durchgeführt wird, daß die Umhüllungsschicht eine Dicke von etwa 1 bis 120 μΐη besitzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Polykondensation so durchgeführt wird, daß der Porendurchmesser der Umhüllungs schicht etwa 20 bis 400 1 beträgt.

8. Siliciuffidioxidlialtige Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Wirkstoffe enthält, die in durch hydrolytische Polykondensation von Polyalkoxy-- und/oder Polyorganoalkoxysiloxanen hergestelltes Siliciumdioxid und/oder organisch modifiziertes Siliciumdioxid inkorporiert sind.

9. Verwendung eines flüssigen Polyalkoxy- und/oder Polyorganoalkoxysiloxans, aus dem durch hydrolytische Polykondensation ein ggf. organisch modifiziertes Polykieselsäuregel hergestellt wird, zur Inkorporierung von Wirkstoffen.

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