DE2602994A1 - Orthoesterpolymere und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Orthoesterpolymere und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
"Orthoesterpolymere und Verfahren zu deren Herstellung"
Die Erfindung betrifft Orthoester-und Orthocarbonatpolymere
mit wiederkehrenden Einheiten der Formel:
in der R einen von einem Polyol abgeleiteten mehrwertigen Rest bedeutet und die Gruppe:
Q—O
abgeleitet ist von einem Orthoester oder einem Orthocarbonat, wobei Rp und R-,, . unabhängig voneinander
jeweils verschiedene Reste bedeuten, wobei entweder einer dieser Reste oder beide über eine Sauerstoffbrücke
an das die beiden Sauerstoffe tragende Kohlenstoffatom ("Dioxykohlenstoffatom") gebunden sind oder wenn sie mit
dem Dioxykohlenstoffatom zusammen betrachtet werden, einen
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hetereocyclischen Eing mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen neben dem Dioxykohlenstoffatom darstellen.
Die Umsetzung von Orthoesterii mit Glykolen, die zu nichtpolymeren
und anderen unterschiedlichen Produkten führt, ist bekannt aus Veröffentlichungen wie Ind.J.Appl.Ghem.,
Bd. 28, Wr. 2, S. 53 bis 58, 1965, wo Mehrota et al
Monoäthoxy-monoglykolat und Triglykoxy-bisorthoformiat
erhielten durch Umsetzung von Orthoformiat mit Hexamethylenglykol
in molaren Verhältnissen von 1:1 bis 2:3 Entsprechend beschreiben Crank et al in Äust.J.Chem.,
Bd. 17, S. 1392 bis 1394, 1964 die Umsetzung von Triolen
mit Orthoester!! einschließlich Äthylorthof ormiat mit Butan-1,2,4-triol, Pentan-1,2,5-triol und Pentan-1,3,5-triol
unter Bildung monomerer bicyclischer Verbindungen. Bei der Herstellung der bicyclischen Orthoester durch Umsetzung
von Äthylorthoformiat mit Triolen hat es sich gezeigt, daß Verbindungen, die erhalten worden sind ausgehend
von Substanzen mit einer 1,2-Diolstruktur auch . Verbindungen
mit Äthylenbindungen ergaben. Entsprechend einer späteren Veröffentlichung (Aust.J.Chem., Bd. 17,
Ü. 1934 bis 1938, 1964) entwickelten Crank et al diese Umsetzung zu einem synthetischen Verfahren zur Umwandlung
von 1,2-Diolen in Olefine. Später stellte DeWolf fest, daß
Carbonsäure-orthoester reaktionsfähiger sind gegenüber
saurer Hydrolyse, als die meisten anderen Verbindungen und diese hohe hydrolytische Reaktionsfähigkeit ihre
Synthese und Lagerung erschwert (Carboxylic Ortho Acid Derivatives, 1970, Academic Press, Inc., üew York).
Er berichtet, daß die Umwandlung von Diolen in cyclische Orthoester einschließlich Alkoxydioxolan oder Alkoxydioxan
und anschließende Hydrolyse ein Verfahren zur Monoacylierung von Diolen darstellt. In letzter Zeit berichtete
Bailey (Polym.Prepr.Amer.Chem.Soc.Div.Polym.Chem., Bd. 13,
Nr. 1, S. 281 bis 286, 1972), daß die Polymerisation von
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Spiroorthoestern bei Raumtemperatur und erhöhten Temperaturen
zu Polyestern und Polycarbonaten führte mit den wiederkehrenden Einheiten /=CH2CH2CH2COOCH2CH2O-_7 und
- 7-
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polymer mit wiederkehrenden
Einheiten der allgemeinen Formel:
wobei R^, mehrwertig ist und eine(2 bis 1Ü %CyAlkylengruppe ,
eine (2 bis 10 c)-Alkenyl engrupp e, eine (2 bis 6 Cj-Oxaalkylengruppe
mit 1 oder 2 inneren Oxagruppen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls durch (i bis 7 C)-Alkyl-;
(1 bis 7 C)-Alkoxy- oder (2 bis 7 c)-Alkenylgruppen substituiert
ist, eine CycIoalkenylengruppe mit 4 bis 7 annularen
Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit (1 bis 7 C)-Alkyl-,
(1 bis 7 C}~Alkoxy- oder[2 bis 7 C^-Alkenylgruppen substituiert
ist, eine cycloalkandialiphatischeel bis 7 cY*Hydrocarbylengruppe
mit 5 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls mit (i bis 7 C)-Alkyl-,
Cl bis 7 OX Alkoxy- oder (2 bis 7 Cj-Alkenyl gruppen substituiert
ist, eine gegebenenfalls mit (1 bis 7 Q)-Alkyl-,(i bis
C)-Alkoxy- oder(2 bis 7 C)-AIkenylgruppen substituierte
Phenyl engruppe oder eine phenyldialiphatische(_1 bis 7
C)-Hydrocarbylengruppe, wobei der Ring gegebenenfalls mit(^l bis 7 C)-Alkyl-,(i "bis 7 C)-Alkoxy- oder(2 bis 7
Cj-Alkenyl gruppen substituiert ist. und Rp und R^, wenn sie
getrennt betrachtet werden, (.1 bis 7 θ)-Alkylgruppen,
[ß bis 7 C)-Alkenylgruppen, (i bis 7 CjAlkoxygruppen, C2 bis 7 G)
Alkenyloxygruppen oder(6 bis 12 Cj-monocyclische Aryl-
c sind oxygruppen oder -OR.O-Gruppenj/unter der Voraussetzung, daß
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zumindest einer der Reste R~ oder R-r eine der er-
■ 2 t>
wähnten Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy- oder -OR.O-Gruppen
bedeutet und R^ und R7 zusammen rait dem Dioxykohlenstoffatom
der Polymerhauptkette eine heteromonocyclische
ü-ruppe mit 5 bis 8 annularen G-liedern
mit 1 oder 2 Sauerstoffheteroatomen, die an das Dioxykohlenstoffatom
der polymeren Hauptkette gebunden sind und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome
bedeuten, die gegebenenfalls mit f 1 bis 7 C/)r&lkyl-,
(i bis 7 C)-Alkoxy- oä.er{2 bis 7 C!'Alkenylgruppen substituiert
sind( oder eine kondensierte . heteropolycyclische Gruppe mit 7 bis 12 annularen Gliedern, wobei 1 oder 2
Glieder Sauerstoffheteroatome, die an das Dioxykohlenstoffatom
der Polymerkette gebunden sind^und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome bedeuten,
die gegebenenfalls mit (^ bis 7 C)-Alkyl-, (i bis 7 C)-Alkoxy-
oder (2 bis 7 CJ-Alkenylgruppen substituiert sind und
η eine ganze Zahl von mindestens 10 bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Polymere, das dadurch gekenn- ·
zeichnet ist, daß man zumindest eine stöchiometrische Menge eines Polyols der Formel HO-Rx.-OH, wobei Rx. die
oben angegebene Bedeutung hat (wenn die Wertigkeit von Rx. größer als 2 ist, besitzt das Polyol weitere reaktionsfähige
Hydroxylgruppen, die bei dem Verfahren entfernt werden, um weitere Valenzen freizusetzen, die als
Vernetzungsstellen dienen)^ umsetzt mit einer Verbindung
der .Formel:
h h
in der R~ und R7. die oben angegebene Bedeutung haben und
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Eg eine(i bis 7 O)-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart
eines Umesterungskatalysators und gegebenenfalls in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der oben beschriebenen Polymere als biologisch abbaubare Matrix
für einen i'ormkörper, der einen Wirkstoff freisetzt, durch den Abbau der Matrix.
Die erfindungsgemäßen.Polymere umfassen Homopolymere,
Copolymere"mit statistischer Verteilung und Blockcopolymere, die erhalten werden durch Umsetzung von Monomeren oder
Gemischen vorher hergestellter Homopolymere und/oder Copolymere, verzweigte Polymere und vernetzte Polymere
(wenn R^, mehr als zweiwertig ist oder Rp oder E7 eine
vernetzende Gruppe darstellt). Die erfindungsgemäßen Polymere sind thermoplastische lineare Polymere, wenn
Ey, zweiwertig ist und Ep und R7 keine vernetzenden
Gruppen darstellt oder aneinander gebunden sind; heiß härtende vernetzte Polymere, wenn E. zweiwertig
ist und Rp oder E7 eine vernetzende Gruppe ist und
heiß härtende vernetzte Polymere, wenn E. mehr als zweiwertig ist und Ep und E7 nicht vernetzende Gruppen
darstellen oder miteinander verbunden sind.
Bevorzugte Polymere sind Homo-, Co- und Terpolymere,
wobei E^, zweiwertig ist und eine Cycloalkandialkylengruppe
mit-4 bis 6 annularen Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,
eine wie oben erwähnte Alkylengruppe oder eine wie oben erwähnte Oxaalkylengruppe bedeutet und Ep und E7
zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette
einen heteromonocyclischen Eing mit 5 bis 6 Gliedern mit einem Sauerstoffheteroatom ,, das an das
Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette gebunden ist,bilden
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die restlichen Glieder des Ringes Kohlenstoffatome
bedeuten. Vorzugsweise ist η eine ganze Zahl von 10 bis 1 000.
Der Ausdruck "Alkylengruppe'1, .wie er in dieser Beschreibung
für R. angegeben ist, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige
zwei-, drei- oder vierwertige Reste, wie 1 ,2-Äthylen-, 1,2-Propylen-, 1,7-Heptylen-, 2,3,5-Irimethyl-1,7-heptylen-
und 1,10-Decylengruppen.
Der Ausdruck "Alkenylengruppe", wie er für R. angewandt
wird, bedeutet ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige mehrwertige Reste, wie Vinylen-, 2,5-Dimethyl-1,8-oct-3-enylen-und
1,iO-Dec-3-enylengruppen. Der Ausdruck
"Cycloalkylengruppen", wie er für R angewandt wird,
umfaßt monocyclische Reste, wie Cyclopropylen- und Cycloheptylengruppen. Beispiele für Cycloalkenylene,
wie sie für Rx, angegeben sind, sind 1,3-Cyclobut-2-enylen-und
1,6-Cyclohept-2-enylengruppen. Beispiele für Phenylen-, Phenyldialkylen- und Phenyldialkenylengruppen,
wie sie für R. angegeben sind, sind 1,4-Phenylen-, 1,4-Phenyldiia ethyl en-, 1,4-Phenyldiheptylen-,
1,4-Phenyldivinylen- und 1,4-Phenyldihept-3-enylengruppen.
Beispiele für Gycloalkandialkylen-, Cycloalkandialkenylen-,
Cycloalkendialkylen- und Cycloalkendialkenylenreste, wie sie für R^ angegeben sind, sind
Cyclopropandimethylen-, 1, ^--Cycloheptandiheptylen-,
Cyclopropandivinylen-, 1,5-Gycloheptandihept-4-enylen-,
1,3-Cyclobut-2-en-dimethylen-, 1,J-Cyclohept-^-endiheptylen-,
1,3-Cyclobut-2-en-divinylen- und 1,4-Gyclohept-6-en-dihept-4-enylengruppen.
Oxaalkylengruppen, wie sie für R^ angegeben sind, sind beispielsv^eise
Oxaäthylen-, 3-Oxahexylen- und 2,4-Dioxahexylengruppen.
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Der Ausdruck "Alkylgruppen", # wie er bei der Definition
von E2 und E7 auftritt und als gegebenenfalls vorhandener
Substituent an verschiedenen Besten E. und heteromonocyclischen und kondensierten heteropolycyclischen
Gruppen, wie sie für die Kombination von Ep, S-, und dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette
angegeben sind, umfaßt gerad- und verzweigtkettige Eeste, wi.e Methyl-;, n-Heptyl-, Isopropyl- und t-Heptylgruppen.
Beispiele für Alkenylgruppen, wie sie für die Definition" von Ep und E^ und als gegebenenfalls vorhandener
Substituent an verschiedenen Gruppen E. und heteromonocyclischen
und kondensierten heteropolycyclischen Gruppen aus einer Kombination von Ep, R7 und dem Dioxykohlenstoffatom
der Polymerhauptkette angegeben sind, umfassen die gerad- und verzweigtkettigen Gruppen, wie
Vinyl-, 2-Propenyl-, 1-Heptenyl- und 3-Methyl-4-hexenylgruppen.
Der Ausdruck "Alkoxygruppen", wie er bei der Definition.von Ep und B^ und bei gegebenenfalls vorhandenen
Substituenten an verschiedenen Gruppen E. und heteromonocyclischen und kondensierten heterocyclischen '
Gruppen aus einer Kombination von Ep, E, und dem
Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette angegeben ist, umfaßt -die gerad- und verzweigtkettigen Gruppen,
wie Methoxy-, n-Heptoxy-, Isopropoxy- und 2-Methylhexoxygruppen.
Der Ausdruck "Alkenyloxygruppen", wie
er für E0 und E, angegeben ist, umfaßt die gerad- und
verzweigtkettigen Gruppen, wie Isopropenoxy-, Hept-3-enoxy-
und 2,3~Dimethyl-hept-5-enoxygruppen. Beispiele für monocyclische Aryloxygruppen, wie sie für Ep und
E^ angegeben sind, sind -Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Xylyloxy-,
p-Hexylphenoxy-, Benzyl oxy- und Phenylhexoxygruppen.
Heteromonocyclische Einge, wie sie für die Kombination von Ep, E^ und dem Dioxykohlenstoffatom
der Polymerhauptkette angegeben sind, sind 'beispielsweise die . Eurylgruppe und ihre Hydroderivate,
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Dioxolanyl-, Oxocinylgruppen und deren Hydroderivate und die Dioxocinylgruppe und deren Hydroderivate.
Kondensierte heteropolycyclische Hinge, wie sie für die Kombination von E0, R-. und dem Dioxykohlenstoffatom
der Polymerhauptkette angegeben sind, sind solche, bei denen ein heterocyclischer Ring und ein
Arylring zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben, z.B. diB Benzfurylgruppe und ihre Hydroderivate, 4-,5-Benz-1;,
J-dioxolanyl-^· 4^-^Benz-i,3-dioxocinylgruppen und
ihre Stellungsisomeren und. Hydroderivate- und die
4,5-Benzoxacinylgruppe und. deren Stellungsisomere und
Hydroderivate.
Alkylgruppen, wie sie für Rg angegeben sind, können'
gerad- oder verzweigtkettige Gruppen sein, wie die Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- und 3-Methylhexylgruppe.
Vorzugsweise ist Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen,
d.h. eine Methyl- bis Butylgruppe. Die einzelnen Gruppen Rg können gleich oder verschieden
sein.
Der Ausdruck "wiederkehrende Einheit",wie er hier verwendet
wird, bedeutet die(monomerejEinheit des Polymers. Z.B. sind die wiederkehrenden Einheiten .in einem
Homopolymer -gleich. Bei einem Copolymer sind die wiederkehrenden Gruppen unterschiedlich und können
in der PoJymerkette statistisch angeordnet sein,
wenn die ursprünglichen Einheiten in einem gemeinsamen Reaktionsgefäß eopolymerisiert werden oder sie
können in Blockform angeordnet sein, wenn die Polymere nacheinander gebildet . werden, wobei zunächst eine
Homopolymer!sation jeder der einzelnen Monomereneinheiten
■stattfindet. Ein Terpolymer ist ein Copolymer aus drei
verschiedenen wiederkehrenden Einheiten.
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Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Polymere hergestellt werden durch. Umsetzung eines
Polyolmonomeren mit einem Ester oder einem Carbonatmonomeren. Die Polymerisationsreaktion wird durchgeführt,
indem man stöchiometrische Mengen der Monomeren oder einen Überschuß des Polyols, d.h. ungefähr 1 bis
10 Mol Polyolauf 1 Mol Ester oder Carbonatmonomer umsetzt.
Die Polymerisation der Monomeren kann in einem Reaktionsgefäß durchgeführt werden, das mit einem .Rührer und
einer Vorrichtung zum Anlegen eines Vakuums versehen ist, unter kontinuierlichem Vermischen der Monomeren
in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. DievPolymerisation
umfaßt eine anfängliche Umesterungsreaktion und anschließend eine Polykondensationsreaktion, wobei die
gesamte Polymerisation bei einer Temperatur von 60 bis 2200G und innerhalb von 1 bis 96 h durchgeführt wird.
Die Urne sterlings stuf e der Reaktion besteht in einem Vermischen der Monomeren mit dem Katalysator unter
kontinuierlichem Rühren des Gemisches und allmählichem Steigern der Temperatur auf 1800C. Die Umesterungsreaktion
der meisten Monomere tritt bei ungefähr 75 bis 1800C innerhalb einer Reaktionszeit von 1 bis 12 h bei
normalem Atmosphärendruck unter kontinuierlichem Abdestillieren des Alkohols ein. Die Polykondensationsreaktion
.wird begonnen, indem man den Druck auf 0,1 bis 0,0001 mm Quecksilber verringert, wobei die erhöhte
Temperatur und der verringerte Druck aufrechterhalten werden und die Reaktionspartner 12 bis 96 h kontinuierlich
vermischt v/erden.
Das Polymer kann unter wasserfreien Bedingungen aus dem Reaktionsgefäß gewonnen werden durch übliche Isolierungsund
Gewinnungsverfahren. Z.B. kann das Polymer, solange
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- ίο -
es noch heiß ist, gewonnen werden durch Extrudieren .oder Ausgießen oder das Polymer kann nach dem Abkühlen
durch Lösen in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff/ Methylenchlorid,
Dioxan, Toluol oder Xylol und anschließende Zugabe einer organischen Flüssigkeit, in der das Polymer
unlöslich ist oder eine begrenzte Löslichkeit hat, zur Ausfällung des Polymers gewonnen werden. Organische
Lösungsmittel für den zuletzt genannten Zweck sind u.a. Äther, Hexan, Pentan, Petroläther und Hexan-HeptanGemische.
Das Polymer wird isoliert durch Abfiltrieren und Trocknen unter wasserfreien Bedingungen. Andere
Verfahren zur Gewinnung des Polymers sind z.B. Lyophilisieren aus einem Lösungsmittel.
Typische Umesterungskatalysatoren zur Durchführung der Polymerisationsreaktion sind Lewis-bäuren, wie
Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortrichloridätherat, Bortrifluoridätherat, Zinn-IV-oxychlorid, Phosphoroxychlorid,
Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Galciumacetat,
Antimonmischoxid, Antimonpentachlorid,
Antimonpentafluorid, Zinn-II-ocotoat, Zinn-IV-chlorid,
Diäthylzink, n-Butyllithium und deren Gemische. Br/nsted-Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure,
Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, saures Silicagel und deren Gemische, Organotitanate,
wie Tetrabutyltitanat und Titannatriumhydrogenhexabutoxid, Oxiden, Carbonate und Acetate von
Zink, Calcium, Blei, Magnesium, Hangan, Kobalt, Alkanoate, Hydride und Alkoxide von Natrium,
Lithium, Zink, Calcium, Magnesium und Aluminium, Antimontrioxid, komplexe Alkoxide und Organomagnesiumhalogenide.
Die bevorzugte Menge des Katalysators beträgt ungefähr 1 Teil Katalysator auf ungefähr 500 Teile des Ester oder
Carbonatmonomeren. Kleinere oder größere Mengen können
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ebenfalls angewandt werden, wie 0,005 bis ungefähr 2 %, bezogen auf das Gewicht des Ester oder Carbonatmonomeren.
Die Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das die
Reaktion nicht negativ beeinflußt, durchgeführt werden. Wenn kein zusätzliches Lösungsmittel angewandt wird,
dient einer der Reaktionsteilnehmer, z.B. das Polyol,
zunächst als Lösungsmittel. Mit fortschreitender Polymerisation
wird das Lösungsmittelnebenprodukt von dem Reaktionsgemisch durch übliches Abdestillieren,azeotropes
Abdestillieren oder Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt. Geeignete Lösungsmittel zum azeotropen
Destillieren umfassen Toluol, Benzol, m-Xylolj
Gumol, Pyridin und n-Heptan.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden
Beispiele näher erläutert.
Zu 45 g (0,312 Mol) wasserfreiem '.trans-i ,4-Qyclohexandicarbinol
und 0,05 S Polyphosphorsäure in einem handelsüblichen Polymerisationsreaktor wurden unter
konstantem Rühren unter Stickstoffatmosphäre bei Normaldruck 50 S (0,312 Mol) wasserfreies 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
gegeben. Das Gemisch wurde auf 110 bis 115°C erhitzt und 1,5 bis 2 h unter langsamem
Abdestillieren der entstehenden Flüssigkeit auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde unter Aufrechterhaltung
der Temperatur der Druck nach und nach auf 0 Pf mm Quecksilber
verringert und die Temperatur bei diesem verminderten Druck langsam auf 1800G erhöht. Die Reaktion wurde bei
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dieser Temperatur 24 h fortgesetzt. Das Polymer wurde Isoliert durch Extrudieren aus dein Reaktionsgefäß. Das PoljTner besais die folgende Struktur, wobei
η den Polymerisationsgrad angibt und 10 bis 1 000 bedeutet '.
2 bis 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 1,-aber unter Verwendung
von
trans-2-Methyl-1,4-cyclohexandiäthanol und
2,2-Dimethoxytetrahydrofuran,
trans-2-Methyl-1,4-cyclohexandipropanol und
2,2-Dibutoxytetrahydrofuran und
trans-2-lthyl-1,4-cyclohexandicarbinol und
2,2-Diäthqxy-5-methyl-3,4-dihydrofuran
anstelle von trans-1,4-Cyclohexandicarbinol und
2,2-Mäthoxyte.trahydrof uran erhielt man:
Η2*"2~
. 609831/0992
) S = gesättigter Ring
und
wobei n 10 bis 1 000 bedeutet.
Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
ein 2,2-Di-alkoxytetrahydrofuran, wie 2,2-Dimethoxytetrahydrofuran,
2,2-Dipropoxytetrahydrofuran und 2,2-Dibutoxytetrahydrofuran und anstelle des Dicarbinols
1,6-Hexandiol verwendet wurde. Man erhielt das Polymer der folgenden Formel (η = 10 bis 1 000).
Zu 45 g (0,312 Mol) von trockenem eis-trans-1,4-Cyclohexandicarbinol
und 0,05 S p-Toluolsulfonsäure wurden
unter konstantem Rühren 50,5 g (0,312 Mol) 2,2-Dimethoxy-5-methyl-1,3-dioxolan
gegeben und die Polymerisationsreaktion entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Man erhielt
das Polymer der folgenden Formel (ri = 10 bis 1 000);
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Zu 54,7 g (0,512 Mol) 1,10-Decandiol und 0,05 S PoIyphosphorsäure
wurden in einem Heaktionsgefäß unter Stickstoffatmosphäre und Normaldruck unter konstantem
Rühren 50,0 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
gegeben. Das Gemisch wurde auf 110 "bis 115°C erhitzt
und 1,5 bis 2 h auf dieser Temperatur gehalten, wobei Äthanol abdestillierte. Dann wurde unter Aufrechterhaltung
der Temperatur der Druck auf 0,01 mm Quecksilber verringert und bei diesem vermindertem Druck die Temperatur
auf 1800C erhöht. Die Polykondensation wurde 24- h
lang durchgeführt. Man erhielt ein Polymer der folgenden Struktur mit einem Polymerisationsgrad von 10 bis 1 000:
Es wurde entsprechend Beispiel 7 gearbeitet, jedoch anstelle von 1,10-Decandiol und 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
stöchiometrische Mengen der Monomeren 1,4-,7-Heptantriol und
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angewandt. Man erhielt das folgende Polymer (n = 10 "bis 1 000):
0^0—(CH2) 3CH (CH2) 3
Beispiel 9
7,38 g (0,625 Mol) 1,6-Hexandiöl und 0,10 g PoIyphosphorsäure
wurden 100 g (0,625 Hol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
und 81,0 g (0,562 Mol) trans-Cyclohexandicarbinol gegeben und die Polymerisation entsprechend
Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Copolymer mit statistischer Verteilung "besaß ein Molekulargewicht
(Hw) von 11 500 und die folgende Struktur, in der η 10 .
bis 1 000 ist:
10
Das Verfahren des Beispiels 9 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 1,7-Heptandiol anstelle von 1,6-Hexandiol
verwendet wurde. Das erhaltene Copolymer mit statistischer Verteilung besaß
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die angegebene Struktur, wobei η 10 bis 1 0.00 war:
—O A-CH0—( S Y-CII
11
Zu 66,3 g (0,625 Mol) Diäthylenglykol und 0,1 g Polyphosphorsäure wurden-in einem korrosionsfreien Polyme,-xisationsreakton
100 g (0,625 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran unter konstantem Rühren unter Argon-Rückstrom
gegeben und die Reaktionsteilnehmer 2 h unter Abdestillieren des während der Umesterung entstehenden
Äthanols auf 100 bis 115°C erhitzt. Dann wurde unter
Aufrechterhaltung der üiemperatur der Druck "von Atmosphärendruck
auf 0,01 mm Hg -verringert und auf diesem ¥ert gehalten, wobei die Temperatur langsam auf 1800C erhöht
wurde» Die Polykondensation konnte 24 h untrer diesen Bedingungen ablaufen. Man erhielt das folgende Polymer
(n = 10 bis 1 000):
H2CH20CH2CH2
'n
12 . bis 16
Das Verfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt mit der *.Ί
Ausnahme, daß anstelle der Monomeren des vorhergehenden
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Beispiels stöchiometrische Mengen der folgenden Monomeren
angewandt wurden:
a) 1,5-Pentylenglykol und 2,2-Dipropoxy-4-methyltetrahydrofuran,
b) 2,3-Dimethyl-1,6-hexylenglykol und 2,2-Dipropoxy-5-heptyltetrahydrofuran,
c) 3,6-Dimethyl-1,9-nonylenglykol und 2,2-üipropoxy-5-äthoxy-tetrahydrof
uran,
d) 1,6-Hexylenglykol und 2,2-Diäthoxy-3,4-diliydrofuran
und
e) 1,6-Hexylenglykol und 2,2-Diäthoxy-5-vinyl-3,4-dihydrofuran,
i man die folgenden Polymere erhielt (n = 10 bis 1 000):
a)
d)
• - -Op CH2CH (CH3) CH (CK3) (CH^ γ
C7H15
c)
- -QD (CH2)2CH(CH3) (CH2)2CH(CH3)
K.
-2H5
η ;
e)
; und
• Cx
CH=CiI,
609831/0932
Be'ispiel
17 bis 19
•Es wurde entsprechend Beispiel 11 gearbeitet, wobei
die im folgenden angegebenen Monomere in Mengen äquivalent
den in Beispiel 11 angegebenen.angewandt wurden:
2,2,4,4-i'efcramethylcyclobutan-i', p-diol und
2,2-Diäthoxytetrahydrofuran,
Triäthylenglykol und 2,2-Diäthoxy-5,5-d.imeth.yltetrahydrofuran,
Triäthylenglykol und 2,2-Diätlloxy-4-Iαeth.oxytetrahydrofuran.
Man erhielt die folgenden Polymere, wobei j = 3 und η = 10 bis 1 000 ist:
L J-(Ci
(CT3}2 ->
; und
Zu einem Gemisch von Polyolmonomeren, bestehend aus 41,58 g (0,284 Mol) trans-Cyclohexandicarbinol, 7,53 g
(0,071 Mol) Oxyalkylenglykol, Mäthylenglykol und 0,057 g
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Polyphdsphorsäure wurden 56,7 S (0,355 Mol) Diäthoxytetrahydrofuran
unter Argon-Atmosphäre zugegeben und das Gemisch 2 h unter kontinuierlichem Abdestillieren
des flüssigen organischen Nebenproduktes auf 1150O erhitzt,
Dann \-nxrde unter Konstanthaltung der Temperatur der
Druck auf 0,01 mm Hg reduziert und bei diesem reduzierten Druck die Temperatur auf 1800G erhöht. Die Reaktion
wurde bei dieser Temperatur und diesem Druck 24 h durchgeführt. Das Copolymer mit statistischer Verteilung '
der Einheiten wurde durch Extrudieren aus dem Reaktor isoliert und besaß die folgende Formel, wobein = 10 bis
1 00Ü ist.
21
Das zur Herstellung des Copolymers in Beispiel 20 angewandte Verfahren wurde hier ebenfalls angewandt, wobei
2,2-Diäth.oxytetrahydrofuran, 1,6-Hexandiol und ein Gemisch
von cis-trans-1 ,^--Cyclohexandicarbinol angewandt
wurde. Man erhielt ein Copolymer der folgenden Struktur (n = 10 Ms Ί 000):
-fop tCH2*
CH.
LJ
22
Zu 14,77 s (0,125 Mol) 1,6-Hexandiol wurden 20,0 g
609831/0982
(0,125 Hol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 20 mg p-Ioluolsulfonsäure zugegeben und die Monomeren entsprechend
Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran)
mit einem Molekulargewicht von 15 700. Davon getrennt wurden 45 g
(0,312 Mol) cis-trans-1,4-Cycloh.exandicarMnol und
0,05 g p-Toluolsulfonsäure zu 50 g (0,312 Mol)
2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und das Monomer entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly(2,2-dioxo-cis,trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran)'
mit einem Molekulargewicht von 24 700. Dann wurden 9,5 g (0,051 Mol) des Poly(2,2-Dioxohexamethylentetrahydrofuran)
mit 10,76 g (0,051 Mol) Poly(2,2-dioxo-cis,trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran)
43 h bei 180 G unter einem Druck von 0,01 mm Hg
in Gegenwart von Spuren von saurem Katalysator copolymerisiert. Man erhielt das Blockcopolymer der folgenden
i'ormel, in der das Verhältnis von m zu η 1:1 beträgt
und der Polymerisationsgrad 10 bis 1 000:
Beispiel 2J5.
13,26 g (0,125 Mol) Diäthylenglykol wurden zu 20,0 g
(0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und die Monomeren in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators
42 h nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 11 und
609831/0992
umgesetzt. Man erhielt ein Polymer mit einem Molekulargewicht
von ungefähr 20 000. Davon getrennt wurden 50,0 g (0,312 Mol) trans-1 ,^--CyclohexandicarMnol und
50 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran nach
dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man -ein anderes Polymer erhielt. Anschließend wurden ,
5>94 g (0,0341 Mol) des zuerst genannten Polymers mit 14,5 g (0,0682 Mol) des zuletzt genannten Polymers vermischt
und die Reaktion "bei 1800C unter'einem Druck von
0,01 mm Hg 4 Tage durchgeführt. Man erhielt ein Blockcopolymer. Dieses wurde in Benzol gelöst und für die
spätere Verwendung lyophilisiert. Das Copolymer besaß die folgende Struktur, wobei das Verhältnis von_ m
zu η 2:1 und der Polymerisationsgrad 10 bis 1 000 beträgt
:
24 bis 27
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle der im Beispiel 1 angegebenen Monomeren
die folgenden verwendet wurden:
a) 2,2-Dimethoxy-4,5-benz-1,3-dioxolan (61,5 g, 0,3 Mol)
und 1,6-Hexamethylendiöl (39,5 g, 0,3 Mol),
b) 2,2-Dimethoxy-4,5-benz-1,3-dioxan (66,3 g, 0,3 Mol) und 3-Hexenylen-1,6-diol (48,3 g, 0,3 Mol),
c) 2,2-Diäthoxy-4,5-benz-1,3-dioxolan (106 g, 0,5 Mol)
und Diäthylenglykol (41 g, 0,5 Mol) und
609831/0992
d) 2,2-Diäthoxy-1-methylcyclohexyl-ortho-carbonat
(73 S, 0,3 Mol) und 1,6-Hexamethylendiöl (39,3 g,
0,3 Mol). Man erhielt die folgenden Polymere (n = bis 1 000):
CHA
2'6
.n
(CH2) _—CH=CH (CH2) 2— -
; und
~\ycu^
CIJ
g (1,0 Mol) wasserfreies 1,3,3,5-Pentantetraol
und 0,075 S l'itannatriumhydrogenhexabatoxid .
wurden zu 162 g (1,0 Mol) wasserfreies 2,2-Diäth.oxy-1,3-dioxolan
gegeben und die Reaktionsteilnehmer unter
Bildung eines homogenen Gemisches gerührt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h unter Abdestillieren der kontinuierlich
entstehenden Flüssigkeit in eine Öeitenarm-Sammelvor-
6098^1/0992
richtung 2 h auf 115°G erhitzt. Dann wurde unter konstanter Temperatur der Druck auf 0,01 mm Hg verringert
und bei diesem Druck die Temperatur auf 1800C erhöht.
Die Reaktion lief bei der erhöhten Temperatur 48 h. Man erhielt ein Polymer der folgenden formel (n = 10 bis
1 000):
Nach dem Verfahren des Beispiels 28, wobei anstelle des Polyols und des heterocyclischen Esters die folgenden
monomeren Substanzen angewandt wurden:
a) 1,3j5-Pentantriol, 120 g. und asymmetrisches 2-Propoxy-2-äthoxy-5-methyl-1,3-dioxolan,
178 g,
b) 1,10-Decandiol, 174 gfund 2,2-Diäthoxy-5-methyl-,
1,3-dioxan, .18Og,
c) 1,10-Decandiol, 174 g;und 2,2-Diäthoxy-1,3-dioxepan,
178 g, und
d) 1,6-Hexandiol, 122 g,und 2,2-Diäthoxy-1,3-dioxocan,
218 g,
erhielt man die folgenden Polymere:
ί (CU
2'2
η f
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CH „I
2'6
Jn i and
Es wurde entsprechend Beispiel 28 gearbeitet, wobei die folgenden reaktionsfähigen Monomere angewandt
wurden:
a) 1,6-Hexandiol, 122 g; und 2,2-Diäthoxytetrahydropyran,
174- g,
b) 1,6-Hexandiol, 122 g. und 2,2-Diäthoxy-5,5-dimethyl-tetrahydropyran,
202 g,
c) 1,6-Hexandiol, 122 g.und 2,2-Diäthoxy-1-oxepan,
188 g und
d). 1,6-Hexandiol, 122 g und 2,2-Diäthoxy-Δ -oxyepin,
172 g.
Man erhielt die folgenden Polymere (n = 10 bis 1 000):
a) ■ ■ b>
CH
2'6
η ι
c)
[-CH
2'6
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- 25 -
Beispiele 37 "bis 4-1
Beispiele 37 "bis 4-1
In der folgenden Tabelle I sind Copolymere angegeben,
die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 22 hergestellt worden sind. In dieser Tabelle bezeichnet
"Nr." das Polymer, "Verhältnis" das Verhältnis von ia zu n, "Typ" B Blockcopolymer und R Copolymer mit statistischer
Verteilung und der Polymerisationsgrad ist jeweils 10 bis 1 OÜO.
Nr. Verhältnis Typ
Polymer
37
38
39
40 .
41
1:1
1:2
4:1
4:1
4:1
-Q P-ClI CH OCH CH -
-O O-CH CH OCH CII -
-+-ο. ο—CH2—( S
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42 "bis 44
In Tabelle II sind Polymere angegeben, die entsprechend Beispiel 1 aus" den Monomeren 2,2-Diäthoxytetrahydropyran,
2,2-Biäthoxyoxepan, 2,2-Diäthoxyoxecan und
trans-Cyclohexandicarbinol hergestellt worden sind
(n = 10 bis 1 000).
Monomer
Monomer
Polymer
HOl·! C—( S V-CH-OH
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50 g 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 28,1 g
1,4-Butandiol, das vorher mit 0,05 B Polyphosphorsäure
vermischt worden war, wurden 3^25 h bei einer
ansteigenden Temperatur von 70 "bis 1300G und unter
Atmosphärendruck entsprechend Beispiel 1 erhitzt.
Dann wurden die Eeaktionsteilnehmer unter vermindertem
Druck von 120 bis 2,4- mm Hg 4 h bei 110 bis 125°C
erhitzt.· Man erhielt 1,6,8-Trioxa-spiro(4,6)undecan.
Die Spiroverbindung wurde in einem verschlossenen Eohr bei 125° C in Gegenwart eines Lewissäure-Iiatalysators
polymerisiert. Man erhielt das folgende Polymer
(n'= 10 bis 1 000):
Die Polykondensation von 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
und 30:70 eis:trans-Cyclohexandimethanol mit PoIyphosphorsäure
wurde folgendermaßen durchgeführt: Das Gewichtsverhältnis des Katalysators zu Diathoxytetrahydrofuran
betrug 1:500. Das Monomerverhältnis von Cyclohexandicarbinol zu Tetrahydrofuran war
2,2:1 und das Cyclohexandicarbinol \irurde als 68%ige
Lösung in Methanol in das Reaktionsgefäii gegeben. Das Methanol wurde von dem Diol in situ abdestilliert
und Toluol zugegeben, um Wasser azeotrop von dem System
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zu entfernen. Das Tetrahydrofuran wurde dann zugegeben und die Umesterung und Polykondensation bei 1800C
und einem Vakuum von 24 mm innerhalb von 24 h durchgeführt. Man erhielt eine Ausbeute von 82 %. Die GPC-Analyse
ergab die folgenden Werte:
Fw = 36 OuO, Hn= 8 500, Hw/Fln = 4,3· -Das Polymer besaß
die folgende l'Ormel (n = 10 bis 1 000) :
-CLJD CH
S > CH2H
47 bis 49
Das in Beispiel 1 angegebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die folgenden Monomeren verwendet
wurden:
2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 5-Methyl-1 ,6-cyclohexr-
-Δ -endicarbinol,
2,2-Dipropoxy-1,3-d-ioxolan und 2-Vinyl-1,6-cyclohexandipropanol
und
2,2-Diäthoxy-5-methyl-1,3-dioxolan und 3-Methyl-1,5-cyclopentandiäthanol.
Man erhielt die folgenden Polymere:
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H^C=CH
η ; und
CH.
wobei η = 10 bis 1 000
13,26 g (0,125 Mol) Diäthylenglykol wurdet zu 20 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und
die Monomere!in Gegenwart einer Lewissäure 42 h
entsprechend Beispiel 11 umgesetzt. Man erhielt Poly(2,2-dioxodiäthylenglykoltetrahydrofuran). Davon
getrennt wurden 50,0 g (0,312 Mol) trans-1,4-Cyclohexandicarbinol
und 50,0 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
entsprechend Baispiel 1 umgesetzt. Man erhiqlt Poly(2,2-dioxo-trans-cyclohexandimethyl.entetrahydrofuran).
Davon getrennt wurden 14,77 S (0,125 Mol) 1,6-Hexandiol zu 20,0 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran
und 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben
und die Monomerαϊ entsprechend Beispiel 5 umgesetzt.
Man erhielt Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran). Dann wurden 0,51 Mol Poly(2,2-dioxodiäthylenglykoltetra-
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hydrofuran), 0,51 Hol Poly(2,2-dioxo-trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran)
und 0,51 KoI
Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) 50 h
"bei 1800G unter einem Druck von 0,01 diel Hg in
G-egemirart von Spuren eines sauren Katalysators
polymerisiert. lian erhielt das lerpolymer (Verhältnis
m:n:p 1:1:1 und Polymerisationsgrad 10 "bis 1 000):
68,2 g trans-Gyclohexandicarbinol und 0,1 g PoIyphosphorsäure
wurden zu 50 g 5-Methyl-2,2~diäthoxytetrahydrofuran
gegeben, das vorher zur Entfernung von Spuren von Äthanol mit ITatrium behandelt worden
war(und das Polymer entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
Han erhielt 46,2 g Polymer. Das Polymer ergab die folgenden Werte Hn = 10 000, Hw = 36 000,
Rw/En = 3,6 und die folgende Struktur:
CH.
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. - 31 -
Beispiele für andere Polymere, die nach dem oben angegebenen Vorfahren hergestellt werden können,
sind:
Poly(2,2-dioxohexamethylen-1,3-dioxolan),
Poly(2,2-dioxo-1,4-phenyldimethylen-1 ,3-d.ioxolan),
Poly(2,2-dioxo-2-methyl-cis,trans-1,6-cyclohexandipropylen-i,3-dioxepan),
Poly(2,2-dioxo-3-äthyl-1,5-cyclopentandiäthylen-1,5-d-ioxocan)
,
Poly(2,2-dioxo-1,6-hex-3-enylen-1,3-dioxolan),
Poly(2,2-dioxo-1,6-cyclohexari-dibut-2-enyLen-1,3-dioxolan),
PolyCmethylorthoacetat-i,6-hexylen),
Poly(vinylorthoacrylat-1,4-phenylenj,
Poly(heptylorthoheptanoat-1,4-cyclohexyldiniethylen),
Poly(methylorthohept-3-enoat-1,4-cyclohexylen),
Poly(hept-3-eiiylorthoacetat-1,4-phenyldiäthylen) ,
PolyCdiinethylorthocarbonat-i ,3-propylen) ,
PolyCmethylheptylorthocarbonat-i //-hept-^-enylen),
PoIyOdLi heptylorthocarbonat-3-methyl-i,4-phenylen),
Poly(methylvinylorthocarbonat-2-heptyl-i,4-cyclohexylen),
Poly(dihept-2-enylorthocarbonat-1,10-decylen),
Poly(methylphenylorthocarbonat-2-vinyl-1,4-phenyldimethylen),
Poly(vinylbenzylorthocarbonat--1,4-butylen),
Poly(allyl-3,5-dipropylphenylorthocarbonat-i ,6-hex-3-enylen)
und
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PoIy(diphenylorthocarbonat-1,6-hexylen).
Die erfindu£tgs gemäß en Polymere sind geeignet zur
Herstellung von Vorrichtungen bzw. Körpern und Massen zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wäßrige Umgebung,
da sie eine gesteuerte Hydrophobie in solchen Umgebungen besitzen und da sie darin zu ungiftigen Produkten
mit kontinuierlicher Geschwindigkeit abgebaut v/erden, die keine schädlichen Wirkungen zeigen. Der Ausdruck
"Vorrichtung" bzx^. "Körper", wie er hier gebraucht
wird, umfaßt Gegenstände, die eine Struktur besitzen sowie Produkte, wie Salben, die keine
feste Form haben. Die Polymere können zu solchen Körpern verarbeitet und auf einen Wirkstoff aufgebracht
werden nach bekannten Herstellungsverfahren. Z.B.
können die Polymere zu Fäden extrudiert, zu Fasern
π . .. r., . T.. zu Folien
gesponnen, zu Forrnkorpern verpreßt, in Losungygegossen
auf einen Wirkstoff durch Verdampfen des Lösungsmittels aufgebracht, mit Hilfe eines Wirbelbettes aufgebracht
oder gepreßt und geformt werden und nach anderen ähnlichen Standardverfahren verarbeitet v/erden.
Der Ausdruck "Hydrophobie", wie er hier und in der weiteren Beschreibung verwendet wird, bezieht sich
auf die Eigenschaft der Polymere, keine· nennenswerten Mengen von V/asser zu absorbieren. Die erfindungs gemäß en
hydrophoben Polymere absorbieren Wasser nicht in Mengen, die über 5 /" ihres Trockengewichtes hinausgehen.
Die Ausdrücke "abbaubar" und "biologisch abbaubar", wie sie hier verwendet werden, bezeichnen die Eigenschaft
der Polymeren innerhalb einer Zeitspanne in einer wäßrigen nicht biologischen oder wäßrigen biologischen
Umgebung als Einheit oder insgesamt zu zerfallen. Die Ausdrücke "Abbau" bzw. "Erosion", "biologisch abgebaut
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werden" und "biologischer Abbau" bezeichnen allgemein die Art, nach der der Abbau "bzw. Zerfall des Polymers
eintritt.
Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier in der Beschreibung und den Ansprüchen gebraucht wird, umfaßt irgend ein
Abgabe Mittel, das, wenn es aus demvKörper freigesetzt wird,
zu einem günstigen Ergebnis führt, z.B. Pesticide, Herbicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide,
Insekticide, Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Kosmetika, Arzneimittel, Mittel
zur Verminderung bzw. Aufhebung oder Begünstigung der Fruchtbarkeit, Luftreiniger und Kährstoffe. Der Ausdruck
"Arzneimittel" umfaßt physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die zu lokalen oder systemischen
Wirkungen bei Säugetieren führen.
Die Wirkstoffzubereitung innerhalb des Abgabe-Körpers kann
in verschiedenen .Formen vorliegen, z.B. als Lösung, Dispersion, Paste, Creme, in Form einzelner Teilchen,
Mikrokapseln, Emulsionen und Suspensionen.
Der Formkörper kann hergestellt werden, um einen Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung
oder mit einer variablen Geschwindigkeit freizusetzen, je nach dem Molekulargewicht und der Zusammensetzung
des Polymers, der Konzentration des Wirkstoffs in dem Polymeren und der Oberfläche des Körpers, die für den
Zutritt des umgebenden Mediums freiliegt. Vorrichtungen mit unterschiedlicher Freisetzungsgeschwindigkeit
können ebenfalls hergestellt werden durch Verwendung unterschiedlicher Polymere, die mit verschiedenen
Geschwindigkeiten biologisch abgebaut werdeil oder unter Anwendung verschiedener Strukturen, wie Laminaten mit
unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in dem· Polymer.
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Beispiele für solche Vorrichtungen oder Formkörper zur .Freisetzung von Wirkstoffen sind im folgenden
angegeben.
Ein plattenförmiger (parallelipiped-shapedj Körper
(7,5 era χ 7,5 cm x 250/Um) zur Freisetzung von
Hydrocortison wurde hergestellt durch Vermischen von Hydrocortison mit Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran)
auf die folgende Weise: 2,375 G des Polymers vnxrden in einem Tiegel auf
ungefähr 15O°G erhitzt und anschließend 0,125 S feinstteiliges
Hydrocortison zu dem Polymer zugegeben. Das Polymer und das Hydrocortison iirurden gründlich
miteinander vermischt, um eine gute Dispersion des Arzneimittels in dem Polymer zu erhalten. Kach Abkühlen
des Tiegels auf Raumtemperatur wurde die Polymer-Arzneimittel-Zubereitung
aus dem Tiegel entnommen und der Körper hergestellt durch 5 Minuten langes Pressen
bei 1210G und 700 kg/cm 1^ mit Hilfe einer Druckplatte
mit einem offenen'Bereich von 250/um χ 7,5 cm χ 715 cm
zwischen Folien aus Polytetrafluoräthylen. Der Körper vnirde unter einer im wesentlichen trockenen inerten
Atmosphäre mit Hilfe einer im Ofen getrockneten Vorrichtung
hergestellt. Die Oberfläche des Körpers wird in wäßrigem Medium mit gesteuerter kontinuierlicher
Geschwindigkeit von ungefähr 2 /um Tiefe pro Stunde
biologisch abgebaut. Gleichzeitig wird Hydrocortison mit ebenfalls gesteuerter und kontinuierlicher, aber
proportionaler Geschwindigkeit freigesetzt. Der Körper kann angewandt werden zur Behandlung von Entzündungen
und Bursitis (öchleimbeutelentzündung), wem er auf die
Haut oder Schleimhaut aufgebracht x-zird.
ΙΟΙ·31/Ο9·2
Eine Arzneimittel abgebende Salbe wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu 2,375 G cLes viskosen Polymers Poly(2,2-dioxo-1,6-hexamethylentetrahydroi'uran)
mit einem Molekulargewicht von ungefähr 25 OCO, wurden 0,125 g Hydrocortison
gegeben und die Bestandteile 5 lain gründlich vermischt.
Das Vermischen geschah mit Hilfe üblicher Labormischvorrichtungen bei Raumtemperatur und in trockener
inerter Atmosphäre. Die Salbe ist geeignet als lokal anwendbares entzündungshemmendes Mittel.
Die Vorrichtung bzw. der !formkörper kann hergestellt
werden in JTorm eines festen Implantats, wie eines Implantats, das ein Analgetikum freisetzt und angewandt
wird bei chirurgischen Operationen, die mit schweren Schmerzen nach der Operation verbunden sind. In
diesen Fällen kann ein Implantat, das ein Analgetikum enthält, in den Körper eingesetzt werden, während
er für die Operation geöffnet ist, um den Schmerz herabzusetzen, da das Implantat biologisch abgebaut
wird und das Analgetikum während der Verheilungszeit freisetzt.
Injizierbare(z.B. durch Trokar-Injektion) Implantate
können ebenfalls hergestellt werden. Ein injizierbares Implantat umfassend ein Polymer mit einer Abbaugeschwindigkeit
von ungefähr 2 /um/h in einer biologischen wäßrigen Umgebung mit einem physiologischen pH-Wert
von 6 bis 8 und einer Arzneimittelkonzentration von 5 /o wurde folgendermaßen hergestellt: Zu 2,375 S
Poly (2,2-dioxo-trans-1 ,'4—cyclohexandimethylentetrahydrofuran)
wurden 0,125 g Hydrocortison gegeben und die Bestandteile unter Bildung einer Schmelze auf
150 C erwärmt. Der Wirkstoff wurde durch 5 Minuten langes
Vermischen der Bestandteile in der Schmelze gut verteilt.
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Dac iiischen wurde unter trockener inerter Atmosphäre
unter Normaldruck mit einer trockenen Vorrichtung vorgenommen. Kachdem das Polymer auf Raumtemperatur
abgekühlt war, wurde es in eine Presse gegeben und durch Spritzgußverfahren zu einem festen zylinderförmigen
Implantat mit einem Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 8 mm geformt. Das Implantat
wurde in einen Muskel eines Tieres mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es biologisch abgebaut wurde
und das Steroid zur Behandlung der Entzündung freisetzte.
Ein ähnliches Implantat, enthaltend 20 ?ό Progesteron
in Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-eye1ohexandim ethylentetrahydrofuran)
mit einem ursprünglichen Gewicht von ungefähr 114 mg besaß in vivo eine .Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron innerhalb von 7 Tagen
von 3,7, 3,2, 2,9 2,2, 2,5 bzw. 3,8 mg/Tag.
Ein anderes injizierbares Implantat, enthaltend iiorethisteron, wurde hergestellt durch Dispergieren
des Arzneimittels in Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran)
nach dem oben angegebenen Verfahren mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff und das Polymer bei 1300C in trockener Helium-Atmosphäre
vermischt wurden.Das aus diesem Gemisch hergestellte Implantat besaß eine. Arzneimittelkonzentration
von 20 % und war zylinderförmig.
Das Implantat wurde auf beiden Seiten in die paravertebralen Muskeln von Kaninchen mit Hilfe eines
Trokars eingesetzt, wo es mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit biologisch abgebaut wurde unter
Freisetzung von Norethisteron mit einer Geschwindigkeit
von 600/Ug/Tag.
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Es wurden Augeneinsätze hergestellt in Formen wie einer 8 mm Scheibe und einem 6 χ 12 mm Ellipsoid
jeweils mit einer Dicke von 0,4 mm durch Lösen des Arzneimittels und des Polymers in einem brockenen
Lösungsmittel wie Benzol oder 1,4-Dioxan und Lyophilisieren des Gemisches. Dann wurde das trockene Gemisch
bei 1000C unter einem Druck von 1 050 kg/cm zu
einer arzneimittelhaltigen Polymerfolie verpreßt. Wach diesem Verfahren hergestellte Augeneinsätze
enthielten 10 70 Pilocarpinnitrat und Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran)
, 5 /■<? Pilocarpin
als freie Base und Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran),
10 ,o HydrocortisonrAlkoholund Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran),
10 )υ Idoxuridin und Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxo-oxadimethylen-tetrahydrofuran)
und 10 io Chloramphenicol und Poly(2,2-dioxotrans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxo-oxadimethylentetrahydrofuran).
Diese Augeneinsätze wurden kontinuierlich biologisch abgebaut und gaben eine abgemessene Menge des Wirkstoffs
an das Auge und das umgebende Gewebe über einen langen' Zeitraum ab.
Weitere Augeneinsätze, enthaltend Zinkbacitracin und das Copolymer mit statistischer Verteilung
Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrof
uran-2 , 2-dioxo-1,6-hexamethyleiitetrahydrofuran)
wurden hergestellt durch 5 Minuten langes Vermischen des Bacitracins bei 1200C in der heißen Schmelze des
Polymers. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
die Arzneimittel-Polymer-Zubereitung bei 1200C unter
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ο
einem Druck von '/OO kg/cm'" innerhalb von 5 Minuten zu einer i'olie verpreßt. Aus dieser .Folie wurden •Augeneinsätze hergestellt. Me Preisetzun^sgeschwindigkeit von Augeneinsätzen innerhalb von 3 Tugen, die aus der oben angegebenen Arzneimittel-Polymer-Zubereitung hergestellt worden waren, ist in der folgenden Tabelle angegeben:
einem Druck von '/OO kg/cm'" innerhalb von 5 Minuten zu einer i'olie verpreßt. Aus dieser .Folie wurden •Augeneinsätze hergestellt. Me Preisetzun^sgeschwindigkeit von Augeneinsätzen innerhalb von 3 Tugen, die aus der oben angegebenen Arzneimittel-Polymer-Zubereitung hergestellt worden waren, ist in der folgenden Tabelle angegeben:
und Größe Oberfläche Zn-Bacitracin- /ug/h
'£-\ G-ehalt /inner-
> (mg) halb
72 h
6 mm rund 0,56 1,5 21
5 χ 8 mm Ellipse 0,62 1,6 22
5,6 χ 12,7 mm Ellipse 1,1 2,9 40
Es können auch Auflagen (appliques) mit dem wirkstoffhaltigen
Polymer hergestellt werden, wie solche, die für Verbrennungen und zur Wundbehandlung angewandt
werden, indem die Hasse (Wirkstoff-Polymer) in einen absorbierenden Träger eingebaut wird (es können
Träger, wie Stoffe, Plastik, Jj'asern, Schaumstoffe
oder Papier angewandt werden). Typische Wirkstoffe, die in solchen Auflagen verwendet werden können, sind
die verschiedenen SuIfa-Arzneimittel, Salicylsäurederivate
und andere Antibiotika. Z.B. werden in einen runden Ausschnitt aus einem doppelt gewirkten Polyesterstoff
4 g Poly(2,2-dioxohexainethylentetrahydrofuran), enthaltend 0,1 bis 30, üblicherweise 2 bis 15 ?■·>
oc-Aminop-toluolsulfonamid
eingebracht, indem man das wirkstoffhaltige Polymer mit einem Spatel in den Stoff einstreicht.
Ähnlich kann das hydrophobe Polymer mit anderen Wirkstoffen zubereitet werden, wie 1 bis 1,5 %
Silbernitrat in Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran),
609831/0992
0,001 "bis 2 Gew.-% Gollagenase mit 1 "bis 1,5 G-ew.-/ö
üilbernitrat in Poly(2,2-dioxoliexamethylentetrahydrofuran)
und 1 Q] Poly(2,- -dioxohexametliylentetraliydroruran)
, enthaltend 32 χ 10·^ CaGein-
einheiten einer Protease, wie Streptokinase oder ähnliches
(sutilains).
ATia; tau spkü ghe :
€09831/0992
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEPolymer, gekennzeichnet die wiederkehrende Einheit der Formel:wobei Ry, mehrwertig ist und eine(_2 bis 10'C)-Alkylengruppe, eine (2 bis 10 C)-Alkeny 1 engruppe, eine (2 bis 6 Cj-Oxaalkylengruppe mit 1 oder 2 inneren Oxagruppen, eine Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch (i bis 7 C)-Alkyl7 (1 bis 7 C)-Alkoxy-oder (2 bis 7 c)-Alkenyl gruppen substituiert ist, eine Cycloalkenylengruppe mit 4 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit (1 bis 7 C)-Alkyl-, (i bis 7 C^-Alkoxy- oder(2 bis 7 cy-Alkeny!gruppen substituiert ist, eine cycloalkandialiphatische^i bis 7 C]|-Hydrocarbylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gegebenenfalls mit(i bis 7 cyAlkyl-,(.1 bis 7 C^-Alkoxy- oder(2 bis 7 CJ-Alkenylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls mit (1 bis 7 C)-Alkyl-,(1 bis C)-Alkoxy- oder^2 bis 7 C)-Alkenylgruppen substituierte Phenyl engruppe oder eine phenyldialiphatische(^1 bis C)-Hydrocarbylengruppe, wobei der Ring gegebenenfalls mit(^l bis 7 Gj-Alkyl-, (i bis 7 C)-Alkoxy- oder (2 bis CJ-Alkenylgruppen substituiert ist. und R^ und R^, wenn sie getrennt betrachtet werden, (.1 bis 7 θ)-Alkylgruppen, [2 bis 7 C)-Alkenylgruppen, (i bis 7 C) Alkoxygruppen, iz bis 7 c) Alkenyloxygruppen oder (6 bis 12 Cj-monocyclische Aryl-smd oxygruppen oder -OR.O-Gruppen/unter der Voraussetzung, daß609831/0992zumindest einer der Reste Ep oder K7 eine der erwähnten Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy- oder -OB,O-Gruppen bedeutet und R0 und R7 zusammen mit dem JJioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 bis 6 aiuiularen Gliedern mit 1 oder 2 Sauerstoffheteroatonen, die ;m dns iJioxykohlenstoffatom der polymeren Hauptkette gebunden sind und die restlichen annularen Glieder Kohlenstof i'atome bedeuten, die G'eü'ebeneiifalls mi- (i bis 7 C^-Alkyl-, (i bis 7 θ)-klkoxy- oder(^2 bis 7 GJ-Alkonyl^ruppen substituiert sind( oder eine kondensierte heteropolycyclische Gruppe mit 7 bis 12 annularen Gliedern, wobei 1 oder Glieder Sauerstoff heteroatome, die an das JJioxykohlenstoffatom der Polymerkette gebunden sind;und die restlichen annularen Glieder Kohlenstoffatome bedeuten, die i^eGebenenfalls mit'v1 bis 7 C)-Alkyl-, (J bis 7 C)-Alkoxy- oder C2 bis 7 OJ-Alkenylgruppen substituiert sind und η eine r^nze Zahl von mindestens 10 bedeuten.- 3 609831/09S2ORIGINAL INSPECTED(2) Polymer nach Anspruch 1, dadurch g e -kennzeichnet , daß η eine ganze Zahl von 10 his 1 000 bedeutet.(3) Polymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Homo-, Co- oder Terpolymer ist; IL zweiwertig ist und eine Cycloalkyldialkylengruppe mit 4 bis 6 annularen Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl engrupp en 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine(J2 bis 10 Gj-Alkylengruppe oder eine (2 bis 6C)0xa alkyl engrupp e mit 1 bis 2 inneren Oxagruppen bedeuten und R~ und IL. zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette einen heteromonocyclischen Ring von 5 "bis 6 Gliedern mit einem Sauerstoffheteroatom, das an das Dioxykohlenstoffatom gebunden ist und die übrigen Glieder des Ringes Kohlenstoffatome sind, bedeuten.(4) Polymer nach Anspruch 2, dadurch g ek e η η zeichnet , daß es ein Homopolymer ist und R^ eine Tetramethylen-, Hexaiaethylen-, I) e cam ethyl en-, 1,^-Cyclohexandimethylen-, 2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-cyclobutylen- oder 2-Oxa-1,4-butylengruppe und R2 und R, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydro fury I gruppe bedeuten.(5) Polymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Copolymer mit statistischer Verteilung aus zwei Honomeren ist und R^ und R^ jeweils zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine -Tetrahydrofurylgruppe bedeuten und bei einer der wiederkehrenden Einheiten R^ eine 1,4-Cyclohexandimethylengruppe und bei der anderen der x^iederkehrenden Einheiten eine Hexamethylen- oder 2-0xa-1,4-butylengruppe ist.€09831/0992(6) Polymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Blockcopolymer aus zwei Monomeren ist und E2 wa^L ^ jeweils zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe' bedeuten und hei einer der Einheiten IL eine 1,4-Cyclohexandimethylengruppe und in der anderen Einheit eine Hexamethylen- oder 2-0xa-1,4-butylengruppe bedeutet.(7) Polymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Blockterpolymer ist und Eo und E^ jeweils zusammen mit dem Bioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe bedeuten und bei einer Einheit E. eine 1,4-Cyclohexandimethylengruppe, bei der zweiten Einheit E^ eine Hexamethylengruppe und bei der dritten Einheit E. eine 2-Üxa-1,4-butylengruppe bedeutet.(8) Polymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Homopolymer ist und E^ eine 1,4-Cyclohexandimethylengruppe und E2 und E, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydropyranylgruppe bedeuten.(9) Polymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es ein Homopolymer ist und Ex, eine 1,4-Gy.c 1 ohexandim ethyl engruppe und E2 und E, zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine 5-Methyltetrahydrofurylgruppe bedeuten.(10) Verfahren zur Herstellung der Polymere nach Anspruch 1 bis % dadurch gekennzeichnet daß man mindestens eine stöchiometrische Menge eines Polyols der Formel: 'HO — R.— OH ,609831/0992in der E. die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einer Verbindung der Formel:1-OR60 R_
2 /3in der R^ un^- ^ 7 ^-ie ohen angegebene Bedeutung haben und Eg eine(i bis 7 C}-Alkyl gruppe ist, in Gegenwart
einer Lewissäure, eines Br^nsted- oder eines Organotitanat-liatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.(11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man die Eeaktion
zunächst unter Atmosphärendruck bei 75 bis 18O°C
und anschließend bei 75 bis 18O°C und einem Druck
von 0,0001 bis 0,1 mm Hg durchführt.(12) Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch
gekennzeichnet , daß man den Katalysator in einer Menge von 0,005 bis ungefähr 2,0 %, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel:anxvendet.(13) Verwendung der Polymere nach Anspruch 1 bis 9, zur Herstellung eines biologisch abbaubaren Formkörpers zur Freisetzung eines Wirkstoffs.(14) Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.609831/0992
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